STUDIILE CLINICE

Dr. Adina Ghemigian

 De la laborator la pacient: drumul
complex al Cercetarii – Dezvoltarii
Biofarmaceutice

Descoperirea Faza Studiile clinice FDA Faza IV

medicamentului preclinica review
(laborator) Faza I Faza II Faza III
20-100 100-500 1000-5000
voluntari voluntari voluntari
10.000 compusi 250 5 1 1
5 ani 1,5 ani 6 ani 2 ani 2 ani
11 mld $ 14 mld $ 4,11 3,7
mld $ mld $
 Good Clinical Practice (GCP)
Cel mai important si complet set de reguli in studiile clinice, valabil
la nivel international

Prevede:
Studii de faza 1 (prima administrare a substantei la om)
- voluntari sanatosi
- studii de farmacocinetica (absorbtie, distributie, metabolizare,
excretie) si siguranta (toxicitate acuta, cronica, asupra functiei
de reproducere, materno-fetala, mutageneza, cancerogeneza)
Studii de faza 2
- pacienti voluntari
- FARA lot martor
- studiu de evaluare preliminara a eficacitatii si sigurantei
 Good Clinical Practice (GCP)
Studii de faza 3
- pacienti voluntari
- CU lot martor
- studiu de evaluare a eficacitatii si sigurantei
Studii de faza 4
- dupa autorizarea medicamentului
- pentru indicatiile aprobate
Studii clinice observationale
- dupa autorizarea medicamentului
- pentru indicatiile aprobate
- studii non-interventionale
 Pentru buna desfasurare a unui studiu
clinic sunt necesare:
• Un protocol
• Protocolul trebuie aprobat de ANM in acord cu Legea
Medicamentului
• Dupa aprobarea data de ANM protocolul trebuie aprobat de
Comisia Nationala de Etica
• Dupa aprobarea date de Comisia Nationala de Etica studiul
poate incepe
• Studiul poate fi auditat de ANM
 Definitii GCP
Studiu clinic: Orice investigatie efectuata asupra subiectilor
umani, pentru a descoperi sau a confirma efectele clinice,
farmacologice si/sau alte efecte farmacodinamice ale unuia
sau mai multor produse medicamentoase investigate si/sau
pentru a identifica orice reactie adversa si/sau pentru a studia
absorbtia, distributia, metabolismul sau excretia unuia sau
mai multor produse medicamentoase investigate in vederea
evaluarii sigurantei si/sau eficacitatii lor.

Studiu clinic multicentric: condus cu respectarea unui singur

protocol dar desfasurat in mai mult decat un centru si deci de
mai mult decat un singur investigator (centrele pot fi
localizate in aceeasi tara sau in tari diferite)
 Definitii GCP
Subiect: o persoana care participa voluntar intr-un studiu clinic, fie ca
primeste produsul medicamentos de investigat, fie pe cel de control
Investigator: medicul responsabil de conducerea studiului clinic intr-un
centru - de investigatie clinica (site); daca studiul este realizat de o
echipa, conducatorul echipei este investigatorul principal
Responsabilitatile investigatorului:
Sa obtina, sa inregistreze si sa transmita corect informatiile obtinute in
cursul studiului
Sa permita inspectia autoritatilor legale
Sa respecte protocolul aprobat
Sa anunte in timp util evenimentele adverse
Sa obtina consimtamantul informat, semnat si datat inainte de
includerea in studiu
Intocmeasca un document din care sa reiasa ce sarcini au fost atribuite
fiecarui membru al echipei
 Definitii GCP
Sponsor: persoana/institutie/organizatie responsabila de
initierea, conducerea si/sau finantarea unui studiu clinic

Monitorizarea: activitatea de supraveghere a evolutiei studiului

clinic, ceea ce asigura ca acesta este condus, inregistrat si
raportat in concordanta cu protocolul, procedurile standard
de operare, regulile de buna practica in studiul clinic si toate
reglementarile legale in domeniu
 Definitii GCP
Organizatie de cercetare prin contract (OCC) = Contract
Research Organization (CRO): persoana/organizatie
(comerciala/academica/de alta natura) contractata de
sponsor pentru a realiza una sau mai multe sarcini si functii
in cadrul unui studiu clinic

Produsul medicamentos de investigat: forma farmaceutica a

unei substante active care este testata fiind incluse si
produsele care au deja autorizatie de punere pe piata dar
care sunt utilizate sau asociate (in compozitie sau ambalaj)
intr-o forma farmaceutica diferita de cea aprobata sau cand
sunt utilizate pentru o indicatie terapeutica neautorizata
 Definitii GCP
Protocol: document care descrie obiectivul/obiectivele,
proiectul de desfasurare, metodologia, consideratiile
statistice si modul de organizare ale unui studiu

Contine:
Introducere: prezentarea generala a:
- produsului de investigat
- afectiunilor in care este indicat
- rationamentului studiului
Obiectivele – scopurile studiului
 Protocolul
Descrierea tratamentelor administrate:
- medicamentului/doza/schema de administrare/perioada de
tratament
- tipul de studiu (ex: dublu orb)
- descrierea grupului de control
- descrierea modului de repartizare a subiectilor in cele 2 loturi

