TUMORI HIPOFIZARE
Localizarea hipofizei
B: Empty sella: Partea anterioara a şeii turceşti este ocupata progresiv de un diverticul al
spaţiului subarahnoidian, conţinând LCR
Sistemul port hipotalamo-hipofizar
Descoperirea anatomică a sistemului port
hipofizar în anul 1930 de către Gr.T. Popa şi
Unna Fielding, şi stabilirea rolului său
funcţional de către G. Harris, elev al lui Gr.
T. Popa, a pus bazele Neuroendocrinologiei
Arterele hipofizare superioare, care după ce se desprind din carotida internă se
capilarizează la nivelul eminenţei mediane (regiunea hipotalamică unde se
termină tija hipofizară) şi formează plexul capilar primar. Venele porte, cu
origine în plexul primar, coboară în lungul tijei hipofizare şi se capilarizează a
doua oară la nivelul adenohipofizei, unde formează plexul capilar portal
secundar, din care sângele va fi drenat către sinusul cavernos.
TUMORILE HIPOFIZARE
Benigne (adenoame), rar maligne (numai in prezenta metastazelor)
Prevalenta: 10%-25% la autopsie
Incidenta: adenoame clinic manifeste: 1-2/100.000/an
Patogenie:
• activarea oncogenelor:
- mutatie Gs alpha la 40% din tumorile GH-secretante
- PTTG: over-expressed in tumorile hipof
- mutatie Ras in tumori agresive(carcinoame)
- mutatie PRKAR1A in Carney syndrome
• inactivarea unor gene supresor tumoral : MENI, AIP
• alterari in expresia unor receptori si factori de crestere : FGF-2 &
ptd-FGFR4, EGF-R & ERBB2, NGF& p75NGFR activin, inhibin, follistatin, IL6,
LIF
• reglatori ai ciclului celular : down-regulation of p16, p18, p27
over-expression of cyclin D1 and PTTG
Clasificarea tumorilor hipofizare
• Marime: microadenom<1cm, macroadenoam>1cm
• Coloratie: acidofile, basofile, cromofobe
• Imunohistochimie:
Adenom secretant de GH/ PRL/ ACTH/ TSH/ FSH/ LH/
subunitati alfa; sau mixte ex. GH+PRL
Adenoame cu celule nule
• Radiologic: clasificarea Hardy (incapsulate, invazive)
Manifestari clinice ale adenoamelor hipofizare
1. Manifestari datorate compresiei tumorale
2. Manifestari datorate excesului hormonal
3. Manifestari datorate hipopituitarismului
(insuficientei hipofizare)
ACROMEGALIA/ GIGANTISMUL
ADENOAME HIPOF. GH-SECRETANTE
(SOMATOTROPINOAME)
Manifestari clinice datorate secretiei GH
Simptome
• Transpiratie excesiva (>80% din pacienti)
• Cefalee
• Oboseala, letargie
• Dureri articulare
• Cresterea nr. la picior, cresterea mainilor, extremitatilor
Semne
• Faciale: trasaturi ingrosate, bose frontale, nas marit, prognatism, piele grasa,
largirea spatiilor interdentale
• Ingrosarea vocii
• Marirea limbii
• Edeme ale tes. moi: sindrom tunel carpian
• Modif. musculoscheletale: cresterea nr. la picior, cresterea mainilor,
osteoartrita, miopatie generalizata
• Gusa si alte organomegalii (ingrosarea muc. bronsiolelor, hipertrofie
ventriculara)
COMPLICATII
1. HIPERTENSIUNE ARTERIALA (40%)
2. DIABET ZAHARAT(20%)/ TOLERANTA ALTERATA
LA GLUCOZA (40%)
3. APNEE DE SOMN OBSTRUCTIVA
4. BOALA CORONARIANA ISCHEMICA
/CEREBROVASCULARA
5. INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA
6. POLIPI COLONICI SI and CARCINOM COLONIC
7. COMPLICATII DATE DE MASA TUMORALA
INVESTIGATII
• Test toleranta orala la glucoza
Lipsa de supresie a GH < 1ng/ml = acromegalie
• IGF1 crescut pentru varsta si sex
• TRH test numai la pacientii cu rezultate echivoce in OGTT or IGF
La normali 200mcg TRH i.v. determina supresia GH.
La 80% din pacienti cu ACM GH creste cu minimum 50%.
