Antivirale

 Metabolism asociat
celulei gazda
 Selectivitate scazuta
 Toxicitate
Antivirale: de ce avem nevoie de ele?

 Nici un agent antiviral nu inhibă total replicarea

virală (cu excepția - PI)
 Nici un vaccin eficient impotriva unor boli -
mutatii rapide (retrovirusuri)
 Probleme cu vaccinurile existente -? Rearanjarea
virusurilor (virus gripal)
 Noi infectii virale -? nici un vaccin
 Dezvoltarea de noi vaccinuri necesita timp
 Boli imunosupresoare (SIDA, tumori maligne,
transplanturi)
Antiviralul ideal

DA
solubil în apă
chimic și metabolic stabil
absorbție bună
NU
toxicitate
carcinogeneza
alergen
mutagen
teratogen
Antiviralele actuale

 Problema cea mai importantă - selectivitatea

 Alte probleme
- toxicitatea
- absorbție slabă
- metabolism rapid
- eliminare rapidă
Indice terapeutic

 Therapeutic index (T.I.)=

Doza minima toxica pentru celula

Doza minima toxica pentru virus

 T.I. optim = 100 - 1000

Un medicament de succes trebuie să
interfere cu :

 O funcție virala de exemplu enzima necesara pentru

ciclul de viață viral
 O funcție celulara de care virusul are nevoie pentru a
se replica
 În cazul în care interfera cu funcția celulară atunci
fie:
- este crucială pentru virus, dar nu si pentru celula
sau
- numai celulele infectate cu virus sunt ucise
(activarea medicamentului numai în celula infectată)
Strategii terapeutice

 utilizare terapeutica
 utilizarea în scop profilactic
 oricare dintre etapele de replicare virală poate fi o țintă
pentru intervenția antiviralului:
- atașament,
- descoperirea genomului viral,
- sinteza acizilor nucleici,
- sinteza proteinelor
- asamblare virionilor descendenți
- inmugurirea si iesirea din celula
Ciclul de multiplicare a virusului
 Integrase inhibitors
reverse HIV integrase
transcriptase Incorporated
Viral double helix into host
RNA DNA genome
transcription
translation
Final HIV protease
structural Polyproteins
proteins

NRTIs
NNRTIs

Drugs PIs
Mecanisme de actiune

 Inhibitorii de intrare
 Inhibitori de fuziune; Antagoniști ai receptorului CCR5
 Inhibarea dezvelirii: Rimantadin, Amantadin, Pleconaril
 Inhibarea sintezei ARN: Interferon, Ribavirina
 Inhibarea replicării genomului
 Inhibarea ADN-polimerazei sau RT virale: analogi de
Nucleoside / nucleotide (aciclovir, AZT, lamivudin), non-
nucleozidici de RTI
 Inhibarea asamblarii virusurilor: inhibitori de protează
 Inhibarea eliberării virale: inhibitori de neuraminidaza
Majoritatea antiviralelor sunt analogi
nucleozidici

 Nucleotide vs. N-glycoside

Nucleotide Nucleozide
 Adenina purines Adenosina
 Guanina Guanosina
 Cytosina Cytidina
 Uracil pyrimidines Uridina
 Tymine dTymidina
Istoric

1962 Idoxuridina
 Analog pyrimidinic
 Toxic
 Topic, keratita herpetica
1983 Acyclovir
 Analog purinic
 herpesvirus
 eficace numai în celulele infectate de virus
1990.- Inhibitori de proteaze
Virusuri, impotriva carora avem
agenti antivirali

Herpesvirusuri
 Herpes simplex 1 si 2
 Varicella-zoster
 Cytomegalovirus
Retrovirusuri
 HIV
Altele
 Influenza A si B
 VSR
 Hepatita B si C
1. Atasarea de celula

Această fază de replicare poate fi inhibată în

două moduri:
- Agenții care mimează fragmente de atasare
virala și se leagă la receptorul celular
- Agenții care mimează receptorul celular și
se leagă la partea de atașare virală
Ex: antagonist al receptorului CCR-5,
inhibitor de fuziune

 MARAVIROC aprobat pentru tratamentul

pacientilor infectati HIV poli-experimentati - Prin
blocarea receptorului CCR-5 previne intrarea
virusului cu tropism R5 în celulă
 FUZEON (enfuvirtide) - inhiba fuziunea proteinei
gp41, prevenind fuziunea virusului HIV cu celula
gazda
2. Penetrarea in celula / dezvelirea
genomului viral

