Hiperplaziile congenitale

adrenale
 Hiperplaziile congenitale adrenale
• Reprezinta o familie de boli cu transmitere autosomal
recesiva, caracterizate prin defecte ale enzimelor din
calea steroidogenetica.
• Au fost descrise deficite ale fiecarei enzime necesare
pentru sinteza cortizolului. Scaderea sintezei de cortizol
induce prin feed-back negativ cresterea secretiei ACTH,
avand drept consecinta, pe de o parte, prin efect trofic,
hiperplazia adrenala bilaterala si pe de alta parte
cresterea sintezei hormonale pe caile fara bloc enzimatic.
• Manifestarile clinice sunt diferite in functie de sediul
blocului enzimatic, in fapt in functie de deficitele si
excesele hormonale.
• 90% dintre cazurile de HCA sunt reprezentate de deficitul
de 21α-hidroxilaza.
 Deficitul de 21alfa hidroxilaza

ACTH
StAR
Colesterol

roxilaza
CYP11A1

2
 SDII Progesteron
regnenolon 3H

21A
D5-P DOC CYP11B1CorticosteronCYP11B2Aldosteron
CYP17
 SDII
3H
CYP17 aYhPid CYP17 CYP17
11Deoxicortizol CYP11B1 Cortizol
21C
17aOHPregnenolon 17aOHProgesteron
CYP17 CYP17
 SDII
3H
DHEA Androstendion
 HAC prin deficit de 21 α-hidroxilaza

• Incidenta bolii variaza intre 1:5000 si 1:15000 nou-nascuti

vii, fiind mai mare in unele comunitati, prin
consangvinitate.
• Fiziopatologie
• Gena CYP21 (CYP21A2) codifica o enzima microzomala,
21 α-hidroxilaza, care catalizeaza conversia 17 α
hidroxiprogesteronului in 11-deoxicortizol si a
progesteronului in deoxicorticosteron (DOC).
• Defectul enzimatic are ca urmare scaderea sintezei de
cortizol, cresterea ACTH si in consecinta cresterea
precursorilor steroizi aflati proximal de blocul enzimatic.
• Hormonal, pacientii au deficit de cortizol si
mineralocorticoizi si exces androgenic.
 Forme clinice

• A. Clasice
• Virilizanta simpla
• Cu pierdere de sare
• B. Non-clasica sau cu debut tardiv
 Pierderea de sare

• caracterizeaza 75% din cazuri si este consecinta

deficitului de aldosteron.
• Apare obisnuit in prima saptamana de viata si se
caracterizeazã prin
– pierderea excesivã de sodiu prin urina, hiponatremie,
hiperpotasemie si hipotensiune arteriala (prin deficit
mineralocorticoid),
– hipoglicemie (prin deficit cortizolic).
Diagnosticul este intarziat la baieti, la fete fiind
sugerat de prezenta intersexualitatii.
 Hiperandrogenismul

• Diferentierea corticosuprarenalei se produce

devreme în cursul embriogenezei =>
diferentierea organelor genitale externe (OGE)
are loc în contextul unei secretii fetale active de
steroizi adrenali, din saptamana 7 de gestatie.
• Expunerea in utero la excesul hormonal
androgen induce la fatul feminin grade diferite
de virilizare a organelor genitale externe, in
functie de severitate: hipertrofie clitoridiana,
fuziune labiala, sinus urogenital, pana la aspect
masculin complet.
 Hiperandrogenismul

• La nastere baietii pot fi fenotipic normali (eventual cu

hiperpigmentarea scrotului si penis mai mare) si in
absenta pierderii de sare sunt frecvent diagnosticati in
copilarie pe baza semnelor de pseudopubertate precoce
- aparitia pilozitatii, crestere accelerata.
• In absenta terapiei aceastã creştere precoce este
urmatã de maturarea precoce a epifizelor şi inchiderea
lor, astfel incat talia finala va fi mica.
• La cele mai multe fete netratate şi la unii baieţi
dezvoltarea spontanã a pubertatii nu se produce pânã la
instituirea tratamentului corect cu glucocorticoizi.
• Pe de alta parte insa, expunerea la androgeni pe termen
lung poate activa axa gonadica putand genera pubertate
precoce adevarata.
 Forma nonclasica

