ANTIINFLAMATOARELE

NONSTEROIDIENE (AINS)

Prof. Dr Ruxandra Ionescu

 AINS
 1899 folosirea aspirinei in trat. PR
 1949 marcheaza denumirea clasei
sintetizata fenilbutazona
 Dupa 1960 crestere impresionanta AINS
286 substante inregistrate (DCI), 1850 denumiri
comerciale
 1. folosite frecvent
30milioane consumatori zilnici

 2. se urmareste cresterea tolerantei la AINS

 MECANISMUL ACTIUNE AINS
J. R. Vane -1971
FOSFOLIPIDE
MEMBRANARE CICLOOXIGENAZA (COX)

Fosfolipaza A2

AINS
ACID
ARAHIDONIC
LOX COX
Ac.arahidonic

Leucotriene Prostaglandine

Sinteza prostaglandinelor
 Evolutia
conceptului
COX
COX 1971

1992

COX-2

COX-1
CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR
(COX1, COX2)

 Sunt produse de gene diferite

 Au structuri asemanatoare dar neidentice

MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE
AINS

COX-1 COX-2

canalul
COX2 mai
AINS larg
AINS

“buzunar
Acid Acid lateral
Arachidoni Arg 120 Arachidon
c ic
Arg 120
Diferente structurale
intre COX1 /COX2
 ISOENZIMELE COX IN INFLAMATIE SI DURERE

(model experimental)
Nivelul prostaglandine

Durere si
inflamatie
COX-2
IL-1, TNF-, LPS,
oncogene

COX-1 COX-1 COX-1

Normal Inflamat

Lipsky PE, et al. J Rheumatol. 1998;25:2298–2303.

 Rolul PG via COX2

INFLAMATIE

Vasodilatatie
Cresc permeabilitatea vasculara
 Rolul PG produse via COX2
Durere
 sensibilizarea periferica—sensibilizeaza
nociceptorii
 sensibilizarea centrala –selectarea de noi
fibre nociceptive
Febra
 Rolul COX2 in carcinogeneza

PGE2 via COX2 induc :

 angiogeneza in tumori cu rol in cresterea si viabilitatea tumorii

Rolul COX 2 in angiogeneza demonstrat pt. cancerul colonic, gastric, san,

plaman

 rezistenta la apoptoza a celulelor tumorale si cresterea adeziunii la

matrice
 Rolul COX2 in procese patologice
cerebrale

 COX2 - constitutiva la nivel cerebral

- rol in raspunsul la stress
- rol in procese inflamatoare cerebrale
Boala Alzheimer se coreleaza cu nivele crescute ARNm COX2
CARACTERISTICILE CICLOOXIGENAZELOR
CONDITII
FIZIOLOGICE
COX STIMULI
INFLAMATORI

COX-1 COX-2
constitutiva inductibila
LEUCOCITE SINOVIOCITE CELULE
MUCOASA ENDOTELIALE
TROMBOCI GASTRICA RINICH
T I PGI2, PGE2
ENDOTELIU
•INFLAMATIE
TxA2 PGI2, PGE2 PGI2, PGE2 • NEOPLAZII
•ALZHEIMER
Vasoconstr. Vasodilatatie Mentin perfuzia
Agregare Efect renala
plachetara citoprotector  eliminarea de COX 2 constitutiva
Na si K
(concentratii mici)
creier, rinichi,
 BLOCAREA COX

COX-1 COX-2

EFECTE ADVERSE EFECTE

AINS • antiinflamatoare
• antialgice
• digestive • antipiretice
• renale • antineoplazice
• incetineste progresia
bolii Alzheimer
MECANISMUL INHIBITIEI COX-1 SI COX2 DE
AINS

COX-1 COX-2

canalul
COX2 mai
AINS larg
AINS

“buzunar
Acid Acid lateral
Arachidon Arg 120 Arachidon
ic ic
Arg 120
Diferente structurale
intre COX1 /COX2
BAZELE MOLECULARE ALE INHIBITIEI COX2