 Acest stadiu al ciclului de viata viral este dificil de

inhibat intrucat este mediat in mare parte de enzimele
celulare chiar daca este influentat de proteine virale.
Pleconaril:
- agent anti-picornavirus cu spectru larg.
- este disponibil sub forma orală și sub forma de spray
nazal
- este un medicament ciclic care se leagă la un
buzunar al nucleocapsidei virusului blocand atașarea
și dezvelirea particulei virale.
- nu este aprobat de FDA
2. Penetrarea in celula / dezvelirea
genomuui viral

 AMANTADINA / RIMANTADINA
- profilaxia si tratamentul gripei A
- acestea actioneaza asupra unei proteine ​virale, canalul ionic M2,
necesar acidifierii virusului invelit în endozom, proces care trebuie
să aibă loc înaintea dezvelirii virusului.
- doza profilactica / tratament de amantadina: 2x100mg/zi (14-64ani)
sau 100 mg/zi (> 64ani) pe durata epidemiei sau până se dezvolta
imunitatea postvaccin (de obicei 2 săptămâni după administrare)
sau 1 - 2 zile după dispariția simptomelor.
- Amantadina este excretata renal, doza trebuie ajustată pentru
persoanele în vârstă și pentru pacienții cu insuficiență renală.
- Amantadina nu mai este recomandata pentru gripa din cauza
instalarii rezistenței (93% H3N2 si 25% H1N1)
- Rimantadine este metabolizata în principal la nivel hepatic si are
neurotoxicitate
3. Replicarea genomului
 polimerazele virale ofera o tinta buna pentru antivirale, iar
această tinta a produs cea mai mare parte a medicamentelor
antivirale specifice utilizate în prezent.
 medicamentele funcționează ca substrat al polimerazei, adică
analogi nucleozidici / nucleotidici.
 Toxicitatea acestor medicamente variază considerabil: de la
bine tolerat (de exemplu aciclovir) la extrem de toxic (de
exemplu CDI / TFT / AZT).
 Au timp de înjumătățire serică scurt de 1- 4 ore.
 Analogi nucleozidici sunt de fapt pro-droguri, deoarece aceștia
trebuie să fie fosforilati înainte de a deveni eficienti (sunt active
doar in celulele infectate utilizand timidin-kinaza virala).
3. Replicarea genomului

Idoxuridina (IDU)
 acționează prin înlocuirea în mod ireversibil a timidinei
în ADN-ul nou sintetizat și producerea unei molecule
anormale și, în esență, nefuncționale de ADN.
 Nu are specificitate - este extrem de toxica pentru
celulele gazdă. (limitat la tratamentul topic kerato-
conjunctivitei herpetice în SUA și, de asemenea,
pentru herpesul labial și genital în Europa).
 Reacții adverse: iritație, durere, mâncărime, inflamație
și edem al pleoapelor; reacții alergice rare și fotofobie
3. Replicarea genomului
Vidarabina (adenine arabinoside, ara-A)
 interferă cu sinteza ADN-ului viral
 este eficientă în tratamentul infecțiilor cu VHS, riscul
de dezvoltare de tulpini virale rezistente mai redus
decât CDI, și virusurile CDI-rezistente de multe ori
raspund la vidarabina.
 Preparatele oftalmice de vidarabină sunt eficiente
pentru keratoconjunctivita, keratită superficială acută
și recurenta cauzata de HSV-1 și HSV-2.
 Efecte adverse: lacrimare, iritație, durere, fotofobie,
keratită punctiformă superficială.
3. Replicarea genomului
 Trifluridina (trifluorothymidine TFT)
 Analog al timidinei, interferă cu sinteza de ADN și este
eficace în tratarea keratoconjunctivitei primare și
keratitei recurente cauzate de HSV-1 și HSV-2.
 la fel de eficient ca vidarabina și poate fi eficace la
pacientii care nu au raspuns la CDI sau vidarabină.
 Efectul de supresie medulara a trifluridinei exclude
uzul sistemic.
 Efecte adverse: senzatie de arsura sau intepaturi in
ochi, edem palpebral, keratopatie punctiformă și reacții
de hipersensibilitate.
3. Replicarea genomului
Acyclovir
 un analog nucleozidic purinic, cu activitate împotriva
virusurilor herpetice (în ordinea potențăei): HSV-1, HSV-
2, VZV virus, Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV).
 biodisponibilitate scăzută
 Aciclovir → timidin kinaza virala → Aciclovir-monofosfat
→ timidinkinazei celulara → Aciclovir trifosfat
 Aciclovir trifosfat (capat de lanț) inhibă competitiv trifosfat
deoxiguanozină pentru ADN polimeraza virală.
 pot dezvolta rezistență printr-o mutație în timidinkinaza
virala.
3. Replicarea genomului
 Aciclovir oral: 2 - 4g / zi, 5 prize, 3 x 10 mg / kgc / zi,
7 zile
 herpes genital primar și recurent și labial (mai mult
de șase pusee de herpes genital/an), varicela la
adulti imunocompetenti sau pacienții imunodeprimați,
herpes zoster.
 Efecte adverse: greață, vărsături, diaree, dureri de
cap, și erupții cutanate
 Aciclovir IV: 3 x 500 mg sau 3 x 10 mg / kgc / zi
în encefalita herpetica
 Efecte adverse: flebită, erupții cutanate și
neurotoxicitate care rezultă din letargie, confuzie,
convulsii, comă.
3. Replicarea genomului

