Imuno 20

Cursul 20: Bolile tesutului
conjunctiv
Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana Constantinescu 1

Artrita reumatoida (AR): etiologie, caracteristici clinice si
imunopatologie
Etiologie
• AR este o boala multisistemica in care artrita este o componenta majora.
• Un trigger infectios a fost cautat de mai multi ani, dar fara succes.
• Cei mai probabili patogeni implicati sunt: EBV, Mycobacterium tuberculosis, Proteus mirabilis.
• Factorii genetici includ: DR4 (DRB1* 04:01), DR1 (DRB1* 01:01) la caucazieni, DR10 (DRB1* 10:01) la
pacienții spanioli și italieni, DR9 (DRB1* 09:01) la cilieni, DR3 (DRB1* 03:01) la arabi
• Alte polimorfisme: TCR, TNFα, IL-10, IgG, PTPN22 (Tyrosine Protein Phosphatase non-Receptor type
22).
Caracteristici clinice
• Semne clinice timpurii: rigiditate matinala, oboseala ± febra usoara.
• Dureri articulare, urmate de tumefactia articulatiei. Artrita este adesea deformanta. Articulatiile
mainii sunt de obicei afectate.
• Modificările radiologice sunt tipice.
• Afectarile non-articulare includ: sindromul Sjogren, limfadenopatie, sclerita, vasculita cutanata si
ulceratii, noduli atat in piele cat si in plamani, pleurezie, alveolita, pericardita, endocardita (cu
implicarea valvulară), splenomegalie (cu ulceratii și neutropenie = sindrom Felty), miozita,
mononevrita multiplex si compresia maduvei spinarii.
• Amiloidoza este o complicatie pe termen lung determinat de inflamatia cronica
2
Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana Constantinescu
Poliartrita reumatoida
Triada: artrita cronica, splenomegalie si Asocierea cu HLA-DR4
granulocitopenie
33% prezinta expansiune clonala a CD3+CD8+CD16+CD57+

limfocitelor mari granulare
Complicatii Noduli reumatoizi, scadere in greutate, sindrom Sjogren,

limfadenopatie, ulcere ale piciorului, pleurita, neuropatie,
pigmentatia pielii, episclerita
Cresterea riscului de limfom non-Hodgkin
Cresterea riscului de infectii bacteriene
98% FR+
60-80% ANA+
Anomalii imunologice 77% ANCA+ (cea mai mare parte anti-lactoferina)
Scaderea complementului
Cresterea imunoglobulinelor
Tratament Ca in AR
Splenectomia poate fi necesara
C-CSF pentru neutropenia severa
Caracteristici ale sindromului Felty

4
Artrita reumatoida
Imunopatologie:
•Cea mai mare parte din patologie este situata la nivelul articulatiei :
– activarea celulelor T, macrofagelor și celulelor endoteliale creste vascularizatia sinoviala.
– Atat CD4 + cat și CD8 + T se găsesc in tesuturile articulare, predomina celulele T “cu memorie”
(CD45RO +, CD29 +)
– Cantități mari de citokine pot fi detectate in lichidul articular.
•Activarea celulelor endoteliale si productia de chemokine (interleukina-8 (IL-8), RANTES, MCP-1, Gro-α,
ENA-78 (peptida epiteliala de activare a neutrofilelor)) sunt responsabile pentru afluxul de celule
inflamatorii.
•Autoanticorpii sunt produsi, incluzand:
– Factorul reumatoid (FR)
– Anticorpii anti-nucleari, inclusiv anticorpi nucleari anti-neutrofile
– anti-keratina
– anti-peptide ciclice citrulinate (anti-CCP)
– anti-calpastatina
– anti-Sa (antigen necunoscut)
– anti-filagrin.
•Rolul patogenic al acestor autoanticorpi este incert. S-a dovedit ca molecule de IgG din AR au o
reducere semnificativa a glicozilarii, dar semnificatia acestui fapt este incerta.
•Activarea complementului are loc cu eliberarea de anafilotoxine C3a, C5a.
5
Poliartrita reumatoidă: teste imunologice, tratament
Teste imunologice
•Factorii reumatoizi (FR) se gasesc la 67-85% dintre pacienti, în functie de tipul de test folosit dar nu este un test diagnostic in
AR.
•Cel mai frecvent FR detectati sunt de clasa IgM dar la pacientii cu FR “negativ” ei pot sa apartina altor clase de imunoglobuline,
nedetectate prin teste standard.
•Nu există nici o corelație intre activitatea bolii si nivelul titrului de anticorpi  Cele mai mari titruri de FR se gasesc la pacientii
cu boala extra-articulara.
•Anticorpii anti-CCP sunt valorosi, ca markeri mai specifici in identificarea precoce a bolii.
•Anticorpii anti-filagrin și cheratina au fost, de asemenea, declarati a fi mai specifici pentru AR. Testele nu sunt disponibile pe
scară largă.
•Crioglobulinele de tip II sau tip III pot fi găsite , de multe ori în asociere cu sindromul Felty.
•Hipergamaglobulinemia datorata inflamatiei cronice este de obicei prezenta și este invariabil policlonala, desi mici benzi
monoclonale pot fi prezente.
•Complementul C3/C4 este de obicei crescut, ca proteina de faza acuta, desi pacienții cu sindrom Felty pot avea niveluri reduse.
•Anticorpii ANA sunt cel mai frecvent intalniti in sindromul Felty. Acestia includ anticorpi impotriva antigenului nuclear RA-33, o
ribonucleoproteina (acest anticorp este de asemenea gasit la pacientii cu LES) .
•Sunt detectati, de asemenea, anticorpi impotriva nucleului granulocitelor (GS-ANA); acestia sunt de asemenea asociati cel mai
puternic cu sindromul Felty.
•Sindromul Sjogren asociat va fi insotit de prezenta anticorpilor anti-Ro și / sau La.
•CRP este markerul cel mai sensibil de activitate, fiind markerul cel mai util pentru a monitoriza raspunsul la tratament.
•Alti markeri de activitate a bolii care au fost studiati includ: citidin-dezaminaza, calprotectina si hialuronatul seric. Niciunul
dintre acestia nu sunt folositi in mod curent.
•Monitorizarea citokinelor nu este utilizata in mod curent.
•Anemia din bolile cronice este adesea prezenta si ar putea fi insotita de limfopenie (atat celulele CD4 + cat si CD8 +).
6
Poliartrita reumatoidă
Tratament
• Tratamentul suportiv adecvat (fizioterapie, terapie ocupationala) este esential.
• Terapia medicamentoasa de prima linie include AINS (de obicei cu protectie gastrica) si analgezice.
• Corticosteroizii in doze mici sunt acum din nou introdusi pentru a incetini progresia bolii erozive
(prednisolon 5-7.5 mg / zi).
• Medicamentele anti-reumatice care modifica boala (DMARDs - Disease-modifying anti-rheumatic
drugs) includ: sulfasalazina, sarurile de aur (interfereaza cu productia de TNF), penicilamina,
methotrexat (doze mici saptamanal), hidroxiclorochina (interfereaza cu productia de TNF),
azatioprina, leflunomida, ciclosporina si tacrolimusul au fost utilizate pentru a reduce activarea
celulelor T CD4+.
• Imunoterapia cu agenti biologici include: anticorpii monoclonali (mAbs) anti-CD4, anti-CD52,
agentii anti-TNF (adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab, golimumab) sunt foarte
eficienti, antagonistul receptorilor IL-1 (anakinra) pare mai putin eficace, rituximab (anti-CD20),
anti IL-6 receptor (tocilizumab)
• Alti agenti aflati in perioada de testare sunt: medicamente anti-TNF orale, anticorp umanizat anti
receptor IL-6 (tocilizumab), CTLA4-Ig (abatacept), anti-CD2, anti-IL-15, anti-IL-12, anticorpi anti-
proteine stimulatorii ale limfocitelor-B (BLyS) (belimumab);
• Problemele cu terapiile bazate pe mAb au inclus: un nivel ridicat de reactii la proteinele
xenogenenice, limfopenie severa si persistenta a celulelor T (chiar daca au fost facute incercari de
a umaniza anticorpii) si cresterea ingrijoratoare a riscului de infectii oportuniste.
• Inlocuirea chirurgicala a articulatiilor deteriorate poate restabili functia si calma durerea. 7
Poliartrita reumatoida in copilarie
• Debutul in copilarie al unei poliartrite reumatoide seropozitive este rar si, de

obicei, se prezinta cu stare de rau general si poliartrita la nivelul
articulatiilor mici ale mainilor si picioarelor.
• Deoarece Factorul Reumatoid (FR) apare frecvent dupa infectii, ghidurile
europene recomanda ca, pentru confirmarea diagnosticului, trei teste sa fie
pozitive pe o perioada de 3 luni, desi, avand în vedere timpul de injumatatire
al anticorpilor, acesta este, probabil, un interval prea scurt.
• Aceasta boala este asociata cu DR4.
• Diagnosticul și managementul sunt aceleasi ca si la boala adultului.
• Poliartrita cu FR-negativ este, de asemenea, observata la copii și poate fi
severa. Acesta este asociata cu DR5 și DR8.
8
Teste utilizate pentru Teste utilizate pentru
diagnostic monitorizare
PCR (Proteina C Reactiva) PCR
HLG (Hemoleucograma) HLG (toxicitate medicamentoasa,
anemia din bolile cronice)
TFH (Teste functionale hepatice) TFH (toxicitate medicamentoasa)
Imunoglobuline ENA (dezvoltarea sindromului

Sjögren)
ANA ANA, ADNdc ( monitorizarea anti-
TNF)
ENA
FR
Anti-CCP
GS-ANA (sindrom Felty)
ANCA (vasculita din AR)
Testari pentru artrita reumatoida juvenila

9
Artrita cronica juvenila (ACJ) și boala Still
ACJ este impartita clinic în doua forme: pauci-articulara si sistemica. Acesta din urma este cunoscuta ca boala Still.
Etiologie si Imunopatologie
•Etiologia nu este bine cunoscuta  Virusul rubeolei a fost implicat ca un posibil trigger.
•Imunogenetica bolii pauci-articulare este complexa: DR8 si DR5 au cea mai mare corelația cu boala pauci- articulara.
Alte gene incluse sunt DPB1 și A2.
•Boala sistemica este de asemenea puternic asociata cu DR5 si DR8, dar si cu DR4.
Semne clinice
•Diagnosticul clinic al bolii pauci-articulare este unul de excludere.
– Varsta obisnuita de debut este de 1-3 ani, cu predominanta feminina de 4: 1.
– Semnele sistemice sunt absente, iar semnul obisnuit este tumefactia dureroasa sau nedureroasa la una sau
doua articulatii.
– Uveita este inflamatia uveei, membrana intermediara vascularizata, formata din iris, corpul ciliar si coroida
– Uveita se poate dezvolta si este necesar screening-ul periodic, atunci cand sunt detectati anticorpi ANA.
•Boala Still are de obicei:
– febra mare , insotita de stare generala de rau și frisoane.
– O eruptie cutanata pala, roz - somon, intermitenta, de obicei prezenta in paralel cu peak-ul de febra.
– Hepatosplenomegalia si limfadenopatie generalizata sunt de obicei prezente.
– Poliartralgie și poliartrita.
– Pericardita și pleurezia sunt de asemenea comune.
– Un sindrom de activare a macrofagelor a fost rar descris, cu encefalopatie hepatica, coagulare
intravasculara diseminata (CID) si hemofagocitoza.
– Amiloidoza poate fi o complicatie pe termen lung. 10
Artrita Uveita
Artrita cronica juvenila