• Pacientele se prezinta in copilarie pentru pubarha

prematura sau postpubertar pentru hirsutism (uneori
acnee, seboree, alopecie), tulburari de ciclu menstrual,
infertilitate.
• Nu au anomalii de sexualizare si nici pierdere de sare.
Cel mai des aspectul poate sugera sindromul ovarelor
polichistice virilizante, cu care de altfel se si asociaza
frecvent.

• Barbatii sunt obisnuit asimptomatici, pot fi uneori fertili,

deşi unii au o forma reversibila de azoospermie care
raspunde la glucocorticoizi.
 Genetica

• Boala este determinata de mutatii genetice homozigote

sau heterozigote compuse la nivelul genei CYP21A2.
Gena este localizata, impreuna cu o pseudogena inalt
omologa (CYP21A1P), intr-o regiune caracterizata
printr-o frecventa mare de recombinare genetica –
locusul HLA, pe bratul scurt al cromozomului 6 (6p21.3).

• Cele mai multe sunt deletii sau mutatii punctiforme la

nivelul pseudogenei, transferate genei CYP21A2 in
timpul mitozei, printr-un proces denumit „conversie
genica”.
• Este demonstrata o corelatie pozitiva genotip-fenotip.
 Diagnostic

• Diagnosticul de laborator se bazeaza pe masurarea concentratiei

plasmatice a 17- hidroxiprogesteronului, bazal si la 60 de
minute dupã stimularea cu ACTH exogen (250 μg). Determinarea
se face in faza foliculara a ciclului ovarian, iar valorile sunt obisnuit
mai mari la pacientii cu forme clasice de boala.

• Nivelurile plasmatice ale androgenilor adrenali (DHEAS,

androstendion), testosteronului şi ale precursorilor cortizolului
(progesteron şi 17  - hidroxiprogesteron) sunt crescute.
• Diagnosticul trebuie luat in considerare la orice nou-
nascut cu intersexualitate, cu sau fara semne sau
simptome de criza adrenala
• Diagnosticul genetic prenatal este esential si cea mai
buna metoda este genotiparea rapida a celulelor fetale
din vilozitatile corionice
 Tratament

Obiectivele tratamentului difera in functie de

varsta:
• la fat: prevenirea masculinizarii fatului feminin
• la copil:
– substitutia gluco- si mineralocorticoida si supresia
secretiei androgenice cu prevenirea precocitatii
sexuale
– crestere si maturare scheletica normale
• adult:
– obtinerea unei functii reproductive normale
Tratamentul consta in administrarea de gluco- +/-
mineralocorticoizi
 Tratament
• Dozele obisnuite la copil sunt de 10-25 mg/m2/zi
hidrocortizon, divizate in trei prize, cu cea mai mare doza
seara pentru a supresa secretia de ACTH.
• Dexametazona are cea mai mare potenta pe supresia
ACTH, dar se foloseste numai dupa pubertate pentru a evita
efectul negativ pe cresterea lineara.
• Monitorizarea tratamentului cu glucocorticoizi se face
urmarind viteza de crestere, varsta osoasa, scaderea
nivelurilor hormonale.
• Substitutia mineralocorticoida cu fludrocortizon 0,1-0,2 mg/zi
se asociaza in formele cu pierdere de sare.
• La femeia gravida cu fat feminin afectat dexametazona se
administrează pentru a supresa secreţia materna şi fetala de
ACTH si minimaliza virilizarea OGE; cele mai bune rezultate
se obţin cu terapie precoce la 4-6 săptămâni de gestaţie