Valacyclovir
 este un ester de aciclovir.
 este transformat în aciclovir in urma primului pasaj
intestinal și metabolizării hepatice;
 biodisponibilitatea valaciclovirului după conversie este
de 54%, care este de 3-5 ori mai mare decât cea a
aciclovirului.
Doze: 3x500 mg/zi, 7 zile
 Efectele adverse sunt similare cu cele ale aciclovirului.
3. Replicarea genomului
Penciclovir
 este un analog guanozinic care este fosforilat de timidin
kinaza virala si de kinazele celulare la o formă trifosfat
care inhibă ADN polimeraza virală.
 inhibă HSV-1 și HSV-2, VZV.
 Penciclovir 1% crema este utilizat pentru a trata
recurente de HSV orolabial la adulți.
Famciclovir
 este un pro-drog al penciclovirului.
 Acesta inhibă HSV-1, HSV-2, VZV și, reduce incarcatura
virala VHB la pacientii cu hepatita cronica B
 Famciclovir are biodisponibilitate 77% și este transformat
rapid în penciclovir în intestin și ficat.
 3. Replicarea genomului

Ganciclovir
 este un analog nucleozidic care diferă de aciclovir printr-o
grupare hidroximetil pe lanțul lateral
 are activitate in vitro împotriva tuturor virusurilor herpetice,
inclusiv CMV.
 este fosforilat de timidin kinaza virala a HSV sau VZV și de
o kinază unica pentru CMV.
 Rezistenta încrucișată la aciclovir si ganciclovir a HSV
 Efecte adverse: supresia măduvei osoase, în special
neutropenie, anemie, erupții cutanate, febra, azotemie,
tulburări ale funcției hepatice, greață și vărsături.
3. Replicarea genomului
 Ganciclovir oral are o biodisponibilitate foarte scăzută (6 la 9%).
- doză de 3 x1 g/zi,
- pentru profilaxia primară a infecției cu CMV la pacientii cu
transplant de măduvă osoasă în timpul perioadei initiale de supresie
imuna profunda.

 Ganciclovir IV plus imunoglobulina

- inițial: 2 x 5 mg / kgc IV in perfuzie de 1 oră timp de 7 - 14 zile
- intreținere: 5 mg / kgc IV o dată pe zi, 7 zile / săptămână sau 6 mg /
kgc IV o dată pe zi, 5 zile / săptămână.
- pneumonie CMV la pacientii cu transplant de măduvă osoasă și
retinita cu CMV la infectati HIV.