COX-1 COX-2

CELECOXI
B

Acid
Arachidonic
N
N
Arg 120 Acid
Arachidon
N N ic Arg 120“buzunar
lateral”

CELECOXIB
 Clasificarea AINS
Acizi carboxilici
Derivati de ac. salicilic Acid acetil salicilic, Diflunisal,
Benorilat

Derivati de ac. acetic Diclofenac, Indometacin, Ketorolac,

Sulindac,Tolmetin,Etodolac
Derivati de ac. propionic Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen
Derivati de ac. fenamic Ac. Flufenamic, Ac. niflumic,

Acizi enolici
Derivati de pirazolonã Fenilbutazona, Oxifenbutazona
Oxicami Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

Non acide Nabumetona

Nimesulid
COXIBI Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib
 CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE
CAPACITATEA INHIBARE COX

 COX1 specifici : Aspirina 80mg

 COX nespecifici: AINS clasice
 COX 2 selective : Meloxicam, Nimesulide
 COX2 specifice : Celecoxib, Rofecoxib

Grupul international de studiu al coxibilor

 FARMACOCINETICA AINS
 Absorbtia
 Transport 95% legate proteine plasmatice
 Distributia tropism zonele lezate
 Metabolizare hepatica, ciclul enterohepatic
 Eliminare hepatica, renala
 T1/2 < 6 h aspirina, diclofenac
> 6h fenilbutazona, meloxicam, piroxicam
 EFECTE ADVERSE
 Gastrotoxicitatea () reprezintă 50-60% din
toxicitatea totală ()
 toxicitatea renala, hepatica, hematologica

6
a. aspirină
b. salsalat 5
c. naproxen
d. sulindac 4
e. piroxicam
f. tolmetin 3
g. fenoprofen
h. diclofenac 2
i. ketoprofen
j. ibuprofen 1
k. indometacina
l. meclofenamat
0
a b c d e f g h i j k l

Fries J., Curr. Opin. Rheum. 1996, 8 (Suppl.): S3-S7

 TOXICITATE GASTROINTESTINALA
 EFECTE  EFECTE AINS
PROSTAGLANDINE
1. Cresterea barierei mucus 1. Scad secretia mucus
2. Cresterea secretiei 2. Scad secretia
bicarbonat bicarbonat
3. Scaderea secretiei acide 3. Cresc secretia acida
 SPECTRUL LEZIUNILOR
GASTROINTESTINALE INDUSE DE AINS

EROZIUNI
ULCER GASTRIC
HEMORAGII
PERFORATIE
 LEZIUNI GASTRICE

Prezente la> 20% din pacientii care iau AINS

Determina complicatii severe la unii pacienti
 MORTALITATEA DATORATA
COMPLICATIILOR GI AINS

Leucemie
Toxicitate
SIDA AINS

Mielom multiplu

Astm Neoplasm cervical

B. Hodgkin

Clinic of chronic pain Oxford - Tramer and colab.

 Factori risc efecte adverse digestive

varsta >65ani
antecedente ulcer Contracarare efecte adverse
doze mari AINS MISOPROSTOL
asocieri AINS IPP
-alte AINS COXIBI
-cortizonice AINS SELECTIVE
-anticoagulante
infectie Helicobacter pylori
fumatul, consumul alcool, cafea
adm inhibitori receptori H2
 Stratificarea riscului GI al AINS
ACG PRACTICE GUIDELINES
Pacienţii cu risc crescut de toxicitate GI a AINS
Risc crescut

1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dacă este recent

2. Factori de risc multipli (>2)

Risc moderat (1-2 factori de risc)

1. Vârsta >65 ani

2. Doză crescută de AINS

3. Antecedente de ulcer necomplicat

4. Administrare concomitentă de acid acetilsalicilic (inclusiv în doză mică), corticosteroizi sau

anticoagulante
Risc scăzut

1. Fără factori de risc

H. Pylori este un factor de risc independent şi aditiv şi trebuie să fie abordat separat (a se vedea textul şi
recomandările).

Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications,

Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738
EXPLICATIA EFECTELOR ADVERSE CARDIO-RENALE
AINS vs COXIBI
Acid arahidonic

COX-1 AINS COX-2

inductibila constitutiva RINICHI
constitutiva COXIBII creier
rinichi

PG fiziologice PG rol in : PG fiziologice

• inflamaţie
• Efect citoprotector • durere Mentinerea
• Mentin perfuzia renala • febră perfuziei renale
• Transportul ionic • neoplazii Homeostazia
• Agregare plachetara • Alzheimer hidro electrolitica
Lipsky PE et al. J Rheumatol 1998;25:2298-2303
and Smith WL, Dewitt DL. Adv Immunol 1996;62:167-215
 ROLUL PROSTAGLANDINELOR RENALE
Sistemul
Renina-angiotensina
PG E2 , PG I2

aldosteron

Vasoconstrictie Vasodilatatie
HIPOVOLEMIE renala renala PG

PG E2, PG I2
CATECOLAMINE

S.N.
adrenergic

MENTINEREA FILTRARII GLOMERULARE

EFECT NATRIURETIC, KALIURETIC

 EFECTELE CARDIORENALE ALE PG vs AINS/coxibi

Rolul PG renale
 EFECTE AINS/COXIBI
 VASODILATATIE
Mentin FPR, FG  VASOCONSTRICTIE
Scade perfuzia renala, scade FG
 NATRIURETIC
 RETENTIE Na/apa
 KALIURETIC
 HIPERKALIEMIE
CONSECINTE:
EDEME, HTA, K
INSUFICIENTA CARDIACA
IRA, N. INTERSTITIALE
 Rolul prostaglandinelor in mentinerea
homeostaziei cardiovasculare

COX 1 COX 2
(plachete) (endoteliu)

TxA2 PGI2
prostaciclina

•agregare plachetară, •inhibă agregarea plachetară

•vasoconstricţie, •inhiba adeziunea leucocitara
•proliferare celule musc.netede •vasodilatatie
 Inhibita selectiva COX2 vs nonselectiva
Studii modele experimentale:
-deficienta receptori PGI2-
creste risc trombotic AINS
COXIBII
-deficienta r. PGI2,TXA2 CLASICE
scade riscul trombotic

COX-1 COX-2
constitutiva inductibila

CELULE
TROMBOCI
T ENDOTELIALE
Teoretic
TxA2
AINS clasice scad risc trombotic PGI2
Coxibii cresc riscul trombotic !! Vioxx retras !
 ROFECOXIB - APPROVE –
EVENIMENTE ATEROTROMBOTICE

Rofecoxib 25

Placebo

Bresalier RS et al.-NEJM 2005;352:1092-1101

GHID Stratificarea riscului
DE PRACTICĂ ACG GI al AINS
ACG PRACTICE GUIDELINES
Rezumatul recomandărilor pentru prevenţia complicaţiilor ulcerului indus de AINS

Riscul gastrointestinala

Scăzut Moderat Crescut

Doar AINS (AINS cel Terapie alternativă dacă

mai puţin ulcerogen în NSAID+IPP/miso este posibil sau inhibitor
Risc CV scăzut
cea mai mică doză prostol COX-2
eficientă) inhibitor+IPP/misoprostol

De evitat AINS sau

Risc CV crescutb (doză
Naproxen + Naproxen + inhibitori COX-2. De
mică de acid
IPP/misoprostol IPP/misoprostol administrat terapie
acetilsalicilic necesară)
alternativă
a
Riscul gastrointestinal este stratificat în scăzut (fără factori de risc), moderat (prezenţa a unul sau doi factori de risc) şi crescut
(factori de risc multipli sau complicaţii ale unui ulcer în antecedente sau administrarea concomitentă de corticosteroizi sau
anticoagulante). bRiscul CV crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenţia evenimentelor CV
severe. Toţi pacienţii cu antecedente de ulcer care necesită AINS trebuie testaţi pentru prezenţa H. pylori, iar dacă este
prezentă infecţia, trebuie administrată terapia de eradicare.

Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L.

Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738
 Efecte adverse
 HEPATICE  ALERGICE
Crestere enzime serice  Respiratorii
(TGP/TGO) rinita
Colestaza polipoza
Sindrom hepatorenal astm bronsic
(ciroza hepatica)  Cutanate
eritem multiform
urticarie
dermatite exfoliative
 Alte efecte adverse
Neurologice
cefalee,
ameteli
meningita aseptica

 Infectioase – mascheaza boli infectioase!

 Administrare AINS conditionata de
 Interactiuni medicamentoase
Potenteaza: antidiabetice orale
anticoagulante
digoxin, litiu
metotrexat
Scade efectul: diuretice, betablocante, inhibitori
enzima conversie
 Efecte adverse
 Patologia conexa bolnav
 ASPIRINA
 MEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COX
 FARMACOCINETICA
Absorbtie rapida
T1/2 dependent doza
Doza mici 2-4h
Doze mari >15h
Eliminare renala
 INDICATII: antiagregant plachetar 75-100mg
antiinflamator 3-8g/zi
antialgic, antipiretic 2-3g/zi
uricozuric 4g/zi
 EFECTE ADVERSE digestive, hepatice, renale, alergice
 INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
alcalinele scad conc serica aspirina,
vit C creste conc serica aspirina
 DERIVATI ACID ACETIC
 INDOMETACIN  DICLOFENAC
Foarte bun AI Reduce producerea
T1/2 variabil leucotriene
Indicatii :SS,PR, guta, T1/2 scurt
Doze 75-150mg/zi Doze 100-150mg/zi
Efecte adverse Efecte adverse-toxicitate
specifice: cefalee, ameteli, hepatica
stari confuzionale Atentie!
 SULINDAC: Nu are efecte - determinare periodica
adverse renale TGP,TGO
 Ketorol (efect analgezic • Aceclofenac
comarabil opioizii)
 Derivatii acid propionic
 Ibuprofenul  Naproxen
F.Bun analgezic F.bun antiinflamator
T1/2 scurt T1/2 >12 h
Doze: Doza 1g/zi
600-1200mg/zi efect analgezic  Ketoprofen
>1200mg/zi efect AI F bun analgezic
Efecte adverse –nervoase
T1/2 scurt
meningita aseptica limfocitara
Doza 300mg/zi atac
150mg/zi intretinere
 Derivatii enolici
 Fenilbutazona  Piroxicam
Cel mai bun AI T1/2 50h
Cel mai toxic Doza 20-40mg/zi
T1/2 > 60h Efect maxim 7 zile
Efecte adverse:
Retentie hidrosalina  Meloxicam
Agranulocitoza T1/2 lung
Anemie aplastica
Doza 15mg/zi
Dermatite exfoliative
Hepatite granulomatoase Toleranta dig. buna
 Derivati neacizi
 Nimesulide  Celecoxib
T1/2 - 5h Specific COX2
Doza 200mg/zi Toleranta dig buna
Doza 200- 400mg/zi
Contraindicat la pacientii cu AVC,
BCI, factori risc aterotrombotic
 Etoricoxib (Arcoxia)
60,90,120mg
indicatii artroza, PR, SA, atac
acut guta
 Concluzii AINS
 Utile in tratamentul simptomatic al
inflamatiei si durerii
 Raspuns bun 7-10 zile
 Nu se recomanda combinatii AINS
 AINS specifice COX2 toleranta dig buna
 Coxibii contraindicati la pacientii cu factori
risc aterotrombotic si la cei cu BCI, AVC