Teste imunologice
• Factorul reumatoid este rar (<5%) in boala pauci-articulara si, atunci cand este prezent, sugereaza ca boala va
evolua ca o forma poliarticulara.
• Anticorpii ANA sunt frecvent prezenti, și este important ca titrurile normale sa fie ajustate pentru populatia
pediatrica: la copii mici, titrurile de 1/10 și 1/20 sunt semnificative, pe cand la adulti aceste titruri nu vor fi
considerate importante.
• Anticorpii anti-histone H1 și H3 sunt asociati cu uveita.
• Anticorpii fata de antigenul-S retinian pot fi prezenti (in 30%).
• Detectarea anticorpilor anti-ADNdc ridica suspiciunea unui lupus cu debut in copilarie.
• Consum ridicat al complementului cu nivel ridicat de C3d, chiar si atunci cand nivelurile de C3 sunt în limite
normale.
• Proteinele de faza acuta sunt minimal crescute.
• VSH crescut ar trebui sa determine o cautare pentru alte cauze, inclusiv leucemie și infectie.
• Este important de mentionat ca detectarea anticorpilor utili pentru diagnostic mai degraba urmeaza decat precede
dezvoltarea bolii clinice. Prin urmare, masurarea nivelului de anticorpi la fiecare 3 luni, se recomanda in cazul in
care exista suspiciunea clinica de boala.
• În boala Still nu exista teste specifice.
– VSH si CRP sunt foarte mari, cu anemie, leucocitoza si trombocitoza.
– Există o hipergamaglobulinemie policlonala, desi incidenta deficitului de IgA este crescuta.
– O mica parte din pacienti pot avea FR și o proporție mai mare poate avea ANA (37%).
– Activarea complementului poate fi prezenta.
– IL-6 și TNF-α pot fi crescute.
12
Tratament
• AINS raman baza tratamentului pentru boala pauci-articulara, in pofida riscurilor de
sindrom Reye.
• Disease Modifying AntiRheumatic Drugs (DMARDs) pot fi necesare pentru cazurile
mai severe.
• Uveita poate fi tratata cu etanercept, methotrexat sau micofenolat mofetil.
• Sunt de asemenea folositi agenti biologici si terapii experimentale ca pentru AR.
• In boala Still
– AINS sunt utilizate inițial, iar steroizii sunt rezervati pentru esecul de raspuns la
tratament.
– Methotrexatul este agentul cel mai eficient;
– Sarurile de aur si sulfasalazina sunt contraindicate.
• Transplantul de măduva osoasa si celule stem sunt acum folosite cu succes pentru
cazurile severe.

Teste utilizate pentru Teste utilizate pentru
diagnostic monitorizare
PCR/VSH PCR/VSH
HLG HLG
TFH TFH
ANA ENA, anticorpi anti-histone
(risc uveita)
ADNdc ANA, ADNdc (monitorizarea

anti-TNF)
ENA
Anticorpi anti-histone
FR
C3, C4
Imunoglobuline
Testari pentru ACJ si boala Still

14
Boala Still la adult
Manifestari clinice
• Caracteristicile clinice sunt foarte similare cu cele ale bolii Still din copilarie, dar apare la adultii tineri.
• Este prezenta febra tipica (mai mult de o saptamana) si eruptii cutanate (roz somon ), adesea însotite de durere in gat.
• Hepatosplenomegalia si limfadenopatia sunt comune  Excluderea limfomului poate fi dificila.
• Poliserozita apare frecvent.
• Poliartralgie sau poliartrita cu durată > 2 săptămâni.
• Poate fi complicata de hemofagocitoza (sindrom de activare a macrofagelor).
Teste de diagnostic
• Nu exista teste diagnostice diferite de markerii inflamatori nespecifici.
• Neutrofilia este cobisnuita.
• FR si ANA vor fi negativi.
• Nivelul feritinei poate fi in mod exceptional ridicat si in mod disproportionat in comparatie cu alti markeri de faza acuta.
• Nivelurile feritinei sunt controlate de IL-18 si un polimorfism al genei IL-18 ar putea explica nivelul ridicat al feritinei
identificat la pacientii adulti cu boala Still.
• Hiperferitinemia poate fi identificata dacă hemofagocitoza este prezenta și poate fi, de asemenea, gasita in alte sindroame
hemofagocitice.
Tratament
• AINS, corticosteroizii, DMARD sunt toate necesare.
• AINS au un risc de inducere a hepatitei si eventual, de declansare a hemofagocitozei.
• Raspuns bun la terapii anti-IL-1 si methotrexat.
• Rolul terapiei anti-TNF nu este clar
• Ciclosporina poate fi benefica daca exista sindrom de activare a macrofagelor.
• Boala poate avea un curs progresiv cronic, recurent-remisiv sau de remisiune completa.
15
Spondilită anchilozantă (SA) și spondiloartropatiile conexe
• Acestea sunt un grup de artrite seronegative (FR negativ), puternic asociate cu HLA-B27. Grupul
include spondilita anchilozanta, artrita reactiva, artrita enteropatica, artrita psoriazica si
spondiloartrita nediferentiata.
• Caracteristicile clinice tipice ale SA includ durerea spinala si restrictii ale miscarii, in special în
regiunile lombare si toracice, insotite de sacroileita demonstrata pe radiografii.
• Mai frecventa la barbati decat la femei.
• Poate fi asociata cu boala inflamatorie a intestinului.
• Complicatiile includ: uveita anterioara, leziuni cardiace care implica aorta proximala si valva aortica,
pericardita si bloc de conducere, fibroza pulmonara in lobul superior.
Imunopatologie
• TNF-α pare sa joace un rol cheie: nivelurile sunt ridicate in articulatiile afectate, care sunt infiltrate cu
celule T CD4 + și CD8 +.
• IL-6 este de asemenea crescuta.
• HLA B27 este critic pentru dezvoltarea bolii: soarecii transgenici B27 dezvolta spondilita spontan.
• Infectiile bacteriene (in special cu bacterii intestinale) sunt puternic asociate.
• Autoanticorpii au fost identificati la agrecan (un proteoglican din cartilaj) si la proteinele de soc
termic (acestea nu sunt valoroase pentru diagnostic).
16
Normal Spondilita
ankilozanta
Corp
verteb
Postura
normala Spondilita
ral
avansata
Inflamatia Fuziunea corpilor

articulatiilor vertebrali
„coloana de
bambus”
Spondilita ankilozanta
Spondilită anchilozantă (SA) și spondiloartropatiile conexe
Diagnostic
• Prin definitie, aceasta este o artrita seronegativa si nu exista anticorpi care o definesc.
• Proteinele de faza acuta pot fi normale sau ridicate.
• IgA este adesea crescuta.
• Fosfataza alcalina si creatin kinaza (CK) pot fi de asemenea crescute.
• Mai mult de 90% din cazuri vor fi HLA-B27 pozitive, dar acesta este un antigen comun in populatia
caucaziana (8%) si , prin urmare, valoarea diagnostica a HLA-B27 este limitata.
• 5-10% din persoanele B27 pozitive vor dezvolta SA, în timp ce 20% vor dezvolta o artropatie reactiva
după infectii cu agenti cum ar fi Salmonella sau Chlamydia.
• DR4 este asociat cu implicarea articulatiilor periferice.
Tratament
• Anterior, tratamentul de baza a fost cu AINS (cu exercitii si fizioterapie), sulfasalazina si methotrexat.
• SA raspunde foarte bine la medicamente anti-TNF (etanercept, infliximab, adalimumab, Golimumab),
desi uveita asociata raspunde mai putin bine si ar putea avea nevoie de alti agenti imunosupresivi.
• Tocilizumab (anti-IL-6R) și rituximab (anti-CD20) sunt de asemenea utile.
• Alte terapii benefice includ bifosfonatii si talidomida
Complicații
• Amiloidul se poate dezvolta si exista o asociere recunoscuta cu nefropatia IgA.
18
Sindromul SAPHO
• Sindromul include Sinovita, Acnee, Pustuloza palmo-plantara, Hiperostoza,
Osteita (cu granulom).
• Acneea este severa.
• Hidradenita supurativa este, de asemenea, prezenta.
• Hiperostoza in special a articulatiei sternoclaviculare si a coloanei vertebrale.
• Artrita periferica la 92% din cazuri.
• VSH este mare.
• Exista o asociere slaba cu HLA-B27.
• Poate raspunde la tratament anti-TNF si antibiotice (utilizate pentru acnee pe
baza faptului ca Propionobactehum acnes a fost izolata din biopsii osoase).
• Bifosfonatii au fost, de asemenea, folositi cu succes.

Artrita psoriazica
•Psoriazisul este o boala dermatologica cronica care determina o crestere rapida, exagerata a celulelor pielii (keratinocite)
avand ca rezultat aparitia unor placi tegumentare ingrosate (hipercheratozice)
•De obicei, se dezvoltă la pacienții cu psoriazis clinic iar dacă leziunile cutanate nu sunt prezente, diagnosticul poate fi dificil.
•Artrita este frecvent asimetrica si implicarea coloanei vertebrale este comuna, in contrast cu AR cu care se aseamana cel mai
mult.
Imunopatologie
•Boala este asociată cu HLA-B27 și B7. DR4 este legat de artrita periferica.O gena a fost identificata pe cromozomul 17.
•Exista o asociere directa intre psoriazis si infectiile streptococice.
•Procesul patologic major este dezvoltarea excesiva a keratinocitelor, determinata în principal de celulele T CD4 + activate
rezultand eliberarea de citokine si factori de crestere.
•Psoriazisul este asociat cu HLA Cw6 (de asemenea DR7, DQ3 și B57);
Diagnostic
•Nu exista teste imunologice specifice pentru artropatia psoriazica.
•Pana la 10% de pacienti vor avea FR pozitiv (titru scazut) si, deasemenea, pot avea ANA in titru
scazut si autoanticorpi impotriva antigenelor din piele.
•Exista hipergamaglobulinemie policlonala.
•Proteinele de faza acuta sunt crescute.
•Anemia este comuna şi poate fi cauzata de bolile cronice si de deficitul de acid folic datorate proliferarii celulare crescute.
•Cresterea turnover-ului celular poate provoca hiperuricemia si guta.
Tratament
•Agentii anti-TNF sunt extrem de eficienti.
•Atentie: unele AINS şi antimalaricele pot agrava psoriazisul
•Sarurile de aur, penicilamina, hidroxiclorochina, methotrexatul, sulfasalazinele, azathioprina, ciclosporina, PUVA si retinoizii s-
au dovedit a fi eficienti.
20
Artrita reactiva (inclusiv sindromul Reiter)
•Acest grup de boli prezinta o artrita pauci-articulara a articulatiilor mari insotite de:
– dureri de spate (sacroileita) si
– simptome non-articulare: balanita, uretrita, cervicita, pericardita, conjunctivita.
Imunopatologie
•Simptomele pot fi declansate de o varietate de infectii urogenitale si intestinale, inclusiv Shigella, Salmonella, Campylobacter,
Yersinia, Klebsiella, Proteus, Escherichia coli, Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma.
•De asemenea este asociata cu boala inflamatorie intestinala si infectia cu HIV.
•55% din cazuri vor fi HLA-B27, dar cele mai multe dintre acestea vor fi la pacientii cu implicarea coloanei.
Diagnostic
•VSH / CRP vor fi crescute, asociate cu anemie si leucocitoza.
•FR și ANA vor fi absenti. Atipic P-ANCA poate fi detectat atunci cand exista boli inflamatorii intestinale.
Tratament
•Tratamentul standard este cu AINS, impreuna cu tratamentul infecției sau bolii intestinale asociate.
•Raspunsul la agentii anti-TNF este variabil.
Boala intestinala si artrita

