m


‘   
m


Etapele hemostazei sunt următoarele:

6 leziunea endoteliului vascular
6 vasoconstricţia locală
6 aderarea trombocitelor la peretele vascular endotelial
6 agregarea trombocitelor şi formarea trombului trombocitar
6 activarea cascadei coagulării, formarea de fibrină şi
întărirea trombului trombocitar
6 activarea sistemului fibrinolitic şi înlăturarea trombului
hemostatic
6 restabilirea lumenului vascular şi refacerea endoteliului
vascular.
‘   
m


‘actorii sangvini ai coagularii si sinonimele lor :

‘
 

‘
  ‘
 
‘
  


‘
   

 
 


‘
  
 
‘
  
  
 
 

‘
   

  
  
 

‘
  ‘

    
‘
  ‘

    
‘
  

‘
  ‘
 

‘


‘
  ‘
 
    
‘
  ‘
 


‘
  ‘
 




 
  
 ‘
‘ 

  
   ‘
 ‘ 
!
"#$
 

‘   
m


§ctivarea cascadei coagulării, realizarea

coagulării plasmatice se face pe două căi:
6 intrinsecă
6 extrinsecă.
‘   
m


Ê = ‘actor Êlachetar

Dupa ruptura unui vas, ambele

cai ale coagularii sunt
declansate simultan.
Tromboplastina tisulara
declanseaza calea extrinseca,
iar contactul trombocitelor cu
colagenul din peretele vascular
declanseza calea intrinseca.
‘   
m


ëubstanţele antitrombotice şi anticoagulante

acţionează la nivelul diferitelor etape în cascada
coagulării astfel:

   §  

 ! %
 § 

   
  
m


ëe face prin teste de laborator în funcţie de etiologia defectelor de hemostază:

6 vasculare
6 de coagulare
6 exces de fibrinoliză
6 tulburări cantitative sau calitative trombocitare.

1. Defecte vasculare:
explorare globală a coagulării prin:
6 timp sângerare ± normal 2-4 minute
6 timp coagulare ± normal 6-10 minute
6 testul garoului ± normal peteşii (Rumpell eede)

[. Defecte de coagulare
6 timp de protrombină (ÊT, T. Quick) ± evaluează calea extrinsecă a coagulării şi poate arăta deficienţele factorilor V,
VII, X, fibrinogen, protrombina
normal 10-14 secunde, standardizare în funcţie de laborator, INR: normal 1 ± 0,1
6 timp de tromboplastină parţial activată (aÊTT) evaluează calea intrinsecă a coagulării şi poate arăta deficienţele
factorilor XII, XI, IX, VIIIc, kininogenului şi prekalicreinei
normal 25-35 secunde X, V, II, I
6 timpul de trombină (TT) evaluează efectul antitrombinic al heparinei şi deficienţele calitative sau cantitative ale
fibrinogenului
normal 17-23 secunde

å. Excesul fibrinolizei
± evaluează apariţia produşilor de degradare ai fibrinei ± D-dimeri
6 valori normale 0-250 mg/ml plasmă

r. Tulburări cantitative şi calitative trombocitare

± evaluează numărul trombocitelor şi funcţia acestora

   
  
m







"
# $ %  
    &'  
 
 p  p p p

  
 ( p p p p p

  
)   *   p p p

 ) *  
)
*  
*   p p p

  
    p p p

  
)   p  p p p

+)"    p p   p

+ "  p p p  p

,  - ' p  p  p

"
.    p p   p

,) 
     

   . 
 *'  *     

 )) 
* p p   p

 ) 
  * p p   p

 )  
* p p   

N = normal; C = crescut; ë = sc` ` &# '  












 




  ! 