Populatia studiului: criterii de includere/excludere/intrerupere

Evaluarea eficacitatii: definirea criteriilor de eficacitate urmarite

si care trebuie inregistrate
 Protocolul

Evaluarea sigurantei: definirea criteriilor urmarite pentru

evaluarea sigurantei (reactii adverse, examen clinic, analize
de laborator, inregistrari EKG)

Metoda statistica – folosita pentru a analiza datele privind

eficacitatea si siguranta

Complianta la legislatie – modalitatea de acces la datele sursa,

de monitorizare si audit, cerintele etice, modalitatea de
colectare si raportare a datelor
 Definitii GCP
Brosura investigatorului: ansamblu de date clinice si non-clinice
privind produsul/produsele medicamentoase investigate
relevante pentru studierea lor pe subiecti umani (inclusiv
posibile reactii adverse)
Formular de raportare a cazului: document destinat inregistrarii
tuturor informatiilor impuse de protocol despre fiecare
subiect si care trebuie trimis sponsorului
Date sursa: toate informatiile sub forma de inregistrari
originale/copii autentificate ale acestora privind constatari
clinice, observatii sau alte activitati in studiul clinic (FO,
rezultate analize, EKG etc)
 Definitii GCP
Consimtamantul informat: procesul prin care un subiect isi
confirma voluntar acceptul de a participa intr-un studiu
dupa ce a primit informatiile privind toate aspectele
studiului considerate relevante – formular de
consimtamant completat, semnat si datat

Comisia de Etica: organism independent constituit din

membri cu profesie in domeniul medical/stiintific si
membri cu profesie in afara domeniului medical/stiintific,
a caror responsabilitate este sa asigure protectia
drepturilor, siguranta si starea de bine a subiectilor umani
inclusi in studiu
Principii etice:

- Declaratia de la Helsinki 1964 – ghid cu recomandari pentru

medicii implicati in cercetarea biomedicala pe subiecti umani
- Cercetarea trebuie realizata numai dupa ce riscurile au fost
evaluate in comparatie cu beneficiile asteptate
- Interesele subiectului trebuie puse inaintea intereselor
societatii
- Trebuie acordata o atentie deosebita pastrarii
confidentialitatii
- Daca subiectii nu isi pot exprima acordul din cauza unor
deficiente fizice sau mentale sau sunt copii, consimtamantul
trebuie obtinut de la apartinatorul/reprezentantul legal
Consimtamantul informat:

- Subiectul este liber sa se retraga din studiu in orice moment

- Subiectul nu trebuie constrans sau influentat incorect
pentru a participa la studiu
- Informatia furnizata trebuie sa fie intr-un limbaj accesibil
acestuia
- Trebuie sa i se acorde timp suficient pentru a lua o decizie
- Trebuie sa i se dea coordonatele de contact ale persoanei
careia subiectul ii poate adresa intrebari despre studiu si
care trebuie anuntata in cazul aparitiei unui eveniment
neasteptat
 Terminologie
Tipul studiului:
● Deschis = subiectii si investigatorul cunosc tratamentul
● Simplu orb = subiectii sau investigatorul NU cunosc
tratamentul administrat
● Dublu orb = subiectul si investigatorul NU cunosc
tratamentul administrat
● Dublu dummy = tehnica folosita pt 2 medicamente care
difera macroscopic; pentru a nu putea fi deosebite de
subiecti si investigator se administreaza ambele (dintre
care doar unul contine substanta activa)
 Terminologie
Secventierea tratamentului:
● Paralel: subiectii primesc unul dintre tratamente pentru o
perioada definita
● Incrucisat: subiectii primesc mai mult de 1 tratament, fiecare
dintre tratamente pentru o perioada definita – washout
● De supravietuire: subiectii continua tratamentul pana la aparitia
unui eveniment definit in protocol

Modalitatea de repartizare a subiectilor:

● Randomizarea – repartizarea “la intamplare” pentru a elimina
subiectivitatea
● Stratificarea – voluntarii sunt repartizati in grupe in functie de o
anumita variabila determinanta pentru rezultatele studiului
 Terminologie
Grupul martor:
● Fara grup martor
● Placebo: compara 1/mai multe tratamente active cu
placebo
● Activ: compara intre ele 2/mai multe tratamente care
contin diferite substante active
● Fara tratament
Complianta:
● Subiecti: aderenta la tratamentul prescris
● Investigatori: aderenta la protocolul de studiu si la legislatia
in vigoare
● Sponsori: aderenta la legislatie precum si la
responsabilitatile si cerintele fiecarui studiu
Determina calitatea studiului.
 Terminologie
Eficacitate:
Concept relativ care se refera la capacitatea unui
medicamnet de a realiza un efect clinic
Poate fi masurata prin parametri obiectivi sau subiectivi (se
incearca cuantificarea prin scale utilizate in psihiatrie sau
oncologie)
Semnificatia clinica:
Se determina prin evaluarea magnitudinii efectului observat,
calitatii studiului, probabilitatii ca efectul sa fie unul
adevarat
Rezultatele unui studiu clinic semnificativ conving clinicianul
sa isi schimbe practica curenta in terapie