•Alte boli intestinale care sunt asociate cu artrita includ următoarele:
– Boala celiaca (se verifica anticorpii IgA endomisiali/anticorpii anti-transglutaminaza), care raspunde prompt la dieta
fara gluten.
– Chirurgia intestinala by-pass / suprainfectia bacteriana.
– Boala Whipple cauzata de infecția cu Tropheryma whippelii (sindrom de malabsorbție cu artrita migratoare);
•Nu exista teste specifice in afara de detectare pe baza de PCR a organismului patogen, dar hipogamaglobulinemia poate sa
apara.
21
Lupusul eritematos sistemic (LES) si variantele lui
• Criteriile clinice au fost definite de catre Asociatia Americana a Reumatismului (ARA): 4 din cele 11 criterii sunt
suficiente pentru a confirma diagnosticul. Cu toate acestea, multi pacienti au în mod clar boala, chiar dacă
simptomele nu se potrivesc criteriilor.
• LES este puternic asociat cu alte boli autoimune printr-un fond imunogenetic comun.
Etiologie și Imunopatologie
• Exista un fond puternic multigenic al LES. Principalii factori care contribuie sunt :
– Deficit de complement homozigot (mai ales deficit C1qrs, C2, C4).
– Deficit TREX1 (gena X-linked): gena functiei endoteliale.
– HLA-A1, B8, DR3.
– alte gene HLA asociate cu caracteristici specifice și/sau autoanticorpi (DQ1, DQ2 cu anti-Ro; DR2 cu anti-Sm; DQ6, 7, 8
cu anticorpi antifosfolipidici).
• Rasa (mai frecvent la West Indieni).
• Sex feminin (M: F = 1: 10-20).
• Barbatii cu sindrom Klinefelter au un risc crescut de LES.
• Mamele de baieti cu boala cronica granulomatoasa X-linkata au un risc crescut de lupus.
• Cauza exacta a lupusului este necunoscuta, cu toate ca pe modele experimentale pe șoarece s-a dovedit a fi prezent un
deficit al mecanismelor pentru controlul apoptozei limfocitelor (fas).
• Medicamentele pot declansa, de asemenea, lupusul, deși asocierea cu unele dintre acestea este slaba.
• Probabilitatea ca un medicament sa cauzeze probleme este determinata de statusul acetilator (statusul acetilator lent are
risc crescut de LES).
• LES este prototipul bolilor cu complexe imune.
• Multi anticorpi considerati a fi nepatogeni sunt acum cunoscuti a fi capabili sa penetreze celulele viabile și sa interfereze cu
o enzima țintă intracelulara.
22
Lupusul eritematos sistemic
• Nu exista o prezentare tipica și boala poate afecta orice organ.
• Orice grup de varsta poate fi afectat, dar este cel mai frecvent la femeile mai tinere.
• Oboseala, starea generala de rau si pierderea in greutate sunt adesea intalnite in faza de prodrom .
• Limfadenopatia și splenomegalia sunt obisnuite.
• Prezentarea numai cu boli de piele este mai limitata (si poate progresa): lupus discoid si lupusul cutanat
subacut.
• Lupusul C2-deficient tinde sa dea o boala foarte bogata in simptome vasculitice cutanate si este invariabil anti-Ro
pozitiv.
• Artrita cu poliserozita recurenta este o prezentare comuna.
• Boala poate fi declansata de stres si de lumina UV (la pacienții care sunt fotosensibili).
• Infectia poate fi un factor declansator, de asemenea, dar rolul imunizarii este controversat.
• Deoarece boala afecteaza de multe ori femeile tinere, sarcina devine o problema frecventa si efectul LES asupra
sarcinii este imprevizibil.
– Concepția este puțin probabila la femeile cu boala activa severa.
– Boala se poate agrava sau remite in timpul sarcinii.
– Boala se agraveaza frecvent post-partum (datorita modificarilor hormonale bruste).
– Pentru ca autoanticorpii sunt invariabil IgG, ei traverseaza placenta.
– Anti-Ro și, eventual, anti-La au fost asociati cu următoarele:
 Bloc cardiac congenital complet la fat din cauza deteriorarii sistemului de conducere cardiac.
 Lupus neonatal care dispare cand anticorpii materni sunt indepartati din circulatie.
– Blocul cardiac complet apare la copii la 1 din 20 de femei pozitive pentru anticorpi, dar daca a existat un
copil afectat în prealabil, riscul crește la 1 din 4. 23
Caracteristici clinice Anticorpi asociati
Artrita (nedeformanta)
Serozite ( pleurezii, periacrdite, peritonite)
Rash: fotosensibilitate; rash malar ( fluture) Anti-Ro, anti-La
Urticarie
Angioedem Anti-C1 inhibitor, anti-C1q
Alopecia, vitiligo Anti-melanocite
Ulcere ale gurii
Sindrom Sicca Anti-Ro, anti-La
Glomerulonefrite: sindrom nefrotic Anti-ADNdc, anti- C1q
Boli neurologice ( psihoze, convulsii) Anti-P ribozomal, anti-neuronal
Neuropatii periferice: mononeurite
Mielita transversa; nevrita optica ANA
Miastenia gravis Anti-receptor acetilcolina (AchRAb)
Anemie hemolitica Anti-eritrocite: test Coombs pozitiv
Trombocitopenie Anti-plachetari: anti-fosfolipide
Limfopenie Anticorpi limfotoxici (anti-MHC)
Neutropenie Anticorpi anti-neutrofile
Tromboza venoasa: emboli pulmonari Anticorpi anti-fosfolipide
Avort repetat: livedo reticularis Anticorpi anti-fosfolipide
Endocardita Anticorpi anti-fosfolipide
Fenomen Raynaud Anticorpi anti-fosfolipide; crioglobuline (tipul II sau III)
Hepatita Anti-muschi neted : anti-ADNdc
Caracteristicile
Boli autoimune organ-specifice Autoanticorpi organ-specifici (peroxidaza tiroidiana, etc) clinice ale LES
Lupus neontal: bloc cardiac complet congenital Anti-Ro, anti-La si anticorpii
Lupus indus medicamentos Anti-histone: anti-ADNmc asociati
24
Rash facial
Lupus Discoid
Sindrom Rauynaud
Lupus eritematos sistemic
Lupusul eritematos sistemic : testarea imunologica -1
• Detectarea autoanticorpilor si anomaliilor complementului formeaza baza diagnosticului.
• Screening-ul diagnostic trebuie sa includa:
– ANA, ADNdc, ENA, celule Hep-2 (pentru proliferarea antigenului celular nuclear (PCNA) și pattern-ul de
colorare), anticoagulantul lupic
– autoanticorpi cu specificitate de organ (tiroida, celule parietale gastrice, altele in functie de manifestarile
clinice),
– C3 / C4, C2, imunoglobulinele serice și electroforeza, crioglobulinele daca sindromul Raynaud este
prezent.
Testarea autoanticorpilor  Specificitati multiple pot fi prezente la un singur pacient
• Anticorpii anti-histone daca se suspecteaza lupus indus medicamentos.
• Alti anticorpi pot fi solicitati, in functie de caracteristicile clinice.
• ANA omogeni sunt de obicei asociati cu anticorpi anti-ADNdc și anti-histone.
• O parte din pacientii cu LES sunt ANA negativi: acesti pacienti sunt de obicei anti-Ro pozitiv.
• Celule Hep-2 au niveluri mult mai ridicate de antigen Ro, deci proporția de lupus ANA-negativ scade atunci
cand acest substrat este folosit pentru screening.
• Celule Hep-2 permit de asemenea detectarea PCNA, un alt anticorp specific-LES.
• Anticorpii anti-Ku pot fi prezenti (dar sunt, de asemenea, observati si in alte boli ale tesutului conjunctiv).
• Anticorpii anti-ADNdc trebuie verificati, indiferent de rezultatul ANA daca LES este suspectat.
• Anticorpii suplimentari detectati prin screening ENA ofera alte informatii utile.
• Anti-Sm este un anticorp rar, care este foarte specific pentru LES și se gasește mai ales la indienii din Vest .
• Anti-RNP pot fi gasiti in LES, dar intotdeauna cu anti-ADNdc (daca anti-RNP este singura specificitate, atunci
mult mai probabil este o “Boala mixta de tesut conjunctiv” (MCDT).
26
Lupusul eritematos sistemic : testarea imunologica -2
• Anti-Ro si anti-La sunt asociati cu sindrom sicca secundar, precum si cu bloc congenital cardiac
complet, lupus neonatal si fotosensibilitate.
• Anticorpii anti-C1q par a fi asociati cu nefrita lupica, precum si cu vasculita urticariana.
• ANCA pot fi, de asemenea, gasiti în LES, desi este dificil sa se identifice cu precizie in prezenta titrului
inalt ANA.
• Anticorpii anti-lipoproteinlipaza au fost asociati cu patogeneza nefritei lupice.
• Factorul reumatoid este de obicei prezent, dar contribuie putin la diagnostic.
• Anticorpi antifosfolipidici.
Studiul complementului  este esential
• Reducerea C4 este obisnuita și nu este corelata cu activitatea bolii.
• Nivelurile C3 sunt reduse în boala activa, deși, din cauza unui raspuns de faza acuta cu sinteza
crescuta, nivelul nu poate scadea sub limita inferioara a intervalului normal.
• Este necesara o masurare a fractiunilor C3 (C3d), dar testele adecvate nu sunt disponibile pentru
laboratoarele de diagnostic de rutina.
• Măsurarea complementului hemolitic pentru monitorizarea activitatii bolii nu este recomandata.
• Măsurarea complementului hemolitic este esențiala atunci cand LES este considerat a fi din cauza
unei deficiente complete, iar aceasta testare trebuie întotdeauna urmata de masurarea
componentelor individuale.
• Pot fi necesare teste genetice pentru deficit.
• Testele pentru detectarea complexelor imune sunt dificile (imposibil de standardizat).
• Rar pacientii cu angioedeme dobandite pot avea anticorpi anti-C1q sau anti-inhibitor de C1.
27
Lupusul eritematos sistemic
Biopsiile ("testul bandei de lupus")
• Biopsiile cutanate arata depozite tipice de IgG și C3/C4 de-a lungul jonctiunii dermoepidermale. Ar putea fi, de
asemenea, depozite în jurul vaselor de sange cutanate. Modificarile apar atat pe biopsiile din pielea normala cat si
pe biopsiile din zonele de piele afectata (acest lucru este folosit pentru a forma "testul bandei de lupus").
• Biopsia renala poate fi de ajutor, având în vedere gama largă de anomalii histopatologice care pot fi identificate.
Anomalii ale imunoglobulinelor
• Imunoglobulinele serice sunt în mod normal crescute policlonal; benzi monoclonale mici pe un fond policlonal pot fi
vazute pe electroforeza.
• Electroforeza serului poate indica o reducere a regiunii-β datorita scaderii C3; reducerea albuminei și o banda-α2
ridicata sunt specifice pentru un sindrom nefrotic.
• Deficitul de IgA este obisnuit în LES și, rareori, pacienții pot fi panhipogamaglobulinemici (diferentiere de
hipogamaglobulinemia secundara imunoterapiei agresive).
• Crioglobulinele, daca sunt prezente, vor fi de tip II sau tip III.
Raspunsul de faza acuta
• VSH este crescut in boala activa, dar paradoxal CRP este fie normala sau doar putin crescuta .
• Valori mari ale CRP la pacientii cu LES sugereaza infecții intercurente.
Alte teste
• teste pentru evidentierea hemolizei (reducerea Hb, cresterea MCV, confirmat de nivelul scazut/absent al
haptoglobinei și Test Coombs Direct pozitiv), trombocitopenie, precum și alte citopenii.
• Monitorizarea regulata a creatininei și electroliților, testele functionale hepatice si tiroidiene, analiza urinei (celule
roșii, proteine) sunt esentiale.
• Imagistica este esentiala pentru a confirma problemele organelor specifice, iar RMN-ul este deosebit de valoros.
28
Monitorizarea LES
Monitorizarea pacientilor cu lupus trebuie sa cuprinda:
•HLG, Cr & Electroliti, teste functionale hepatice si tiroidiene, analiza urinii (proteine,
sange, cilindrii), CRP / VSH, C3/C4.
•Un titru de anticorpi anti-ADNdc in crestere anunta de multe ori recidiva.
•Studiile complementului și markerilor de faza acuta dau un indicator al activitatii
curente, cu toate că acest lucru trebuie să fie intotdeauna interpretat in lumina
simptomelor clinice.
•Nu exista nicio valoare în monitorizarea titrurilor ANA.
•Frecventa monitorizarii depinde de activitatea bolii și de tipul de medicamente
folosite (mai frecvente cand sunt utilizate citotoxice).
•Intreaga serologie trebuie verificata periodic (la fiecare 6-12 luni), întrucat anticorpii
apar si dispar, iar forma clinica de boala poate evolua sau se poate schimba în paralel.
•Deoarece timpul de înjumatatire al anticorpilor este de aproximativ 3 saptamani,
detectarea autoanticorpilor mai frecvent decat lunar nu este recomandata (cu
excepția cazului în care pacientul primeste plasmafereza).