 Injectarea intravitroasă este utilizata pentru pacienții cu retinită cu

CMV, care este rezistenta la tratament IV sau la pacientii care nu pot
tolera formula IV
3. Replicarea genomului

 Valgancyclovir
 pro-drog al ganciclovirului care este un ester L-valină
(Valcyte).
 Oral, înlocuieste Ganciclovirul intravenos pentru
terapia și prevenirea infectiei cu citomegalovirus
(CMV).
 Doza 2 x 900mg/zi
 RA aceleasi ca si pentru gancyclovir
3. Replicarea genomului
Foscarnet, iv
 este un analog de ​pirofosfat organic.
 inhibă selectiv ADN-polimeraza specific virala și revers
transcriptaza.
 Nu este fosforilată de timidin kinaza virala și, prin
urmare, este activ împotriva tulpinilor rezistente la
aciclovir de HSV / VZV și CMV rezistente la ganciclovir.
 Efecte adverse: nefrotoxicitate, hipocalcemie
simptomatică, hipomagneziemie, phosphatemie,
hipokaliemie, și efecte la nivelul SNC.
3. Replicarea genomului

Ribavirin
 este un analog de guanozina care inhibă replicarea
multor virusuri ARN și ADN.
 inhiba formarea ARN mesager.
 activitatea in vitro împotriva virusului sincițial respirator
(RSV), virusul gripal A și B, HSV-1, HSV-2, și multe alte
virusuri (VHC, Hantavirus, virusul febrei Lassa)
3. Replicarea genomului
 drog aerosolizat: la copiii cu risc ridicat, copii mici, și
adulti compromisi imun cu infectii severe ale tractului
respirator inferior datorate VSR.
 este mutagen pentru celulele mamiferelor, în cultură;
sunt necesare măsuri corespunzătoare pentru a
proteja personalul medical de droguri sub formă de
aerosoli.
 Administrare orală de 1200 mg / zi, în asociere cu
interferon pentru hepatita cronica C.
 Administrare IV: în febra Lassa severa, sindrom
pulmonar cu hantavirus, pentru SARS
 Un efect advers semnificativ cu administrarea IV este
hemoliză.
3. Replicarea genomului
Cidofovir (cytosine)
 este un analog nucleotidic și conține o grupă fosfonat
care nu este dependenta de fosforilarea virala. Enzimele
celulare convertesc cidofovir la forma difosfat activa, care
are un timp de înjumătățire intracelular lung.
 activitate in vitro împotriva unui spectru larg de virusuri,
incluzând HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, adenovirus,
papilomavirus uman (HPV), și polyomavirus uman.
 acesta este utilizat pentru a trata retinita cu CMV la
pacienții cu HIV.
 efecte adverse: insuficienta renala.
 IV, topic, injectare intravitroasa
3. Replicarea genomului

Lamivudine (3TC, Epivir, Zefix)

 este un analog nucleozidic sintetic care este fosforilat în
compusul activ 5'-trifosfat, care inhibă revers
transcriptaza HIV, și, de asemenea, s-a dovedit a
suprima ADN VHB la pacienții cu hepatită cronică activă
B
 Doza pentru HIV: 2x150 mg/zi sau 300 mg o dată pe zi
 Doza de hepatita: 2x100 mg/zi.
 Efecte adverse: GI, cefalee, oboseală, erupții cutanate
3. Replicarea genomului

Hepsera (adefovir dipivoxil)

 Comprimate pentru tratamentul hepatitei cronice B la
adulti (> 12 ani)
 Doză: 10 mg, o dată pe zi, administrat pe cale orală,
indiferent de alimente.
 Cele mai importante efecte adverse: exacerbarea
severa acuta a hepatitei B după întreruperea
tratamentului cu Hepsera și toxicitate renala.
3. Replicarea genomului
Entecavir (Baraclude):
 Analog nucleozidic inhibitor al revers transcriptazei.
 Are activitate selectivă anti-virus hepatitic B (VHB).
 Doza: comprimat 0,5 mg o data pe zi pentru pacienții cu
hepatită B cronică care încep tratamentul pentru prima dată
(pacienți naivi), și un comprimat de 1 mg o data pe zi pentru
pacienții care se confruntă cu rezistență la lamivudină.
 Rezistență încrucișată a fost observata la analogii nucleozidici
VHB.
 Evenimente adverse: acidoză lactică și hepatomegalia severă
cu steatoză, exacerbări acute severe ale hepatitei B la
pacienții care au întrerupt tratamentul, cefalee, dureri
abdominale, diaree, oboseală, amețeli.
3. Replicarea genomului