"!
#
6 TVÊ
6 EÊ
‘
#!#$%

  

   

    *   
*& 
  , '

  
`      `
(`&
 

&

(`& )`*+,
  )`*0,
 &
/  )`*+,
    -./   1`

` `

 
  
`
(`&      `
(`&
 1  

1 &
)`2,+,
  )`2,+,
    1`

`
``
1 
         `
(`&
   `& )`32,
 ' 
 `
)`*+,
     `&)`*+,
 
6'     `&
)`2,+,
    -
' /

 `

  
`
(`&      ` `&
   
 
)`32,
  )`32,
  ``
1 
   
``
1 
         ` `&

*(    `& )`2,+,
  ``
1 
   
)`2,+,
 
``
1 
   









 




 

   :
6 Tratamentul bolii tromboembolice este :
preventiv
curativ.









 




 
#"" :
6 procedee mecanice :
externe :
6 faşă elastică
6 ciorap elastic
6 compresiune pneumatică intermitentă
6 poziţia Trendelenburg
6 stimulare electrică gambieră
6 mişcări active ale membrelor
interne :
6 filtre intravasculare
6 procedee medicamentoase.









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :
&

#'
6 aspirina: inhibitor ireversibil de ciclooxigenază; disfuncţionalitate plachetară
6 indobufen, flurbiprofen, sulfinpyrazonă, triflusal ± inhibitori reversibili de
ciclooxigenază
6 dipiridamol ± inhibă fosfodiesteraza, scade agregarea plachetară
6 ticlopidina şi clopidogrelul acţionează prin reducerea legării §DÊ-ului la
suprafaţa plachetară, independent de acţiunea ciclooxigenazei

&
'
#

( 
interacţionează cu fibrinogenul pentru
ocuparea receptorilor trombocitari având ca rezultat final reducerea funcţiilor
trombocitare de tip "trombastenic´;

&
)
cu efect antiagregant prin împiedicarea aderării trombilor la
endoteliul vascular;

&


inhibă decarboxilarea proteinelor coagulante K
dependente (factorii II, VII, IX şi X). Inhibiţia transformării hepatice a vitaminei
K duce la imposibilitatea activării factorilor coagulării.









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :

‘ 456"

    
 $









 




 
#""
procedee medicamentoase :
6

6 %
 




'
# $   
4
7
/-86
       `    `
95 :+`` ) 

94

 /-

4-7
` 95 :5  

4/&
`
`  ` 
 ` 95 :+  

4- 
 `` /` 
`  

 ` 
      & &
-;<     
   95  `

      -


 

4
 
 
  

9 5 &=  `

54  

' 



4 
%"§

   &=  `

4 
  
 
4

 95  `

 
 5 &=  `


  9&=5 +  



 95  `

4

1 

` 95  `









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :

6 ‘recvenţa măsurării INR trebuie să fie:

zilnică de la instituirea tratamentului şi până la obţinerea valorii dorite a
INR-ului, cel puţin 2 zile la rând
săptămânală în prima lună de tratament
lunară în perioada următoare de tratament
6  

#
*
$
"%
'

# 
1. se întrerupe anticoagulantul oral
2. se administrează heparină fracţionată în doze pentru risc crescut
începând cu ziua următoare întreruperii §CO
3. se monitorizează INR zilnic
4. când INR ajunge la valoarea de 1,3 pacientul poate fi operat fără riscuri
semnificative de hemoragie
5. se reintroduce în tratament anticoagulantul oral odată cu reluarea
tranzitului intestinal sau când riscurile hemoragice sunt depăşite,
concomitent cu

6. se întrerupe
 când INR ajunge la valori • 2, la două recoltări
zilnice consecutive.









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :
&
‘
utilizate doar terapeutic, curativ streptokinaza, urokinaza, rt-ʧ

‘&
m#
m#
§. Istoric
a fost extrasă din ficat în 1916 de
c ean
denumită heparină de owell de la cuvântul grec hepar = ficat
Jorpes reuşeşte să purifice heparina în 1939 astfel încât să nu mai producă reacţii alergice

B. Ce sunt heparinele?
amestecuri de lanţuri polizaharidice cu secvenţe specifice, cu lungimi şi greutăţi moleculare diferite, având
efect anticoagulant
extrase din mucoasa intestinală porcină iar pentru unele preparate din mucoasa bovină

C. Structura chimică
lanţuri de glucozaminglicani, constituite prin repetiţia de segmente zaharidice
cuplarea a două segmente zaharidice formează un dizaharid.
Cuplarea acidului iduronic 2 sulfat cu glucozamin N sulfat 6-0-sulfat formează un dizaharid regular.