Teste pentru diagnostic Teste pentru monitorizare
HLG HLG
Cr&E Cr&E
TFH TFH
TFT TFT
Urina (hematii, cilindrii, proteine, clearance creatinina) Urina (hematii, cilindrii, proteine, clearance creatinina)
ANA ADNdc
ADNdc Anticorpi anti-C1q (boala renala)
ENA C3,C4, (C3d)
Screening Hep-2 VSH, PCR
Anticorpi antihistone (indusi medicamentos)
Anticorpi ribosomali, neuronali (doar CNS)
Anticorpi anti-C1q (boala renala)
Autoanticorpi organ-specifici
Anticorpi anti-fosfolipide
C3, C4,, (C3d)
Complement hemolitic (deficit de complement)
Imunoglobuline
Crioglobuline
VSH, PCR
Teste pentru LES

Tratamentul LES
• Protocoalele de tratament se schimba periodic deoarece sunt introduse noi medicamente.
• Boala usoara poate fi, de obicei, gestionata cu AINS, deși exista rapoarte in care pacientii cu LES sunt mai predispusi la a
dezvolta anomalii hepatice si meningite aseptice.
• Rash-ul poate fi tratat cu steroizi local.
• Ochelarii de soare sunt esentiali pentru protectia solara.
• Oboseala, artralgiile si boala de piele raspund bine la antimalarice: hidroxiclorochina este cel mai sigur. Mepacrin este o
alternativa (atentie la decolorarea pielii).
• Boala sistemica raspunde de obicei la steroizi in doze mici (20-30mg/zi). Azatioprina (2-4 mg/kg zilnic) poate fi folosita ca un
agent de inlocuire a steroizilor.
• Micofenolat mofetil (MMF) este o alternativa la azatioprina (și este valoros în cazul in care exista boli renale).
• Methotrexatul (saptamanal oral sau SC) este acum folosit pentru artrită.
• Afectarea mai grava a organelor (de exemplu, glomerulonefrita, anemie hemolitica) impune terapie agresiva cu steroizi in
bolus IV (5-10mg/kg/administrare) sau ciclofosfamida oral (2-4 mg/kg pe zi).
• Implicarea neurologica este dificil de tratat și nu exista un consens. Steroizii in doza mare pot fi încercati, dar pot fi mai
probabil declansatorii unei psihoze steroidiene. Rolul citotoxicelor este incert.
• Plasmafereza poate fi un adjuvant in formele severe în timp ce se așteapta un efect clinic de la citotoxice, dar nu ar trebui să
fie utilizata singura datorită potențialului de rebound a bolii.
• In timpul sarcinii, daca este posibil, se evita alte medicamente cu exceptia prednisolonului (metabolizat prin placenta) dar
Dexametazona poate fi utilizata pentru a trata complicațiile fetale in utero (bloc cardiac) deoarece nu este metabolizata de
placenta.
• Hidroxiclorochina poate crește riscul afectarii cohleare și retiniene.
• Ig IV trebuie utilizate cu grija, deoarece pot face mai rau componentelor complexului imun al bolii (contraindicate in cazul în
care exista un titru mare de FR, insuficienta renala).
• Ablatia imuna cu transplantarea de celule stem a fost folosita pentru boala severa la adulti si copii.
Scopul ar trebui să fie întotdeauna administrarea celei mai mici doze de tratament pentru mentinerea remisiei.
31
Tratamentul LES
Utilizarea agenților biologici
• Belimumab (atc. monoclonal umanizat care inhiba Factorul de activare al limfocitelelor B-BAFF)
• Rituximab (anti-CD20) in combinatie cu corticosteroizii si ciclofosfamida a fost folosit In boala refractara
 !!! Leucoencefalopatia progresiva multifocala (LPM) poate fi un risc
• Rituximab singur pare a fi fara efect
• Alti agenti anti-celule B sunt in curs de studiu
• Atacicept: proteină de fuziune dintre TACI și IgG (pare să crească în mod semnificativ riscul de infectii daca
se administreaza in asociere cu MMF)
• Epratuzumab (anti-CD22)
• tratamentele cu agenti anti-celule T sunt in faza de studiu: abatacept (proteina de fuziune CTLA4)
Alte caracteristici importante de tratament
• Terapia cronica cu steroizi necesita terapie de protectie osoasa (bifosfonati, calciu, vitamina D).
• Contraceptivele orale nu sunt contraindicate, dar se vor folosi numai pastile cu concentratii scazute de
estrogen sau progesteron.
• Splenectomia poate fi necesara pentru trombocitopenie cand aceasta este mediata de anticorpi si
rezistenta la terapia imunosupresoare. Se impune atentie la acesti pacienti datorita riscului infectios
crescut.
• Pacientii cu orice forma de terapie imunosupresoare necesita monitorizarea statusului imun umoral si
celular si masuri preventive, cum ar fi dozele mici de cotrimoxazol si antifungice, pot fi necesare.
• Sindromul anti-fosfolipidic necesita anticoagulante.
32
LES pediatric
• Boala la copii este foarte similara cu cea a adultilor.
• Dificultatile apar deoarece, frecvent, anticorpii marker nu sunt prezenti decat dupa ce
copilul a fost bolnav ceva timp, ceea ce face diagnosticul dificil.
• Exista, de asemenea, de multe ori o suprapunere cu simptomele altor boli ale tesutului
conjunctiv.
• Inainte de pubertate, raportul dintre barbati si femei este crescut comparativ cu adulții
(1: 5).
• Utilizarea testelor de diagnostic ar trebui sa se aplice la fel ca si in boala adultului. Cu
toate acestea, in cazul in care exista o suspiciune mare a bolii, dar fara anticorpi,
testele trebuie repetate la intervale regulate (la fiecare 2-3 luni) deoarece anticorpii pot
apare mai tarziu.
• De mentionat ca titrurile semnificative de autoanticorpi vor fi mai mici la copii decat la
adulti.
• Managementul urmeaza aceleasi linii ca la adulti, desi o mai mare grija trebuie să fie
luata cu privire la utilizarea de steroizi, pentru a evita oprirea cresterii.