 Modificatoare de baze
Brivudina
 analog pirimidinic încorporat în ADN-ul viral de catre
ADN polimeraza virala. El formează perechi de baze
instabile și rezulta traducerea in proteine ​mutante.
Este inhibitor competitiv al ADN polimerazei virale
după fosforilare intracelulară.
 este utilizat pentru tratarea HSV (tip 1) și VZV.
4.Inhibitori ai eliberarii virale:
Inhibitori de neuraminidaza

Oseltamivir / Zanamivir / Peramivir

 Virusul gripal conține o enzima, neuraminidaza care este
esențială pentru replicarea virusului.
 Inhibitorii de neuraminidaza previn eliberarea de noi
virioni și răspândirea lor de la o celula la alta. Acestea
sunt eficiente împotriva ambelor tipuri de gripă A și B.
 Nu interfera cu raspunsul imun la vaccin antigripal.
Pot fi folosite atat pentru profilaxie cat si pentru tratament.
 Oseltamivir este administrat oral.
 Zanamivir este administrat ca spray intranazal
(bronhospasm).
 Peramivir administrat in perfuzie iv in gripa severa.
5. Integrarea AND-ului
 Retrovirusurile copiaza genomul lor ARN în ADN
folosind revers transcriptaza.
 ADN-ul poate rămâne ca un provirus circular sau
poate fi integrat în ADN-ul celular. Acesta din urmă
este necesar pentru transcrierea ARN genomic și
mesager. Astfel, integrarea este necesară pentru
replicarea virală.
 Integrarea ADN viral este efectuată de către enzima
integraza, care este codificată în gena pol.
 Inhibitor de integraza specifica – Raltegravir,
Elvitegravir, Dolutegravir
6. Sinteza proteinelor
Inhibitorii de proteaza

Inhibitori de proteaza
 Multe virusuri trebuie sa cliveze proteinele pe care le
sintetizeaza. În cazul glicoproteinei ​de suprafață, aceasta
este de obicei efectuată de către o protează a gazdei în
calea secretorie (de exemplu, în aparatul Golgi). În cazul
proteinelor interne, cum ar fi polimeraza sau antigenele
specifice de grup (GAG) ale retrovirusurilor și ale altor
virusuri, există o protează virală care este codificată în gena
POL.
 Inhibitorii de protează anti-HIV sunt toti analogi de substrat.
Atunci când sunt utilizati în mod individual pot scadea
incarcatura virala între 1/30 și 1/ 100 din valoarea inițială, dar
doze sub-optimale ale acestor inhibitori, atunci când sunt
folositi singuri, pot duce la pierderea efectului supresor si
acumularea de mutatii de rezistenta.
6. Inhibitori de proteaza

 Ex: saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Amprenavir,

Lopinavir, Atazanavir
 Biodisponibilitate redusa, necesita doze mari,
aderenta scazuta la tratament - rezistenta se
instaleaza repede
 Ritonavir este folosit ca booster pentru alti IP
 Se folosesc in asociere cu alte 2 ARV, INRS si
INNRT
Immune Globulins

 Hyperimmune CMV immunoglobulin has

attenuated CMV disease associated with
kidney transplantation, but it has not proved
useful in preventing CMV disease in HIV-
infected persons.
Interferons

 Interferons are natural cellular products released from infected

host cells in response to viral or other foreign nucleic acids.
 They are detectable as early as 2 h after infection.
 Their complex mechanism of action has not been fully
established, but interferon selectively blocks translation and
transcription of viral RNA, stopping viral replication without
disturbing normal host cell function.(Charles E. Samuel. Antiviral
Actions of Interferons.Clin. Microbiol. Rev. 2001, 14(4):778.)
 A recombinant form of endogenous interferon-α is being studied
in selected patients with hairy cell leukemia, Kaposi sarcoma,
human papilloma virus, and respiratory viruses.
 They are used primarily for hepatitis B and C. Patients with
active HBV or HCV with detectable viral loads and abnormal liver
function tests may benefit from therapy.
Interferons

 Classified on the basis of the cell types from

which they were derived:
① Interferon α （ type Ⅰ ）： leukocyte
② Interferon β （ type Ⅰ ）： fibroblast
③ Interferon γ （ type Ⅱ ）： immune cell
Interferons

 Three known enzymes are induced by interferons:

① A protein kinase that leads to phosphorylation of
elongation factor 2, resulting in inhibition of peptide chain
initiation;
② Oligoisoadenylate synthase, which leads to activation of a
ribonuclease (RNA) and degradation of viral mRNA;
③ A phosphodiesterase that can degrade the terminal
nucleotides of tRNA, inhibiting peptide elongation.
Interferons