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :
6 Din loc în loc aceste secvenţe de dizaharide regulare cuplate sunt
întrerupte de Ädizaharide iregulare´;
6 §lternanţa între dizaharidele regulare şi cele iregulare duce la
structura diferită a diverselor heparine fracţionate.









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :
a





1. Efect anticoagulant
6 owell a arătat în 1925 că pentru a acţiona, heparina are nevoie de un cofactor numit antitrombină
6 eparina acţionează asupra trombinei, formând un complex macromolecular: eparină - §T III ± Trombină
6 se produce o modificare conformaţională la nivelul §T care determină o inhibiţie rapidă a trombinei şi a factorului Xa
6 complexul  ± §T III inhibă o serie de alţi factori ai coagulării II, X, XI, XII ± activaţi.
2. Efecte anticoagulante complementare ale heparinei:
6 inhibă funcţia agregantă trombocitară
6 inhibă factori V şi VIII
6 stimulează secreţia endoteliale de T‘ÊI
6 reduce activitatea factorului VIIa (tissue factor pathway inhibitor)
3. Efecte metabolice:
6 heparina stimulează eliberarea lipoproteinlipazei din ţesuturi
6 hidrolizează trigliceridele plasmatice
6 creşte nivelul plasmatic al acizilor graşi liberi
4. §lte efecte:
6 creşte permeabilitatea vasculară
6 inhibă proliferarea celulelor musculare netede vasculare
6 inhibă formarea osteoblastelor
6 stimulează formarea osteoclastelor.




  


1. În prevenirea şi tratamentul unor boli:
6 prevenirea TEV
6 tratamentul EÊ
6 tratamentul infarctului miocardic acut şi al anginei instabile
6 chirurgia vasculară
6 angioplastia coronariană
6 chirurgia cardiacă
6 etapa hipercoagulantă a CID
6 tratamentul perioperator al pacienţilor cu afecţiuni care necesită administrare de §CO.
2. Êroceduri
6 recoltare probe biologice
6 anticoagulant pentru catetere venoase arteriale
6 laborator, anticoagulant ³în vitro´
6 by pass cardiac, circulaţie extracorporală
6 hemodializă









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :
6 ‘
‘ 

1. administrarea intravenoasă realizează volum de distribuţie egal cu cel plasmatic
2. administrarea s.c. ± resorbţie mai lentă, peak plasmatic 3-4 ore, T½ mai lung
3. administrare orală ± inactivarea heparinei; există produse realizate prin cuplarea cu
aminoacizi N-acetilaţi care pot trece mucoasa gastrointestinală.

Trebuie să ştim că T½ variază în funcţie de:

6 1. Doza administrată : Ex. 100 UI/kgc heparină sodică are T½ de 1 oră, 400 UI/kgc are T½ de 2½ ore
6 2. Concentraţia factorilor plasmatici ai coagulării. §numite boli necesită doze crescute de heparină:
trombofilie, trombocitoză, EÊ, boli cu hiperfuncţie coagulantă
6 3. §socierea diverselor boli ± împiedică metabolizarea şi eliminarea:
insuficienţa renală, insuficienţa hepatică, obezitate.

6 |
a 
 

 

'
#  ( 
 ' 

 
7
- =,,,>
 
?

=,,,>8
 @ ,,>.A. 8 1 

 

 -
 
 

`' 


 
 `=,0=

  
 
 

&=9&=7


 

 %" `
 ` =,,,>% 44
 9=,>.A. 
 

 `









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :
6 a



§dministrarea continuă a heparinelor utilizând seringa automată
este superioară terapeutic administrării intermitente prin injecţii.
eparina nu produce liza trombului format însă împiedică
creşterea acestuia, reduce complicaţiile secundare trombozei
venoase sau emboliei şi permite realizarea mai rapidă a
trombolizei de către mecanismele fiziologice ale organismului.