LES indus medicamentos
• Un numar mare de medicamente au fost asociate cu inducerea lupusului.
• Medicamentele cheie sunt: hidralazina, procainamida, metildopa, chinidina, clorpromazina,
minociclina (in special asociata cu hepatita autoimuna), izoniazida, fenitoin, penicilamina, agenti
anti-TNF-α (infliximab, etanercept, etc.), IECA.
• Caracteristicile chimice ale medicamentelor asociate cu LES includ prezenta de grupari arilaminice sau
grupari sulfidril hidrazina.
• Factorii care tin de pacient includ: statusul acetilator, polimorfisme ale enzimelor citocromului P450.
• Specificitatea anticorpilor anti-nucleari este, de obicei, dar nu exclusiv anti-histone (> 95%);
• Anticorpii recunosc complexe de dimeri de histone + ADNdc  in LES indus de hidralazina specifici
sunt anticorpii anti-histone H1 și H3/H4 iar anticorpii anti-ADNdc sunt de obicei absenti
• Prezenta ANCA a fost de asemenea asociata cu lupusul indus de hidralazina (cu glomerulonefrita).
• Este important sa se identifice istoria medicamentoasa atunci cand pacientii sunt identificati cu ANCA,
în scopul de a exclude posibilitatea lupusului indus medicamentos.
• Simptomele tind sa fie usoare.
• Anticorpii antinucleari indusi medicamentos pot sa apara fara simptome.
• de multe ori boala se remite odata ce medicamentele incriminate sunt retrase.
• Pacienții cu simptome persistente trebuie tratați în mod normal.
34
Sindromul Sjögren
• Sindromul Sjögren poate sa apara fie ca o tulburare primara sau sa insoteasca alte boli ale tesutului
conjunctiv.
• Există o asociere puternica cu alte boli autoimune, boli tiroidiene in special si ciroza biliara primitiva (CBP).
• Patologia primara este un infiltrat limfocitar in glandele exocrine, care afecteaza glandele salivare si
lacrimale, precum si glandele tractului genital și respirator.
• Infectia cu VHC poate conduce la simptome similare si trebuie sa fie exclusa de la bun inceput.
Etiologia și Imunopatologie
• Cauza este necunoscuta, desi exista unele dovezi care sugereaza ca infectiile virale, inclusiv EBV, HCV si
retrovirusurile pot contribui in mod substantial.
• Exista un fond imunogenetic comun asociat bolilor autoimune, inclusiv B8 și DR3. Exista o asociere
puternică, independenta de origine etnica cu DQA1* 05:01.
• Factorul de activare a celulelor B (BAFF) este ridicat, în special la pacientii cu hipergamaglobulinemie.
Posibil produs de celule epiteliale glandulare, ca raspuns la interferon tip I.
• Celule B CD40+ sunt mai rezistente la apoptoza.
• Protooncogenele sunt exprimate și boala este frecvent însoțita de expansiunea monoclonala a celulelor B
din cadrul glandelor, insotite de productia de paraproteine de tip lgM și dezvoltarea crioglobulinelor de tip
II.
• Anticorpii specifici pentru α-fodrina pot fi prezenti
• Boala evolueaza frecvent catre limfom, de obicei un LNH extranodal de risc scazut
35
Sindromul Sjögren
• Ochi uscati, gura uscata, dificultati la inghitire, parotidita recurenta si gingivita, infectii recurente
(bronsiectazii), dispareunie si principalele simptome sicca.
• Ar putea fi prezente pancreatitele subclinice.
• Oboseala și starea generala de rau sunt marcate si sunt caracteristici timpurii.
• Cresterea IL1RA se gaseste in LCR, sugerand ca IL-1 poate media oboseala.
• Artralgiile, artrita si durerea fibromialgica sunt comune.
• Bolile pulmonare interstitiale pot fi gasite prin scanare CT.
• Poate sa apara un sindrom Fanconi.
• Implicarea SNC si nervilor periferici au fost raportate.
– Hemipareza, mielopatia transversala, convulsii, tulburarile de circulatie si meningita aseptica.
• Caracteristici ale altor boli autoimune vor fi prezente.
• Sindromul Raynaud poate fi prezent daca exista crioglobuline.
• Glandele salivare se pot mari  se ia in considerare CT de glandele salivare ± biopsie (biopsia glandelor
salivare minore poate fi utila pentru diagnostic).
• Limfadenopatia trebuie intotdeauna luata in serios daca nu se rezolva odata ce infectia locala a fost tratata
(risc de limfom).
• Sindromul Sjögren secundar pare a fi mai limitat (simptome sicca).
• Diagnosticul clinic se poate face prin testul Schirmer (normal> 15 mm de umectare în 5 minute, <5 mm este
anormal);
• colorarea corneei cu Rose Bengal poate demonstra deteriorarea corneana.
36
Sindromul Sjögren
Teste imunologice
• Testele de diagnostic ar trebui sa includa ANA, ADNdc, ENA, FR, anticorpii tiroidieni și mitocondriali, C3/C4,
imunoglobulinele serice și electroforeza, crioglobulinele, β-microglobulina, CRP , VSH si IgG.
• De obicei asociata cu anticorpi anti-Ro (Ro52 și R06O) și anticorpii anti-La.
• Daca ANA este negativ și sindromul Sjögren primar este suspectat, anticorpii glandelor salivare pot fi de ajutor.
• FR va fi gasit la 90% din pacientii care dezvolta artrita, 70% vor fi pozitivi pentru anti-Ro și 40% pentru anti-La.
• Anticorpii anti-ADNdc vor fi negativi.
• Anticorpii tiroidieni sunt frecventi (30%) și anticorpii mitocondriali vor fi gasiti la pacientii care dezvolta CBP.
• Complementul va fi de obicei normal sau crescut (aceasta nu este o afectiune consumatoare de complement).
Nivelurile scazute ar trebui sa ridice intrebari cu privire la diagnostic.
• Există invariabil o hipergamaglobulinaemie cu clonalitate marcata.
• Creșterea IgG se limitează la IgG1, cu reduceri ale lgG2, lgG3, și IgG4, vizibile pe electroforeza. Masurarea
subclaselor de IgG este un test adjuvant util, cu excepția mielomului.
• Crioglobulinele ar trebui cautate intotdeauna, mai ales in cazul in care nu exista o implicare cutanata.
• β-microglobulina trebuie monitorizata ca marker al limfoproliferarii.
• VSH și CRP sunt mari, cu anemie specifica bolii cronice.
• Fosfataza alcalina de origine hepatica crescuta poate indica CBP.
• Funcția tiroidiana trebuie sa fie verificata la momentul inițial și periodic dupa aceea.
• Monitorizarea pe termen lung a pacienților ar trebui să fie întreprinsa la nivel clinic. Controalele regulate pentru
paraproteine și dovezi ale limfoproliferarii sunt esențiale. Controalele clinice ar trebui să includa tiroida și ficatul,
avand in vedere asocierea puternica cu sindromul Sjögren.
37
Sindrom Sicca Infiltrat limfocitar in
glandele salivare
Sindrom Sjögren
HLG HLG
Cr&E Cr&E
TFH TFH
TFT TFT
Urina (glucoza, aminoacizi, sindrom Fanconi) Urina (glucoza, aminoacizi, sindrom Fanconi)
ANA Imunoglobuline, elecroforeza
ADNdc β2-microglobulina
ENA VSH, CRP
Screening Hep-2
Autoanticorpi organ-specifici
Imunoglobuline, elecroforeza
β2-MG
Crioglobuline
VSH, CRP
Testul Schirmer
Biopsia glandei labiale
CT/IRM glande salivare±biopsie
Teste pentru sindromul Sjögren
Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana

39
Constantinescu
Sindromul Sjögren
Tratament
•Tratamentul simptomatic formeaza baza tratamentului. Ochelarii ajuta la reducerea
uscaciunii oculare din cauza aerului.
•Igiena orala meticuloasa reduce problemele infectioase orale.
•Pilocarpina a fost de asemenea utilizata pentru a creste fluxul de saliva.
•Hidroxiclorochina este valorosa pentru artralgie și oboseala.
•Ciclosporina topica oculara a fost aprobata de FDA.
•Rolul steroizilor și citotoxicelor este mai puțin clar și s-a sugerat ca acestea pot creste rata
de progresie a limfomului. Cu toate acestea, ele sunt necesare in cazul în care exista
implicare extraglandulara și/sau vasculita.
•Methotrexatul (saptamanal, oral sau subcutanat) poate fi folosit.
•Medicamentele anti-TNF nu par a fi de ajutor.
•Alti agenti biologici (rituximab, epratuzumab) sunt in curs de investigare.
•Pe termen lung urmarirea trebuie sa fie instituita pentru identificarea precoce a
malignitatii.
•Leziunile suspecte se investigheaza prin CT/RMN si biopsie
40
Boala mixta a tesutului conjunctiv (MCTD)
Etiologie și patogeneza
• este asociata cu DR4 și DQ3.
• Artralgie (96%), tumefactia mainilor (88%), sindrom Raynaud (84%), motilitate esofagiana anormala (77%), miozita (72%), limfadenopatie
(68%), serozita, sclerodactilie.
• leucopenie, trombocitopenie
• fibroza pulmonara, hipertensiune pulmonara (cauza majora de deces),
• Neuropatia trigemenului poate sa apara la 10% din cazuri și, de asemenea, meningita aseptica.
• Oboseala și stare generala de rau sunt comune in prodrom.
• Pana la 50% din pacienti dezvolta nefrita.
Diagnostic
• Exista hipergamaglobulinemie policlonala.
• Crioglobulinele pot fi detectate.
• Componentele C3 / C4 pot fi reduse.
• Autoanticorpii arată ANA prezent, nivel absent sau redus de anticorpi anti-ADN dublu catenar (prezenta unor niveluri ridicate de anti-
ADNdc sugereaza LES nu MCTD) și anti-U1 RNP puternic pozitiv (90-100% din pacienți MCTD)  anticorpii anti-U1 RNP 68kD și o
proteina A sunt asociati cu creșterea severitatii simptomelor.
• FR este pozitiv în 40-60%.
• Anticorpii anti-fosfolipidici pot fi asociati cu hipertensiunea pulmonara.
• VSH / CRP sunt crescute si exista o anemie specifica bolilor cronice.
• Trombocitopenia poate fi din cauza anticorpilor anti-plachetari sau prezentei anticorpilor antifosfolipidici.
• CK pot fi crescute prin implicarea musculara, dar si in meningita aseptica si neuropatia trigemenului.
Tratament
• Tratamentul este cu AINS și / sau hidroxiclorochina pentru oboseala, mialgie, și poliartrita.
• Steroizii plus agenții citotoxici (azatioprina, ciclofosfamida) sunt folositi in cazurile cu afectare severa a organelor. Methotrexatul este
utilizat în cazul în care există dovezi de boala eroziva a articulatiilor.
• Anticoagularea este utilizata pentru anticorpii anti-fosfolipidici.
• Alte simptome organ specifice sunt gestionate în mod corespunzator.
41
HLG HLG
Cr&E Cr&E
TFH, CK TFH, CK
TFT TFT
Urina (hematii, cilindrii, proteine, clearance Urina (hematii, cilindrii, proteine, clearance
creatinina) creatinina)
ANA Imunoglobuline, electroforeza
ADNdc C3, C4
ENA (U1-RNP) Capacitatea de difuzie, functia pulmonara
Screening Hep-2 Ecocardiograma anuala (pentru masurarea

TA si hipertensiunii pulmoanare)
FR
Anticorpi antifosfolipidici
Imunoglobuline, electroforeza
C3, C4, VSH, PCR
Crioglobuline
Capacitatea de difuzie, functia pulmonara
Teste pentru MCTD

Polimiozita (PM) și dermatomiozita (DM)
• Polimiozita si dermatomiozita pot fi idiopatice (fără boala asociata cunoscuta) sau pot fi asociate cu
boli maligne.
• Formele rare de miozita includ: miozita cu corpi de incluziune, miozita cu eozinofile, miozita
granulomatoasa si miozita orbitala (tumori pseudo-orbitale).
• De asemenea, exista forme juvenile.
• Aceste boli au tendinta de a fi mai frecvente la pacientii de origine africana decat la caucazieni (4: 1) si, de
asemenea, la femei (2: 1).
• Pacientii in varsta tind sa fie mai afectati dar bolile pot aparea la orice varsta.
• PM este asociata cu HLA DR3 (DRB1* 03:01), DQB1 * 02:01 și DR52 (75% din cazuri).
• DM juvenila este asociata cu DQA1 * 05:01.
• La pacienții adulți exista o asociere puternica cu unele boli maligne: carcinom, mai rar, limfom.
Manifestarile musculare apar de multe ori într-un moment în care tumora este încă ocultă și se remit
odata cu tratarea bolii neoplazice.
• Exista un infiltrat muscular cu limfocite T CD4+ și CD8+.
• Fibrele musculare exprima antigene MHC clasa II si exista o crestere în expresia locala a moleculelor de
adeziune (ICAM-1).
• Celule B par să joace un rol mic și patogenitatea autoanticorpilor cunoscuti ca apar este incerta.
• Complementul este implicat în distrugerea fibrei musculare.
• Rolul dozelor mari de Ig IV în PM / DM este de a interfera cu activarea complementului.
43
• O gama foarte larga de autoanticorpi au fost identificati, dar mulți nu sunt disponibili in mod curent pentru
diagnosticul de laborator.
• Anticorpii asociati DM/PM cuprind unul dintre seturile cele mai complexe ale unei boli autoimune. Subgrupul cel
mai important de anticorpi specifici PM/DM este asociat cu ARN-transfer sintetaza, in aproximativ 30% din cazuri.
• Cel mai important este anticorpul anti-Jo-1. Acesta impreuna cu alti anticorpi rari, identifica sindromul anti-
sintetaza caracterizat de miozita agresiva însoțita de o incidență mare a bolilor pulmonare interstițiale, sindrom
Raynaud, poliartrita inflamatorie, sclerodactilie si sindromul sicca.
• Raspunsul acestui subgrup la tratament este mai slab, dar este mai puțin probabil să se asocieze cu malignitate.
• AnticorpiI Anti-Jo-1 cresc frecvent înainte de debutul semnelor musculare, indicând un posibil rol patogen.
• Au fost identificati si alți anticorpi care recunosc alte antigene nucleare:
– Anti-particula de recunoaștere a semnalului (PRS) la adulții cu PM (boala pulmonara mai puțin obisnuita);
boala este asociata cu miopatie severa și agresiva
– Anti-Mi-2 în dermatomiozita
– Anti-KS in PM asociata cu sindrom Raynaud si boala pulmonara
– Anti-Zo în PM și boli pulmonare
– Anti-anexina XI dermatomiozita juvenila (60%)
– Anti-hPMS-1 (enzima de reparare a ADN-ului) în 7,5% din cazurile de miozita
– Anti-CDM 140 in DM amiopatica
• Polimiozita poate apare si ca parte a unor sindroame suprapuse, cum ar fi: MCTD (anti-U1 RNP), polimiozita
-sclerodermie (anti-PM-Sd), LES-miozita (anti-Ku).
44
Sindromul anticorpilor anti- Antigenul target
sintetaza
Anti-Jo 1 (25%) Histidil-tRNA sintetaza
Anti-PL 7 (rar) Treonil-tRNA sintetaza
Anti-PL 12 (rar) Alanil-tRNA sintetaza
Anti-OJ (rar) Izoleucin-tRNA sintetaza
Anti-EJ (rar) Glicil-tRNA sintetaza
Anti-KS (rar) Asparaginil-tRNA sintetaza
Anti-Zo (rar) Fenilalanin-tRNA sintetaza
Anticorpii asociati si antigenele tinta corespunzatoare PM/DM