 In patients with HBV who fit appropriate criteria, 2.5 to 5 million U

sc or IM 3times/ week for 4 to 6 mo can induce clearance of HBV
DNA and the hepatitis B e antigen (HBeAg) from serum and
improve liver function test abnormalities and liver histology in 25
to 40% of patients.
 For chronic delta hepatitis, higher doses in the range of 9 to 10
million U 3 times/wk are required, and relapse is very common.
 For HCV, 3 to 6 million U 3 times/wk for 6 to 12 mo typically
decreases HCV RNA level and improves liver function tests and
liver histology in 10 to 25%.
 Adverse effects include: fever, chills, weakness, and myalgia
(influenza like syndrome) typically starting 7 to 12 h after first
injection and lasting up to 12 h (treatment with acetaminophen),
allergy, thyroiditis.
 Addition of ribavirin to interferon for HCV.
Interferons

 Peginterferon alfa 2a and 2b (polyethylene glycol conjugated

"pegylated" interferon)
 Is alpha interferon that has been modified chemically by the addition of
a large inert molecule of polyethylene glycol.
 Has been evaluated alone and in combination with ribavirin as
treatment for hepatitis C. Studies suggest that peginterferon may have
greater efficacy than standard interferon. Pegylation changes the
uptake, distribution, and excretion of interferon, prolonging its half-life.
 Peginterferon can be given once weekly and provides a constant level
of interferon in the blood, whereas standard interferon must be given
several times weekly and provides intermittent and fluctuating levels.
 In addition, peginterferon is more active than standard interferon in
inhibiting HCV and yields higher sustained response rates with similar
side effects.
 Because of its ease of administration and better efficacy, peginterferon
has replaced standard interferon both as monotherapy and as
combination therapy for hepatitis C.
New ARV

 Fusion / Entry Inhibition

– Maraviroc
 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase
Inhibition
– Etravirine
 Integrase Inhibition
– Raltegravir
 Protease Inhibition
– Darunavir
 Chemical Structures

Etravirine Darunavir

Maraviroc

Raltegravir
Life Cycle
Maraviroc (Selzentry)

 August 6, 2007 – FDA accelerated

approval
 First CCR5 co-receptor inhibitor
 Approved for treatment-experienced
patients over 16 years of age with CCR5-
tropic virus
 Has NOT shown efficacy in those with
mixed or dual virus tropism
Chemokines
Maraviroc - Pharmacokinetics
 Peak plasma concentration – 0.5-4 hours

 Metabolized by CYP450 system

 Renal clearance of 25%

 Terminal half-life at steady state 14-18 hours

 76% protein bound

 Pregnancy category B
Maraviroc
 No food restrictions
 Available forms: 150 mg, 300 mg film-coated tablets
 Dosage: 300 mg po BID usual dose:
– 300 mg BID all NRTIs, nevirapine, tipranavir,
enfuvirtide
– 150 mg BID CYP3A inhibitors (with or without with a
strong CYP3A inducer): protease inhibitors (other than
tipranavir), delavirdine
– 600 mg BID CYP3A inducer (if used without a strong
CYP3A inhibitor [see above]): efavirenz, etravirine
Motivate 1 & 2
 Trial design
474 patients were randomized 1:2:2 to placebo or
maraviroc 150 mg once daily (qd) or maraviroc (mvc)
twice daily (bid), all 3 groups along with OBT,
optimized therapy background.
 
MOTIVATE 1 & 2
 Patient characteristics
MOTIVATE 1 & 2
Viral Load Results
MOTIVATE 1 & 2
CD4 Results
MOTIVATE – 1 & 2
 Adverse effects seen at week
24:
– < 5% stopped medication due
to ADEs
– No increase in mortality,
malignancy, hepatotoxicity
– Increased incidence of
Candida, herpes, and influenza
infections
– Most common: cough, fever,
URI, rash, musculoskeletal
symptoms, abdominal pain,
dizziness
– Serious adverse events in <
2%: angina, heart failure, MI,
hepatic cirrhosis or failure,
jaundice, viral meningitis,
pneumonia, myositis,
osteonecrosis, rhabdomyolysis
– Grade 3-4 lab abnormalities in
at least 2%: increase in
bilirubin, amylase, lipase, AST,
ALT
 At week 48: diarrhea, nausea,
fatigue, headache same as in
OBT groups.
Hepatotoxicity - Maraviroc
 One case in healthy volunteer of possible drug-
induced hepatotoxicity with allergy