6 m


 D când nu administrăm heparine?
manifestări hemoragice active
tulburări de coagulare prin hipofuncţie (boli hipocoagulante)
alergie la heparine
TI (trombocitopenie indusă de heparine) (trombocite sub
50.000/mm3)
endocardite lente
T§ severă
Ulcer gastroduodenal activ
TBC activă.









 




 
#""
procedee medicamentoase :
6

6 

 
+ '#
!
1. ëe verifică valoarea §ÊTT înainte de începerea tratamentului.
2. Tratamentul se începe cu un bolus de 5000 UI heparină sodică i.v.
3. ëe începe administrarea i.v. a heparinei sodice în doză de 16-20 UI/kgc/h (400 UI/kgc/zi).
4. ëe verifică §ÊTT la 6 ore.
5. ëe urmăreşte ca obiectiv §ÊTT 1,5 ori ± 2 ori faţă de normal (50-75 s). ëe ajustează dozele
în funcţie de acest obiectiv.
6. Începând cu a 2-a zi se verifică §ÊTT şi numărul de trombocite zilnic, în cazul §ÊTT în limite
terapeutice.
7. În cazul ajustării dozelor se repetă §ÊTT după fiecare ajustare la 6 ore.
8. În cazul valorilor anormale ale §ÊTT se urmăreşte nomograma irsch sau Cruickshank.
9. Tratamentul se continuă pentru 5 zile.
10. Din ziua a 6-a se introduce anticoagulantul oral în doze de încărcare.
11. ëe continuă pentru 4 zile concomitent tratamentului heparinic.
12. ëe reduce doza de heparină progresiv începând cu a doua zi de administrare şi se
întrerupe când INR ajunge la 2, timp de două zile consecutiv.
13. ëe continuă cu tratamentul anticoagulant oral timp de minim 3 luni.

6 ëe consideră că §CO poate fi introdus chiar şi în prima zi de tratament, cu continuarea

tratamentului heparinic pentru 3-5 zile concomitent.
6 Valoarea nivelului §ÊTT necesar în cazul tratamentului concomitent heparină
nefracţionată + anticoagulant oral se poate calcula astfel:
(3 ± ÎNR) × §ÊTT normal - §ÊTT normal este considerat 35 s
 








 




 
#""
6 procedee medicamentoase :
6 


  


monitorizarea este obligatorie şi necesară în cazul tratamentului curativ al TEV
se utilizează aÊTT (timpul parţial de tromboplastină activată) ± valori normale 25-35
secunde
intervalul terapeutic optim pentru tratament anticoagulant este estimat a fi 50-75
secunde
recoltarea eşantioanelor de sânge se face cu 1 oră înaintea următoarei administrări
în cazul tratamentului secvenţial cu heparină (injecţii intermitente)
recoltarea se face oricând în cazul utilizării injectomatului
în general numărul de recoltări este de 4 pe zi
în cazul tratamentului profilactic nu este necesară de obicei recoltarea de sânge
pentru control aÊTT.
Nomograma de conducere a tratamentului anticoagulant heparinic

( # * ?,>.A
 &

 ?>%.A.
§ 5=&97  ?,>.A
 &
  >%.A.
§5= =&9B &=7  ,>%
 
 9>.A.
§ +0,&=B 9&57   `  
 ``
 
§0C,9&5 57  
  
9>.A.
§*C,57  '  

 
5>.A.

w
$  '(* ) '

')*   
 ) *


  









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :

)  "( 
 *  "( 2 * 
 (* 
 % 0112! 
3 ! 

o=, =,,,  @,&5 +

=,=C   @,&5 +
+,?=    9
?+C=    ,&9 +
C+9,  5,  ,&9 +
*9,  +,  ,&  

w
$  * '(* ) '




 
  









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :
6 â
  
        