45
Constantinescu
• Debutul poate fi acut cu febra.
• Semnul clinic major este slabiciunea musculara proximala cu durere.
• Implicarea musculara distala este rară și indica alte diagnostice posibile - infecții (virale,
bacteriene, parazitare), miozita cu corpi de incluziune și probleme metabolice.
• Papulele Gottren sunt adesea vazute pe incheieturi, iar eruptia heliotropa tipica în jurul
ochilor și o erupție cutanata eritematoasa generalizata sunt marca DM.
• Semnele de artrita inflamatorie și sclerodermia (“mana mecanica" - îngrosarea si
craparea pielii) identifica sindromul anti-sintetaza.
• Dispnee prin implicare pulmonara (boala pulmonara interstițiala)  Daca se însoțește de
durere se suspecteaza embolia pulmonara.
• Deși inima este rareori implicata, prezentarea cu dureri in piept atipice face diagnosticul
dificil din cauza CK ridicat.
• Implicarea diafragmatica duce de obicei la dispnee cand persoana sta in pozitie culcata.
• Boala gastro-intestinala poate sa apara (incetinirea tranzitului, reflux).
• Boala renala este rara, dar nivelurile serice ridicate ale mioglobinei pot declansa
insuficienta renala daca exista miozita activa.
46
PM/DM: diagnostic si tratament
Diagnostic
•Trebuie luate in considerare biopsia musculara si electromiograma (EMG). Boala poate fi reprezentata neuniform intr-
un muschi, ca urmare o biopsie normala nu exclude categoric boala.
•Biopsia nu este necesara intr-o prezentare tipica asociata cu autoanticorpi tipici.
•RMN-ul este excelent pentru identificarea neinvaziva a muschilor afectati.
•Testele funcționale pulmonare, inclusiv transferul de gaze si CT al plamanilor sunt esentiale.
•Anti-Jo-1 recunoaște în primul rand un antigen citoplasmatic. Anticorpii anti-Jo-1 ar trebui să fie solicitati în mod
special daca PM/DM sunt suspectate,.
•Anticorpii anti-Mi-2 sunt mai degrabă asociati cu DM decat cu PM
•ANA pot fi, de asemenea prezenti, deși acestia pot fi gasiti si la pacienții cu sclerodermie.
•Anticorpii anti-Ku, SRP, Mi-2, PM-Scl și alte sintetaze pot fi identificati in anumite centre specializate.
Tratament
•Tratamentul este cu steroizi in doze mari.
•Imposibilitatea de a controla boala cu un nivel acceptabil de steroizi este o indicație pentru terapi a de linia a doua:
methotrexat saptamanal, azatioprina, micofenolat mofetil, ciclofosfamida, eventual tacrolimus.
•Atat steroizii cat și ciclofosfamida pot fi administrati ca puls-terapie intravenoasa, mai ales daca exista boala pulmonara
progresiva.
•Intoleranța, contraindicatiile sau esecul agenților de prima și a doua linie ar trebui sa conduca la luarea în considerare a
utilizarii dozelor mari de Ig IV.
•Pacienții cu boli maligne asociate PM/DM raspund slab la tratamentul imunosupresor, la fel ca cei cu sindrom anti-
sintetaza.
•Rituximab a fost folosit in boala rezistenta.
•Hidroxiclorochina poate ajuta in formele cu afectare cutanata rezistente la alte terapii.
•Infliximab și etanercept au fost folosite.
47
Dermatomiozita
HLG HLG
Cr&E Cr&E
CK CK
Mioglobina serica VSH,PCR
Analize de urina Functia pulmonara,
(mioglobinuria) capacitatea de difuziune
Screening Hep-2 RMN (muschi)
ENA (Jo-1, RNP, altii)
VSH, CRP
Functia pulmonara,
capacitatea de difuziune
CT (malignitate, boala
interstitiala pulmonara)
RMN (muschi)
EMG
Teste pentru PM/DM

49
Sindroame Overlap
• Pacientii prezinta de multe ori caracteristici ale mai multor boli ale tesutului conjunctiv.
Mai mult decât atat, caracteristicile clinice se pot schimba pe o anumita perioada de
timp, iar acest lucru poate fi insoțit si de schimbari în profilul serologic.
• Sindroamele Overlap recunoscute includ următoarele:
– Bolile tesutului conjunctiv mixt - profilul anticorpilor marker este anti-U1RNP in
absenta anti-ADNdc.
– “Rhupus” - o forma de lupus cu artrita distructiva mai agresiva similara celei din
artrita reumatoida, dar asociata si cu alte caracteristici tipice lupusului.
 Nu exista markeri serologici specifici, mulți pacienți cu LES au factori reumatoizi
dar fara a dezvolta caracteristici evidente de AR.
– Suprapunerea polimiozita-sclerodermie - caracteristici ale polimiozitei si
sclerodermiei, desi miozita poate fi ușoara.
 Serologic definita prin detectarea anti-PM-Scl.
 Calcinoza poate fi severa.
 Tratamentul calcinozei este dificil: blocante ale canalelor de calciu, warfarina in
doze mici și agenți anti-TNF pot fi benefice.
– Suprapunerea SLE-miozita - caracteristici ale LES cu miozita proeminenta.
 Serologic definita prin detectarea anti-Ku.
50
Scleroza sistemica (SS) - CREST si variantele localizate
• Exista multe variante de sclerodermie, incluzand forme localizate și sistemice. Există, de asemenea o suprapunere
considerabilă cu alte boli ale țesutului conjunctiv (LES, MCTD, PM/DM).
• Procesul patologic este foarte similar cu cel al bolilor cronice grefa contra gazda.
• Sindromul CREST (Calcinoza, sdr. Raynaud, afectarea motilitatii esofagiene, sclerodactilie și telangiectazie) formează un
subgrup complet distinct clinic și serologic;
• Sclerodermia localizata include morphoea și sclerodermia liniara.
Etiologie
• Exista o preponderenta la sexul feminin (M: F = 1: 4).
• Debutul in copilarie este rar.
• O gama larga de antigene MHC au fost asociate cu variante ale sclerodermiei inclusiv DR1, DR3, DRw52, DR5
• Exista variatii semnificative rasiale  indienii Choctaw din Oklahoma au o incidenta foarte mare a SS asociata cu anomalii in
gena fibrilina-1 (FBN1).
• Au fost detectati autoanticorpi impotriva fibrilinei 1.
• Anomaliile cromozomiale (cromozomi inel, rupturi de cromatide, etc.) sunt frecvente în SS si semnificatia lor este incerta.
• Parvovirusul B19 a fost asociat cu dezvoltarea SS.
• Exista o asociere puternica intre formele scleroderma-like si factorii de mediu: expunerea la praf, solventi organici cum ar fi
clorura de vinil, rașini, "ulei toxic" contaminat cu anilina, medicamente/droguri cum ar fi cocaina, pentazocina, bleomicina,
fenfluramină, contribuția implanturilor mamare de silicon pentru sclerodermie este incerta.
• Implicarea imunologica este neclara, dar tintele sunt celulele endoteliale și fibroblastele cu producerea de citokine care
conduc la creșterea sintezei de colagen, schimbari evidente vasculare, cum ar fi instabilitatea vasomotorie (sdr. Raynaud)
dar si leziuni directe ale vaselor de sange, vizibile mai ales in capilarele subunghiale .
• Spre deosebire de alte boli ale tesutului conjunctiv, exista un raspuns inflamator sistemic (CRP / VSH) redus sau normal.
51
Imunopatogenie
•O varietate de autoanticorpi au fost identificati, desi semnificatia unora dintre ei nu a fost pe deplin
elucidata
• Anticorpii anti-nucleolari sunt obisnuiti
•Anticorpii anti-celule endoteliale (AECA) au fost raportati si pot conduce la apoptoza celulelor
endoteliale, declansand o cascada de leziuni tisulare.
•Anticorpii anti-centromeri și anticorpii anti-Scl-70 se exclud reciproc. Au fost raportate doar doua
cazuri de prezenta a ambilor anticorpi.
•Anticorpii anti-ARN Pol III se gasesc la pacienții cu sclerodermie cutanata difuza si sunt un marker
pentru riscul crescut de criza renala.
•Anticorpii anti-U3-RNP (fibrillarin) sunt asociati cu un risc crescut de hipertensiune pulmonara si
implicarea musculaturii scheletice.
•Anticorpii anti-32-glicoproteina I (observati la APS) sunt de asemenea asociati cu bolile macrovasculare
și sunt un factor de risc pentru ischemia digitala si hipertensiune pulmonara.
•Anticorpii anti-Th/To sunt markeri pentru hipertensiune pulmonara.
•Creșterea TGF-B si factorului de crestere derivat din trombocite (PDGF) poate juca un rol in fibroza.
•O boala Sclerodermic-like este intalnita in GvHD cronica. În SS, microchimerismul ca urmare a
persistenței celulelor fetale la mama sau a celulelor materne la copil este obisnuit și poate fi
evenimentul declanșator (SS este o forma de GvHD cronica naturala).
52
Anticorpi anti-nucleolari in SS
• Antigene nucleare tinta • Antigene nucleolare tinta
• ARN polimeraze I, II,Ill: 23% boala

• Centromer (CENP-A, CENP-B, sistemica (colorație nucleolara cu
CENP-C) -80% aspect patat pe Hep-2)
• pacienti CREST • Scl-70 (topoizomeraza I) 30%
• Scl-70 (topoizomeraza I) 30% • Fibrillarin (colorație nucleolara

neomogena, sub forma de gramezi)
• SS -10% sclerodermie limitata • PM-Scl (colorație nucleolara
omogena): suprapunere
sclerodermie-miozita
• To/ Th (colorație nucleolara
omogena): rar, sclerodermie limitata