• GH bazal (random)<0,4ng/ml exclude ACM
• Teste de functie hipofizara : PRL, 9 a.m. plasma
cortisol (±ITT), E2/testosteron , FSH, LH, TSH, fT4
• Calciu, triglycerides, cholesterol
• Imagistica: CT/ MRI hipofizar
• Imunohistochimia tumorii
Radiografia de sa turceasca
1-clinoide anterioare;
2-planseu selar;
3-sinus sfenoid
4-lama patrulatera;
5.clinoide
posterioare;
6. stanca temporala;
7. clivus.
• 15/12/19 mm (lungimea, adăncimea adâncimea şi respectiv lăţimea
seii turcesti)
TRATAMENT
1.Chirurgia trans-sfenoidala a tumorii :
•vindecare: 40-90% microadenoame;10-50% in macroadenoame
•recurenta 6% la 5 ani
2. Radioterapie
• Conventionala fractionata de inalt voltaj
• Radiochirurgie Gamma-knife
• Impanturi cu materiale radioactive – abandonata
3. Tratament medicamentos:
• Analogi Somatostatin : octreotide/lanreotide
• Antagonist al receptorului pt GH : Pegvisomant
• Agonisti dopamina : Bromocriptina/Cabergolina
Medical therapy in
acromegaly
• Somatostatin analogs
• Octreotide s.c. (Sandostatin) 1 inj at 8 hours
• Lanreotide i.m (Somatuline) 1 inj at 10-14 days
• Octreotide LAR i.m. (Sandostatin LAR) 1 inj at 28 days
• Lanreotide Autogel s.c. (Somatuline Autogel) 1 inj at 28 days
• GH Receptor Antagonist
Pegvisomant
OCTREOTIDE AS PRIMARY MEDICAL
THERAPY FOR ACROMEGALY
GH serum levels:
N=27, octreotide 300-600 µg 24 wk
N=15 Oct-LAR 24 wk
Tumors shrank 43-49%
Serum GH<2.5 µg/L 79%
Serum IGF1 normal 53%
Bevan J et al, JCEM, 2002, 87: 4554
GH binding on GHR
GH
GH
Site 1
Binding
Pre-formed
GHR Dimer
Cell Surface
GH Site 2 GH
Binding
Signal Generation of
Functional GHR Dimerization Transduction IGF-l
GH: growth hormone; GHR: GH receptor.
Adapted from Kopchick JJ. Presented at: Global Endocrine Summit: Focus on Acromegaly; November 7-8, 2003; Barcelona, Spain.
GHRA (pegvisomant,SOMAVERT®)- structure
PEG
PEGMoiety
Moiety
Site 2: 2:
Site
GHRA 1 Amino
1 Amino Acid
AcidSubstitution
Substitution
Site 1:
8 Amino Acid
Substitutions
Pre-formed
GHR Dimer Cell Surface
GHRA: GHR antagonist; PEG: polyethylene glycol.
Adapted from Kopchick JJ. Presented at: Global Endocrine Summit: Focus on Acromegaly; November 7-8, 2003; Barcelona, Spain.
GHRA - mechanism of action
Site 2
GHRA Binding
• Highly selective for GHR
Site 1 • Long half-life (6 days)
Binding Site 2
• Peak serum levels: 33-77
Binding
h
• Reduced immunogenicity
• Internalization not impaired
No No
Signal Generation
Transduction of IGF-l
Improper or Nonfunctional
GHR Dimerization
Adapted from Kopchick JJ. Presented at: Global Endocrine Summit: Focus on Acromegaly; November 7-8, 2003; Barcelona, Spain.