6 Êrotamina: proteină cationică extrasă din lapţii de peşte ±

realizează legături ionice puternice cu heparine.
6 1 mg heparină = 100-110 UI
6 neutralizarea se face: 1 mg heparină la 1 mg protamină pentru
administrare cu injecţii intermitente
6 pentru administrare continuă : mg protamină = (mg
heparină/h) x 2,5 (durata medie de acţiune a heparinei este de
2-3 ore) (2,5)
6 Reacţii secundare ale protaminei:
reacţii alergice sau anafilactice
hipotensiune, bradicardie ± eliberare histamină









 




 
#""
6 procedee medicamentoase :
6 §lte tipuri de heparine:
nefracţionate:
6 sodică
6 calcică
6 litiu
fracţionate:
6 tinzaparina: Innohep
6 reviparina: Clivarin
6 enoxaparina: Clexane
6 nadroparina: ‘raxiparina
6 dalteparina: ‘ragmin
6 parnaparina
6 ardeparina
6 certaparina









 




m#
,

§
 
6 obţinute prima oară în 1976 de §nderson şi Johnson prin
fracţionarea heparinei sodice
6 prima observaţie: administrarea heparinei fracţionate
modifică foarte puţin sau deloc aÊTT. §ÊTT reflectă
gradul de inhibiţie al factorului IIa ± există disociere a
efectului IIa ± anticoagulant de efectul Xa ± antitrombotic.









6 ‘racţiuni ale heparinei sodice obţinute prin diverse
procedee: biochimice, enzimatice. ëe mai numesc

(low molecular weight heparins).









 




m#
,








‘m

 m

+) "
#  46-+

§1 
 -%%
&%D
&D%
&D%%

 D
&
 
 D
&
 %%



 
 
 %%

6 
 6
§

1 

` 44& 44 44& 44
 

 `  
445,E 44C,E
;
  

  44,,E 44,,E
 
`   

 '  ;


` 
  8( ``1    5, B &=   

 
/ 
   
 &=
"  

`
§  

/ 
 
'     
   &

 
`

w 
   
1 
'  
1 
& 

 









 




m#
,

a



 m
6 a fel ca şi U‘.
6 Dar, pentru formarea complexului ternar eparină-§T III-Trombină sunt necesare lanţuri zaharidice
de minim 18 secvenţe care să inactiveze trombina (IIa).
6 Inactivarea trombinei (IIa) = efect anticoagulant
6 Inactivarea factorului Xa = efect antitrombotic
6 ëe observă că lanţurile scurte produc inactivarea factorului Xa şi IXa fără să inactiveze factorul IIa.
6 §pare disocierea efectului antitrombotic de cel anticoagulant.
a U‘ anti Xa/anti IIa ö 1
a
 anti Xa/anti IIa 2÷5

‘
.  "
   5 6) (#  5 )  ‘
.  "
  6) (#  5 )  
 #   "
#  # 
 
 








 




m#
,


§


 m
 !

‘m
6 legarea mai redusă de trombocite
6 incidenţa TI mai redusă
6 eliberarea specifică de T‘ÊI
6 interacţiune redusă cu osteoblastele şi osteoclastele
6 nu modifică aÊTT, nu necesită monitorizare (excepţie doze > 200 U/kgc/zi, insuficienţa hepatică sau
renală)
6 timp de înjumătăţire mai lung
6 pot fi administrate s.c. sau i.v.
6 efecte secundare mai reduse procentual dar de durată mai lungă

 
 +)   ' ' 46-+
  

 5,E C,E
      
 

` 
% 1

 
`

 
%

` ‘ 

 
/ 

` `` `
§  

 %%
 ` ``
§  

 D
 ` `
/ 
 

` ``
§
 

 `8
 95 9
 




 
w


 
) 
)  46-+52‘+7
 ) .









 




m#
,

‘
a










 ) 
| 
‘


46-+
')* '  

 *

-(.

 ,"

 )  | 

‘


46-+')*
'   .  

-(.