53
Constantinescu
•Formele localizate includ morphoea liniara și sclerodermia limitata în care modificarile sunt limitate la
extremitati, fara manifestari sistemice.
•Fenomenul Raynaud este sever.
•Sindromul CREST are manifestari mai generalizate și tardiv se poate complica cu hipertensiune
pulmonara si mai rar cu afectare renala
•Scleroza sistemica, pe de alta parte, duce la afectarea renala și pulmonara majora. Implicarea
rinichiului poate conduce la debutul rapid al hipertensiunii arteriala severe si insuficienta renala,
datorita obliterarii glomerulare (rinichi sclerodermic).
•Boala pulmonara include fibroza interstitiala, un risc crescut de carcinom, bronsiectazie si
hipertensiune pulmonara.
•Implicarea gastro-intestinala duce la reflux esofagian sever, sindrom de malabsorbție din cauza
motilitatii scazute a intestinului subțire și suprainfectie bacteriana. Probleme secundare pot aparea de
la un deficit de vitamine și minerale esențiale. Scaderea motilitatii colonului poate duce la pseudo-
obstrucție.
•Exista o asociere cu bolile tiroidiene, ciroza biliara primara și implicarea neurologica rara
(neuropatie).
•Tulburarile vasculare pot conduce la ischemie a varfurilor degetelor care, daca nu este tratata rapid,
va duce la gangrena uscata și reabsorbția progresiva a falangelor terminale.
•Formele sistemice sunt adesea însoțite de un prodrom cu stare generala de rau si oboseala.
•Rar, poate exista afectare renala și pulmonara fara implicare cutanata.
54
Contractia pielii si a tesutului conjunctiv
Scleroderma
Scleroza la nivelul toracelui si umerilor

Scleroza Sistemica
Diagnostic
• Screening-ul pentru anticorpii anti-nucleari poate dezvalui prezenta pattern-urilor de colorare
nucleolare, sau modele cu aspect patat datorita prezenței anticorpilor anti-centromeri (specifice
CREST). Celulele Hep-2 ofera cea mai buna diferențiere a modelelor de colorare și acestea ar trebui
sa fie urmate de teste specifice pentru Scl-70 (specifice SS).
• Testele pentru antigenele nucleolare individuale nu sunt disponibile in mod curent, in afara de ARN
Pol III.
• In sindromul CREST pot exista, de asemenea, anticorpi contra antigenului M2 (25%), 30% vor fi
pozitive pentru factorul reumatoid.
• VSH / CRP vor fi scazute.
• Toti pacienții trebuie testați pentru boli tiroidiene.
• Toți pacienții cu sindrom Raynaud ar trebui sa fie, de asemenea, verificati pentru crioglobuline.
• Termografia este utila pentru a confirma raspunsuri anormale la frig
• Capilaroscopia unghiilor este valorosa pentru diagnostic și monitorizarea obiectiva a progresiei.
• Functia pulmonara de baza, inclusiv schimbul gazos, ± scanarea CT ar trebui efectuate pentru toate
formele sistemice.
• Ecocardiografia trebuie efectuata pentru a monitoriza dezvoltarea hipertensiunii arteriale
pulmonare.
• Funcția renala trebuie evaluata la prezentare și apoi monitorizata regulat.
• Nu exista teste imunologice precise pentru monitorizare.
56
HLG HLG
Cr&E Cr&E
Clearance creatinina/ clearance Clearance creatinina/ clearance
izotopi izotopi
Teste pentru malabsorbtie Teste pentru malabsorbtie
TFT TFT
TFH TFH
Functia pulmonara, capacitatea de Functia pulmonara, capacitatea de
difuziune difuziune
Ecocardiograma Ecocardiograma
Imagistica pulmonara (CT) Imagistica pulmonara (CT)
ANA (screening Hep-2)
Anti-Scl-70
Anticorpi anti-mitocondriali
Crioglobuline
VSH, PCR
Teste pentru SS
57
Tratament
•AINS si steroizii trebuie evitati, daca este posibil, deoarece pot agrava sau declanșa dezvoltarea crizelor renale.
•Penicilamina și colchicina au fost folosite, cu unele dovezi ca ar putea incetini progresia bolii.
•Steroizii, administrati pe perioade scurte, sunt utili in bolile inflamatorii active, cum ar fi miozita sau artrita.
•Citotoxicele, cum ar fi azatioprina și ciclofosfamida pot avea unele beneficii; methotrexatul in doza mica este mai
benefic.
•Imunosupresia in doze mari urmata de transplant autolog de celule stem a fost incercata dar rata de supravietuire a
fost scazuta.
•Agenții anti-TNF pot fi de ajutor la pacienti selectionati.
•Ciclosporina poate fi benefica (dar cu grija la functia renala!).
•rituximab și anti-TGF au fost incercate, fara prea multe beneficii.
•Inhibitori ai tirozin kinazei (imatinib și analogi) sunt promitatori.
•sindromul Raynaud poate fi dificil de controlat. Evitarea frigului și purtarea de îmbracaminte călduroasa poate ajuta.
Dozele mici de aspirină pot imbunatati circulatia. Alte tratamente care urmeaza să fie încercate includ: doze mari de
ulei de pește, blocante ale canalelor de calciu (nicardipina, felodipina amlodipina, nimodipina), inhibitori ai ECA,
blocante ale receptorilor angiotensinei-2, unguent cu glicerina trinitrat.
•Pentoxifilina, inhibitori ai fosfodiesterazei (sildenafil și analogi) sunt valoroase pentru cazurile severe.
•Ischemia acuta ar trebui sa fie tratata cu infuzii de analogi de prostaciclina (epoprostenol, iloprost);
•Infectia în pielea sclerodermatoasa necesita tratament agresiv, de multe ori cu antibiotice pe cale intravenoasa.
•Malabsorbtia trebuie tratata: oxitetraciclina administrata continuu poate reduce suprainfectia bacteriana.
•Omeprazolul, eritromicina in doze mici sau octreotidul ajuta la tratarea refluxului și îmbunatatirea motilitatii
intestinale.
•Hipertensiunea arterei pulmonare poata fi tratata cu inhibitori ai fosfodiesterazei (sildenafil și analogi) și antagoniști ai
receptorilor endotelinei 1 (bosentan)
58
Fasciita eozinofilica (sindromul Shulman)
• Boala rara cu eritem si edem cu induratie la nivelul membrelor și trunchiului din cauza cresterii depunerilor de colagen și infiltrarii
cu eozinofile.
• Cauza este incerta.
• Infiltrarea fasciei cu limfocite, plasmocite și eozinofile.
• IFN-y, IL-5 și IL-10.
• histamina circulanta .
• expresia genelor colagenului.
• edem, de multe ori cu aspect de coaja de portocala
• indurație lemnoasa a tesuturilor profunde.
• Durere musculara și slabiciune  perimiozita poate fi prezenta.
• Artrita în 40%.
• Poate fi asociata cu tiroidita.
• Asociere cu mielom, limfom, leucemie.
Diagnostic
• Eozinofilie in sange periferic
• Cresterea VSH
• Paraproteinele și crioglobulinele pot fi prezente
• Imagistica RMN a tesuturilor moi va fi anormala
• Biopsia este esențiala pentru confirmarea diagnosticului
Tratament
• Corticosteroizii sunt prima linie de tratament.
• Hidroxiclorochina poate fi utilizata ca alternativa.
• PUVA, ciclosporina și lV lg in doze mari au fost folosite în cazuri rezistente .
59
Sindromul antifosfolipidic (SAF)
• Acest set de sindroame (acum denumit si sindromul Hughes) este asociat cu anticorpi împotriva unor fosfolipide ce au
functii biologice importante.
Etiologie și imunopatologie
• Ambele sexe pot fi afectate, deși pare a fi mai frecvent la femei.
• O treime din pacientii cu LES pot avea anticorpi antifosfolipide (APL).
• A fost raportata asocierea cu MHC (DR4, DR7).
• Aparitia anticorpilor APL poate fi declansata de infectii virale (EBV, HIV, virusurile hepatitice), infectii bacteriene, malarie,
leishmanoza, sifilis și Pneumocistis carinii.
• Anticorpii APL pot fi de asemenea observati în asociere cu bolile maligne (limfom, tumori solide), sindromul Klinefelter și
alte boli autoimune (anemie pernicioasa, diabet, boala inflamatorie a intestinului, PTI).
• Anticorpii par sa recunoasca o varietate diferita de fosfolipide, dar anticorpii patogeni par a necesita prezența unui cofactor,
β2-glicoproteina-1 (apolipoproteina H). Anticorpii anti-fosfolipidici care apar ca urmare a infecției (cum ar fi sifilis, infecție
cu EBV) nu necesita prezenta β2-glicoproteina-1 și par să nu provoace o tulburare de coagulare.
• Spectrul de anticorpi includ anticorpi anti-cardiolipina și anticoagulantii lupici. Oricare poate fi găsit in absența celuilalt, dar
semnificatia clinica este identica.
• Activitatea anticorpilor in vivo este complexa, dar include activarea trombocitelor, interferarea cu functia celulelor
endoteliale (productie de prostaciclina redusa, reducerea functiei trombomodulinei), activarea complementului și
reducerea nivelului de proteine C și S, ceea ce are efecte procoagulante.
• Un "al doilea factor" poate fi necesar pentru a declansa tromboza (pilulele contraceptive orale, sarcina, tumorile maligne,
etc.)
Alti anticorpi APL care pot fi gasiti includ:
• anti-protrombina
• anti-anexina V
• anticorpi anti-fosfatidilserina, fosfatidilinozitol, fosfatidiletanolamina.
60
•Anticorpii anti-fosfolipidici pot aparea fie izolat fie in asociere cu alte boli de țesut
conjunctiv, de obicei LES.
•Caracteristicile clinice majore sunt trombozele arteriale și venoase, cu embolie
pulmonara, avort spontan recurent și trombocitopenie. Deoarece sistemul arterial poate
fi afectat, accidentul vascular cerebral la tineri trebuie sa fie intotdeauna investigat.
Ocluziile vasculare cerebrale minore recurente pot duce la o dementa multi-infarct.
•Pierderea fetala recurenta este frecventa.
•AFS este asociat cu purpura trombocitopenica idiopatica (PTI) și anemie hemolitica.
•Alte sindroame clinice asociate includ: sindromul Budd-Chiari, coreea, mielita
transversa, hipertensiunea pulmonara precum și leziuni valvulare cardiace.
•Livedo reticularis este un marker cutanat util, și poate fi asociat cu sindromul Sneddon
(hipertensiune, boli cerebrovasculare și livedo).
•SAF catastrofal: insuficienta multipla de organ asociata cu sindromul de detresa
respiratorie a adultului (ARDS).
61
Livedo reticularis la o femeie cu Necroza datorata trombozelor
sindrom antifosfolipidic arteriale si venoase recurente
Sindrom Budd-Chiari
Sindrom antifosfolipidic
Diagnostic
• Suspiciunea clinica ar trebui sa conduca la testarea pentru anticorpii IgG și IgM anti-cardiolipina
(ACA) și teste de coagulare pentru anticoagulantul lupic (ACL), care ar trebui să includa APTT
(prelungit) și testul cu venin de vipera Russell diluat (TVVRd) (prelungit).
• 85% din pacienti vor avea atat ACA cat și ACL, dar fiecare poate fi prezent singur.
• HLG ar trebui sa fie verificata pentru trombocitopenie.
• Semnificația IgM ACA singure este incerta, dar, daca se asociaza cu semne clinice de tromboza
recurenta, acest lucru ar trebui tratat cu seriozitate.
• IgA ACA au fost descrise. Ele pot fi asociate cu tromboza.
• IgG ACA sunt cel mai puternic asociate cu tromboza.
• Un test VDRL fals-pozitiv poate fi observat, dar acest lucru nu este de ajutor pentru diagnostic.
• Testele pentru β2-glicoproteina-1 sunt disponibile si pot ajuta pentru a distinge intre anticorpii fara
nicio semnificație declansati de infecție și cei importanti patogenic.
• Nu exista nicio corelație între valoarea numerica a ACA detectati prin ELISA și severitatea
simptomelor, deși a existat o sugestie ca nivelul lor se poate corela cu bolile neurologice în LES.
• Pentru a determina daca exista un SAF primar sau secundar, o cautare completa trebuie făcuta
pentru alti markeri ai bolilor de tesut conjunctiv.
• Testele pentru anticorpii fosfolipidelor individuale sunt disponibile în centrele de cercetare pentru
investigarea cazurilor atipice.
• Nu exista niciun indiciu ca monitorizarea de rutina a concentrațiilor anticorpilor anti-fosfolipide este
de ajutor.
63
HLG HLG
Anticorpi anti-cardiolipina IgM si
INR (warfarina)
IgG
APTT
TVVRd
Anti β2-glicoproteina 1
ANA
ADNdc
ENA
C3, C4
Screening trombofilie (excluderea