Radioterapia adenoamelor hipofizare
Conventionala fractionata, de inalt
voltaj (45 – 50 Gy, 1.8 –
2Gy/sedinta)
Gamma- knife (doza inalta, administrare
unica)
Eficacitatea tratamentului in acromegalie
Tumor size
Treatment Safe GH (%) Normal IGF-I (%) reduction Comments
Transsphenoidal surgery 23–65 (Macro) — Yes Outcome dependent on
expertise of surgeon,
60–90 (Micro)
pretreatment GH, tumor
position
Conventional radiotherapy 90 60–80 Yes Efficacious but slow (up to 18
yr) reduction of GH and IGF-I
Dopamine agonists 10–20 10–43 May be seen More efficacious in PRL
in PRL cosecreting tumors
cosecreting
tumors
SMS analog 22–55 (sc) 45 (sc) Uncertain Tumor shrinkage in selected
patients, no randomized studies
60–70 (LA) 50–60 (LA)
LA, Long acting; macro, macroadenoma; micro, microadenoma
Kopchick JJ et al, Endocr Rev, 2002, 23 (5): 623-646
“Aggressive” acromegaly
TZ, male, 32 yr
+ Left eye hemianopia
+ Central
hypogonadism
normal PRL
CT: Macroadenoma 3.5/3.6 cm
OGTT 75 g 0’ 30’ 60’ 120’
Glycaemia (mg/dl) 108 179 191 161
GH (ng/ml) 78 77 87 84
IGF1 (116–307 ng/ml) 677
“Aggressive” acromegaly
post 2nd surgery (craniotomy)
Before After 3.0 /
3.4 /
1.4
2.2
cm
cm
Diabetes insipidus, hypopituitarism, neuroophtalmic aggravation,
improved diabetes mellitus
100 885 1000
77
774
80 677 800
60 62.2
Nadir GH
60 600
IGF1
36.9
40 29.3 400
20 200
0 0
Baseline Postsurgery Post SSA 6 mth Post 2nd Post 2nd
surgery (1 mth) surgery (2 mth)
Time
Nadir GH (ng/ml) IGF1 (ng/ml)
“Aggressive” acromegaly
surgery (SS + FS), SSA (lanreotide), gamma knife, SSA
(octreotide 30 mg/month), pegvisomant
After
100 885 855 1000
77
Nadir GH in OGTT
774 900
80 793 800
677 62.2
60 700
60 600
IGF1
500
36.9 35.3
40 29.3 400
300
20 200
100
0 0
eline g e ry N 6m (1 m) (2 m) OCT 5m 2m
Ba s
Post
su r
Post
L A
surg
er y
surg
er y Pegv
2n d 2 n d G K 8m +
Post Post Post
Time
Nadir GH (ng/ml) IGF1 (ng/ml)
PROLACTINOMUL
(TUMORA LACTOTROFA)
Cautati galactoreea!
CAUZE DE HIPERPROLACTINEMIE
1. Fiziologice: sarcina, actul sexual, stimularea mamelonului/suptul, stresul
2. Tumora hipofizara: prolactinom/ macroadenom care comprima tija
3. Boala hipotalamica: craniofaringiom, meningiom, sarcoidoza
4. Sectionarea tijei: traumatism cranian, chirurgie
5. Iradiere craniana
6. Medicamente:
• Antagonist de receptor de dopamina (metoclopramide, domperidome)
• Estrogeni
• Neuroleptice (exceptie: clozapine, quetiapine, olanzapine)
• Antidepresive (MAOI, SSRI, tricyclics)
• Opioide
• Cardiovasculare (verapamil, methyldopa)
• Inhibitori proteaza (zidovudine, ritonavir, indinavir)
• Altele ( benzafibrate, omeprazole, H2 blockers)
7. Hipotiroidism
8. PCOS
9. Boala renala/hepatica cronica
10. Leziuni de perete toracic (inclusiv zona zoster)
11. Macroprolactinemia
TRATAMENT
Obiective: MicroPRL: restabilirea functiei gonadale
MacroPRL: - reducerea dimensiunii tumorii
- prevenirea expansiunii tumorii
- restabilirea functiei gonadale
Medicamentos: Agonisti dopamina
• Bromocriptina 7,5 mg – 15 mg/day
• Cabergolina 0,5 – 3 mg /week
Chirurgical:
• rezistenta/intoleranta la agonisti dopaminergici
• MacroPRL cu fistula LCR (prolactinom invaziv )
Radioterapie: cand medicamentele +/- chirurgia esueaza, de o
in tratamentul macroprolactinoamelor
BOALA CUSHING
(ADENOM HIPOFIZAR CORTICOTROF)
Tablou clinic
• Facies: rotund, pletoric, acnee, hirsutism, rarirea pilozitatii scalpului
• Crestere ponderala: obezitate tronculara “cartof pe scobitori”), ceafa
“de bizon” , depozite adipoase supraclaviculare
• Piele: subtire si fragila, vergeturi purpurice pe abdomen, sani, coapse,
axile, vanatai instalate rapid, uneori hiperpigmentatie datorita excesului
de ACTH
• Scaderea fortei musculaturii proximale (- genuflexiuni)
• Tulburari de dispozitie, labilitate, depresie, insomnie, psihoza
• Dereglari menstruale / Libidou scazut, disfunctie erectila
• Oprirea cresterii la copil
COMPLICATII
1. HIPERTENSIUNE (>50%)
2. DIABET ZAHARAT(30%)/ TOLERANTA
ALTERATA LA GLUCOZA (40%)
3. OSTEOPENIE/OSTEOPOROZA
4. BOALA VASCULARA
5. COAGULOPATII
6. SINDROM METABOLIC
5. SUSCEPTIBILITATE LA INFECTII
INVESTIGATII
1. Cortisol liber urinar /24h crescut
2. Pierderea ritmului circadian
• Ora 23- 24 cortizol >50nmol/l (sau de 5ug/dl)
3. Teste de supresie la Dexametazona
• Overnight 1mg;
• DXM 2mg x 2 zile
• DXM 8mg x 2 zile
4. ACTH
5. Cateterism de sinus pietros inferior
masoara ACTH si cortisol dupa CRH (100mcg i.v.)