 ,"









 




w


 
"
 
 )  "
# 

.   )   !
46-+ 6  ' 
   
/7

  5,, ,,, 9=5, 9& 


  +5,,  ,=, +, 9& 
p


  =9,, C,,, 9=5, 5& 

  +,,, ?,C, 5,5= 9&0
F 
  5C,, 5, , 5&9=
8

  +0,, ?,?= = &?
§

  +=,, ,, ? 9



  =,,, ?=C, 5, 9&C

m#
,

|


 
 m
  
 
w

+)  "
# * 
 ' 
6  (  )  
"
# 
F 
 
 0=,>% 9,,>%


 
 9=,,>% =,,,>%
p


 
 ,>.A.  +,>.A. 
 

 
 5=,,>%
 ,>.A.  =,,>
=,>.A. 
/7

 
 9,,,> ,,,>
§

 
 =,>.A. 

 

` ,,,, =,,,









 




m#
,

m
"






 

 m
6 1. Dozele se referă la pacienţi cu greutatea cuprinsă între 70 şi 90 kg.
§tunci când există o alternativă de administrare raportată pe kgc şi pe zi, la pacienţii situaţi în afara limitelor de
greutate se administrează doze calculate, adaptate greutăţii corporale.
6 2. §dministrarea heparinelor fracţionate se face pe cale subcutanată.
6 3. În cazul riscului mic de obicei nu este necesară administrarea heparinelor fracţionate. Êot fi utile
substanţele anticoagulante plachetare, dextranii, metodele fizice şi mecanice.
6 4. În cazul riscului mediu, heparina fracţionată se administrează în dozele corespunzătoare, 2 ore
preoperator. ëe continuă cu 1 doză/zi la aceeaşi oră în zilele următoare.
6 5. În cazul riscului înalt, heparina fracţionată se administrează în dozele corespunzătoare cu 12 ore
preoperator. ëe continuă cu o doză pe zi.
6 6. În cazul riscului foarte înalt, când există asociere multiplă de factori de risc sau sunt asociaţi factori
de risc înalt se administrează heparină fracţionată în doză de risc înalt cu 2 ore preoperator, urmată
de o nouă doză la 12 ore postoperator, apoi 1 doză/zi la aceeaşi oră.
6 7. În cazul în care se utilizează heparine nefracţionate la pacienţii cu risc mediu se administrează de
două ori 5000 UI s.c. heparină sodică, la 12 ore, iar în cazul riscului crescut, alternativa este
administrarea de trei ori 5000 UI s.c. heparină sodică, la 8 ore.

+)  "
# * ( 
p


 
 C,>.A. 
/7

 
 ,,>.A. 


 
 ,,>.A. 
 

 
 0=>.A. 
F 
 
 0=>.A. 

w   

   
1 
8

 /-









 




m#
,


"






!

6 1. §dministrarea obişnuită a heparinelor fracţionate se face pe cale subcutanată în una

sau două administrări/zi. Nu s-au evidenţiat diferenţe terapeutice semnificative în
funcţie de orarul de administrare.
6 2. §dministrarea heparinelor fracţionate se poate face şi pe cale intravenoasă, în acest
caz fiind necesară administrarea lor în două doze pe zi.
6 3. În mod uzual nu este necesară monitorizarea de laborator. În cazul riscului
hemoragic crescut (insuficienţă renală, obezitate, malnutriţie, deficite de coagulare),
monitorizarea de laborator este necesară (trombocite, fibrinogen, §ÊTT, TT, §CT).



/
 #,)
!
$$
#0

!#%
,

!
#



,!

!
#0

*
#
*1


!
 &

6 Dacă afecţiunea pentru care se face tromboprofilaxia sau tratamentul continuă, după 7-
30 zile de tratament heparinic se continuă tratamentul cu alte metode:
§CO, anticoagulante, metode fizice
în cazul deficitelor congenitale ale factorilor de coagulare cu hiperfuncţie procoagulantă terapia
se face întreaga viaţa
implantul de dispozitive în scop terapeutic sau profilactic
impune tratament continuu (ex. valve cardiace, filtre endovenoase,stent-uri).
 

‘  2