altor boli trombofilice)
Excluderea homocistinuriei
Teste pentru SAF

64
Tratament
•Pacienții asimptomatici nu necesita tratament sau doar doze mici de aspirina.
•Odata ce a aparut tromboza, aspirina singura nu este suficienta.
•Pacienții simptomatici necesita tratament pe viata cu warfarina cu mentinerea INR 3-4. În cazul în
care evenimentele trombotice continua, trebuie sa se adauge doze mici de aspirina.
•Rolul steroizilor ± citotoxicelor este controversat, dar pot fi încercate în cazul în care există în
continuare evenimente trombotice catastrofale.
•Hidroxiclorochina poate fi de ajutor (inhiba activarea trombocitelor)
•Plasmafereza poate fi incercata, dar cu riscul de rebound al anticorpilor.
•SAF catastrofal (mortalitate 50%) este tratat cu:
 metilprednisolon IV 1g/zi x 3, cu heparinizare totala.
 Plasmafereza și lV lg in doze mari au fost de asemenea folosite.
 375mg Rituximab / m2 poate fi folosit ca o alternativa. Este nevoie de sprijin ITU.
•In timpul sarcinii, nu se face tratament sau se administreaza doze mici de aspirina la femeile cu
antecedente de pierdere a sarcinii în primul trimestru. Daca in antecedente exista sarcini pierdute in
al doilea/treilea trimestru, tratamentul se face cu doze mici de aspirina ± heparina subcutanat.
•Daca exista antecedente de tromboza, aspirina in doze mici și heparina sunt sugerate, chiar și pentru
primele sarcini. lV lg poate fi, de asemenea, valoroasa. Trombocitopenia este rareori severa, dar, în
cazul în care este, lV lg in doze mari și steroizii pot ajuta. Splenectomia poate creste tendinta la
tromboza din cauza rebound-ului trombocitelor. Danazolul poate fi, de asemenea, benefic.
65
Fenomenul Raynaud
• Fenomenul Raynaud se refera la un raspuns vascular exagerat la rece (si uneori la emotii).
• Frecvent la femei fara semne ale unei boli subiacente (primar), dar poate fi asociat si cu boli ale
tesutului conjunctiv (LES, AR, dermatomiozita, sclerodermie, sclerodermie limitata), boli ocluzive
arteriale (coaste cervicale), hipertensiune pulmonara, boli neurologice, paraproteinemie (inclusiv
crioglobulinemie, infectia cu VHC, macroglobulinemie Waldenstrom), traumatisme, socuri electrice,
medicamente (derivați de ergot, β-blocante, bleomicina, vinblastina si cisplatina).
• Fenomenul Raynaud primar tinde sa fie mai putin sever.
• Schimbare de culoare indusa de frig (albastru-alb-roșu la reincalzire).
• Poate afecta urechile și nasul daca este sever.
• Poate fi asociat cu migrena.
• Cazurile severe pot duce la ulceratii ischemice și gangrena daca nu sunt tratate.
• Trebuie diferentiat de acrocianoza și eritromelalgia:
– acrocianoza afecteaza femeile tinere si provoaca predominant modificări de culoare
persistente de tip cianotic. Nu cauzeaza daune pe termen lung și tratamentul nu este necesar;
– Eritromelalgia afecteaza predominant barbatii si cauzeaza roseata la picioare și maini. Aceasta
poate fi primara sau asociata cu policitemia vera, trombocitoza esentiala, boli ale tesutului
conjunctiv și terapia medicamentoasa (bromocriptina și analogi). Poate raspunde la aspirina.
66
Fenomenul Raynaud
Diagnostic
- se vor exclude formele secundare, de exemplu din boli autoimune și paraproteinemii.
- se cauta crioglobulinele și dovezi ale infectiei cu VHC.
- termografia cu provocare la rece este utila.
- capilaroscopia va identifica caracteristicile timpurii vasculare ale sclerodermiei.
- se vor verifica coastele cervicale și se ia în considerare angiografia.

HLG, VSH Specifice pentru bolile subiacente
Imunoglobuline si electroforeza Capilaroscopie seriala
Screeningul autoanticorpilor
ENA
Crioglobuline (aglutinare la rece)
Vascozitate
Status HCV
Capilaroscopie
Termografie
67
Fenomenul Raynaud
Tratament
•Evita expunerea la frig, in special schimbarile rapide de temperatura.
•Manusi si sosete termice (manusile cu baterii sunt utile, dar, de obicei, pacienții se plang că sunt prea
voluminoase).
•Fumatul interzis !!
•Aspirina in doze mici și omega-3 din uleiul de peste poate fi de ajutor pentru cazurile usoare.
•Unguent topic cu glicerina trinitrat este foarte util pre-expunere.
•Blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, nicardipina, nimodipina, amlodipina, diltiazem) sunt de prima
linie. Preferabil să se utilizeze formule cu eliberare lenta sau medicamente cu actiune prelungita.
•Inhibitori ACE și inhibitori ai angiotensinei 2 pot fi utilizati.
 Cei mai multi pacienti cu sdr. Raynaud au tensiune arteriala scăzuta și tolereaza prost
antihipertensivele.
•Dozele mari de vitamina E sunt o alternativa utila.
•Perfuziile cu Alprostadil (PGE1) și epoprostenol (PGI2) pot induce o ameliorare prelungita a simptomelor.
Sunt esentiale dacă exista ischemie critica a degetelor.
•Heparina (nefractionata sau cu greutate moleculara mica) poate fi, de asemenea, de ajutor in cazurile severe
(probabil datorita proprietaților ei reologice și antiinflamatorii).
•Sildenafilul și analogii sunt eficienti.
•Chirurgia poate fi necesara pentru leziunile de compresiune sau pentru a efectua simpatectomia. Poate fi
necesara amputarea.
68
Livedo reticularis
•Marmorare a pielii, care este mai accentuata la expunerea la frig. Forma benigna primara este mai frecventa la femei. Formele
secundare pot fi asociate cu boli ale țesutului conjunctiv și ulcerații. Este particular asociat cu sindromul antifosfolipidic si cu LES
si sindromul Sneddon. Se poate vedea în crioglobulinemie și sindroamele de hipervascozitate. Tratamentul este pentru boala de
baza.
Febra reumatica
•Dupa o perioada de declin, febra reumatica este acum din nou in crestere, in paralel cu creșterea infecției cu streptococi din
grupa A.
Etiologie și imunopatogenie
•Boala se datoreaza mimetismului molecular intre proteinele M streptococice și N-acetil-β-D-glucozamina gasita in anumite
tulpini de streptococi de grup A (SGA) si proteinele miocardice (raspuns autoimun datorita reactivitatii incrucisate).
•Faringita este un precursor esențial.
•Exprimarea CD44 în faringe poate fi importanta - leaga SGA.
•Exista o asociere slaba, in unele grupuri rasiale ,cu antigenele MHC clasa II.
•Criterii majore: cardita, poliartrita migratorie, coreea, nodulii subcutanati, eritem marginat.
•Criterii minore: febra, artralgii, proteine de faza acuta crescute, interval PR prelungit pe EKG.
•Dovada de infectie recenta cu SGA (creșterea ASLO, cultura pozitiva sau detectarea antigenului).
Diagnostic
•Nu exista teste imunologice specifice.
•Diagnosticul este clinic, susținut de serologie/bacteriologie.
Tratament
•Se trateaza in faza acuta cu doze mari de aspirina, impreuna cu antibiotice anti-streptococice.
•Steroizii pot fi utilizati in cardita (prednisolon 2mg /kg /zi , timp de 1-2 saptamani, apoi se scade treptat doza).
•Profilaxia cu Penicilina V pe termen lung (500 mg /zi timp de cel puțin 10 ani).
•Vaccinurile streptococice pot fi utile, dar sunt dificil de dezvoltat din cauza reactivitatii încrucișate.
69

Imuno 20

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Imuno 20

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cursul 20: Bolile tesutului

Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana Constantinescu 1

33% prezinta expansiune clonala a CD3+CD8+CD16+CD57+

Complicatii Noduli reumatoizi, scadere in greutate, sindrom Sjogren,

Caracteristici ale sindromului Felty

• Debutul in copilarie al unei poliartrite reumatoide seropozitive este rar si, de

TFH (Teste functionale hepatice) TFH (toxicitate medicamentoasa)

Imunoglobuline ENA (dezvoltarea sindromului

Testari pentru artrita reumatoida juvenila

Artrita cronica juvenila

Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana Constantinescu 13

ADNdc ANA, ADNdc (monitorizarea

Testari pentru ACJ si boala Still

Inflamatia Fuziunea corpilor

Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana Constantinescu 19

Boala intestinala si artrita

Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana Constantinescu 29

Teste pentru LES

Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana Constantinescu 33

Teste pentru sindromul Sjögren

Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana

Screening Hep-2 Ecocardiograma anuala (pentru masurarea

C3, C4, VSH, PCR

Capacitatea de difuzie, functia pulmonara

Teste pentru MCTD

Anticorpii asociati si antigenele tinta corespunzatoare PM/DM

Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana

Teste pentru PM/DM

• Antigene nucleare tinta • Antigene nucleolare tinta

• ARN polimeraze I, II,Ill: 23% boala

• Scl-70 (topoizomeraza I) 30% • Fibrillarin (colorație nucleolara

Curs 20_Imunologie_Prof. Ileana

Scleroza la nivelul toracelui si umerilor

Screening trombofilie (excluderea

Teste pentru SAF

Teste pentru diagnostic Teste pentru monitorizare

S-ar putea să vă placă și