raport central:periferic >2 inainte de CRH
raport central:periferic >3 dupa CRH
6. K seric <3.2 mmol/l caract in sd Cushing ectopic
7. Imagistica hipofizara: MRI (80% microadenoame)
Cauzele sindromului Cushing
ACTH-dependente (80%):
• adenom hipofizar 68% (Boala Cushing)
• ACTH ectopic 12%
• CRH ectopic <1%
ACTH-independente (20%):
• adenom adrenal
• carcinom adrenal
• hiperplazia adrenala nodulara
Sindrom pseudo-Cushing :
• alcooolism
•depresie severa
Tratamentul bolii Cushing
1. Chirurgie hipof. trans-sfenoidala
Criteriu de vindecare: cortisol nedetectabil la ora 8 – 9
a.m. (<50nmol/l sau 5 ug/dl)
2. Radioterapie hipofizara
3. Suprarenalectomie bilaterala
4. Tratament medicamentos:
Preop.: metyrapone/ ketoconazole/aminogluthetimide
Postop. daca cortisol scazut: substitutie cu glucocorticoizi
Daca SR-ectomie bilaterala: adaugam si substitutie
mineralocorticoida
Sindromul Nelson
• hiperpigmentare +
tumora hipofizara in evolutie
dimensionala +
ACTH foarte crescut
• apare la pana la 30% in 2 ani dupa
adrenalectomie
TIROTROPINOAME
•Rare, 1% din adenoamele hipof; 90% macroadenoame
• produc TSH / TSH+GH /TSH+PRL
Dg: - hipertiroidism cu TSH crescut sau normal
- alpha subunits :TSH >1
- test la TRH : raspunsul TSH absent dupa TRH;
(diferentiaza tumorile TSH- secretante de rezistenta la hh. tiroidieni)
- MRI: macroadenom hipofizar
Tratament: Chirurgie vindeca 1/3, amel 1/3;
Radioterapie dupa chirurgie incompleta
Analogi de somatostatin (octreotide)
N.B. Evitati medicatia anti-tiroidiana !
ADENOAME HIPOF. CLINIC NEFUNCTIONALE
Cea mai frecventa tumora hipof : 25%
Tablou clinic
-Efecte de masa: cefalee, tulburari de camp vizual, oftalmoplegie,
atrofie optica, apoplexie hipofizara
- hipopituitarism: 50% au deficit gonadotrop la prezentare
- uneori descoperite incidental (incidentalom)
Investigatii
- MRI hipofizar
- evaluare camp vizual
- PRL (dg diferential cu prolactinomul!)
- evaluarea functiei hipofizare.
- imunohistochimie:
negative (null cell tumors/ oncocytoma)
ACTH (silent corticotroph)
gonadotropi/ alpha subunits
Managementul NFPA
1. Chirurgie
2. Radioterapie
3. Medical: substitutia hipotiroidismului
CRANIOFARINGIOAMELE
Tumori cu originea in resturile epiteliale ale pungii Rathke.
Benigne, local infiltrative
Localizare: suprasellara/ intrasellara sau ambele
Este cea mai frecventa tumora cerebrala la copil
Histologie: - epiteliu adamantinos cu formare de chisturi si calcificari
- hCG prezent in fluidul chistic.
Tablou Clinic :
- Presiune intracraniana crescuta la copii
- tulburari de vedere
- diabet insipid
- hipopituitarism
- obesitate
MRI: masa tumorala cu chisturi si calcificari
Tratament: chirurgie, urmata de radioterapie , mai ales daca resturile tum sunt
vizibile sau evolutive postop