 Evidence of allergic reaction include: pruritic

rash, eosinophilia, increased IgE levels

 Immediate evaluation and possible

discontinuation of agent suggested if signs or
symptoms of systemic rash reactions of
hepatotoxicity develop
Life Cycle

Borrowed from www.gladstone.ucsf.edu

Etravirine (Intelence)

 FDA approval on 1-18-2008

 First of the “Second Generation NNRTIs”

 Approved for treatment-experienced

patients
Etravirine - Pharmacokinetics
 Bioavailability in current formulation improved
compared to early formulations with decreased pill
burden

 Metabolism: metabolized by CYP liver enzymes

and primarily excreted in feces

 Pregnancy Category: B but not studied in

pregnancy

 Inducer of CYP3A4
Etravirine - Efficacy
 TMC125-C207
– 10 HIV+ men with 10-500 fold resistance to
Efavirenz
– 7 day treatment with TMC125
– Median decrease in viral load slightly less than 10-
fold with 44% over 10-fold
– No relationship between response and genotype
or phenotype results
Etravirine - Efficacy
 TMC125-C223 Trial
– 199 HIV+ patients with NNRTI and PI-resistance
assigned to OBT + either 400 mg or 800 mg
TMC125 BID or standard-of-care regimen
– Week 24: VL decreased >90% in the two
treatment arms compared to 50% in the SOC arm
– Week 48: mean VL drop 0.88 for 400 mg, 1.01 for
800 mg, 0.14 for SOC arm
DUET 1 & 2
 Study Design:
– N= 1203 total
DUET 1 & 2
 DUET 1 & 2

VL < 50 copies/ml
DUET 1 & 2
Etravirine – Adverse Effects
 HCV and HBV co-infected patients had a
worsening of hepatitis-related symptoms

 Nausea and rash (15%) most commonly reported

ADEs; rash may require discontinuation;
reported cases of Stevens-Johnson Syndrome

 Others: abdominal pain, fatigue, peripheral

neuropathy, headache, hypertension
Etravirine - Dosing
 Standard dose: 2 100 mg po BID

 Take after a meal

 Intelence should not be combined with the following: Norvir

(ritonavir)-boosted Aptivus (tipranavir), Norvir-boosted Lexiva
(fosamprenavir) or Norvir-boosted Reyataz (atazanavir); any
protease inhibitors given without a boosting dose of Norvir; or
any of the other approved NNRTIs.
Etravirine Resistance
 Mutations:
– K103N – no effect
– Worst responders had
V179F*, Y181V*, Y106I,
and V179O

* Also seen with EFV and

NVP, always found
together
Life Cycle

Borrowed from www.gladstone.ucsf.edu

Raltegravir (Isentress)

 FDA approval on 10-12-2007

 First of the Integrase Inhibitors

 Approved for treatment-experienced

patients
Raltegravir - Pharmacokinetics
 Inhibits catalytic activity of HIV-1 integrase

 Cmax in fasted state at 3 hours; delayed after a

high fat meal

 83% protein bound

 Metabolism: 51% excreted in feces, 32% in urine

 Pregnancy Category: C
 Raltegravir - Efficacy
 198 treatment-naïve patients:
– (Raltegravir at varying doses ranging from 100-600 mg po BID or
Efavirenz 600 mg po qHS) + tenofovir + 3TC

– Changes in CD4 counts similar

Raltegravir - Efficacy
 179 treatment-experienced patients with
VL > 5000 and resistance to at least one
drug in each anti-HIV class
 Raltegravir 200, 400, or 600 BID or placebo
with optimized background tx
 Week 24: mean viral load decreases from
baseline of 99% for raltegravir groups
versus 50% for placebo group
 Methods: Pts failing ART with
triple-class resistant HIV were
randomized 2:1 to oral BID RAL 400
BENCHMRK 2
mg or placebo (PBO). All pts
received OBT.
 Groups:
– Baseline characteristics were
similar in the RAL and PBO groups.
– At baseline, median CD4 counts
were 102 and 132 cells/mm3, and
geometric mean viral loads were 4.7
and 4.7 log10 copies/mL in the RAL
and PBO groups, respectively.
– Genotyping demonstrated that OBT
contained <1 active drug (sensitivity
score = 0) in 20% and 27% of pts in
the RAL and PBO groups,
respectively.  
BENCHMRK 2
BENCHMRK 1
&2
Raltegravir - Dosing
 Recommended dose – 400 mg tablet po BID

 No significant drug-drug interaction with

other ARVs

 Use with caution when administered with

strong inducers of UGT, such as rifampin,
which may lead to low levels
Raltegravir – Adverse Drug Effects
 Most commonly reported adverse effects:
– Diarrhea, nausea, headache, dizziness, itching
 Others: constipation, flatulence, sweating
 All above similar to incidence in the placebo
groups
 Grade 2 to 4 elevations in creatine kinase
seen
Life Cycle

Borrowed from www.gladstone.ucsf.edu

Darunavir (Prezista)

 Approved by FDA 6-23-2006

 Approved for use by treatment-

experienced patients; may also be very
effective in naïve patients

 Second generation PI
Darunavir - Pharmacokinetics
 Inhibits cleavage of HIV-encoded Gag-Pol polyproteins

 Cmax approximately 30% higher when taken after a meal

compared to fasting

 95% protein bound

 Metabolism: extensively by CYP enzymes, predominantly

CYP3A

 Pregnancy Category: B
Darunavir - Efficacy
 TMC114-C202 + TMC114-C213 Trials
 N=319 + 318; all with baseline VL > 1000 and
previous treatment with 3 classes of meds and
had at least one primary PI mutation
 Darunavir/r or investigator-selected PI with
optimized background
 Results at 24 weeks:
– 63% versus 19% had VL <400 copies/ml
– CD4 increase 92 versus 17 cells/mm3.
POWER 1 and 2
 Phase IIb trials in treatment-experienced
patients
 Week 48:
– 61% on darunavir/r had at least a 90% reduction in
viral load compared to 15% in control PI arm
– Viral load < 50 copies/ml: 45% versus 10%
 TITAN
 Tx-experienced patients naïve to
lopinavir and darunavir N=595
 Virologic failure:
– 10.4% on darunavir compared
22% on lopinavir.
 Among people with virologic
failure:
– proportionately fewer in the
darunavir arm with new
mutations conferring PI
resistance (21% versus 36%)

– fewer with darunavir failure had

new nucleoside-related
mutations (14% versus 27%).
 ARTEMIS
689 tx-naïve
patients
 Assigned to
TDF/FTC plus
either:
– once daily
darunavir/r 800/100
mg
– or lopinavir/r given
once or twice daily
Darunavir – Dosing
 Usual dosing: 600 mg + 100 mg ritonavir po BID
– New formulation approved by FDA of 600 mg

 Darunavir may be given with atazanavir but not other

protease inhibitors. Maraviroc must be decreased when
given with darunavir.

 Should not be used with carbamazepine, phenobarbital,

phenytoin, St. John’s wort, and rifampin
 Use cautiously with azoles – preferably not more than 200
mg po daily
Darunavir - Adverse Drug Effects
 Most common ADEs: diarrhea, nausea, headache,
nasopharyngitis

 Severe skin reactions, including erythema multiforme and

Stevens-Johnson Syndrome, reported

 Also reported: high lipids, decreased WBCs, fever,

elevated transaminases (25% incidence of grade 3 or 4 lab
abnormalities)

 Not well studied yet in patients with chronic hepatitis

Darunavir - Resistance
 Cross-resistance with other PIs seen
– DRV-resistant viruses not susceptible to AMP,
ATV, IND, LPV, NLF, RTV, SQV
– Limited cross-reactivity with tipranavir

 Decreased response:
– 6-21 fold decrease if 3 of the following mutations
present: S37N/D, R41E/S/T, K55Q, K70E, A71T,
T74S, V77I, I85V
 Summation
 Maraviroc:
– Must have CCR5-tropic virus on Trofile testing
 Etravirine
– Still active with NNRTI-resistant strains with K103N
 Raltegravir
– Minimal drug-drug interactions, active against resistant
organisms
 Darunavir
– Good activity in deeply experienced patients; use cautiously in
patients with chronic hepatitis.