Les aminosides en 2003

Quels sont les objectifs du bon usage

des antibiotiques ?
 6 objectifs principaux:
 un diagnostic précis et précoce
 une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté,
réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée
appropriée.
 le meilleur rapport bénéfice/risque individuel et collectif par
le choix du traitement (effets indésirables les plus faibles à
efficacité égale; impact écologique le plus faible).
 une décision médicale fondée sur les meilleures preuves
scientifiques disponibles.
 la prise en compte des préférences du patient
 La maîtrise de l’émergence des bactéries multirésistantes
 Qu’est-ce que “le mauvais usage” ?

 Traitement inutile
 Absence de prélèvement avant traitement
 Non prise en compte de l'écologie locale
 Choix de molécule inapproprié (spectre insuffisant ou trop
large)
 Traitement mal conduit
 doses insuffisantes / trop élevées
 intervalles trop courts / trop longs
PK/PD
 voie d’administration inadaptée
 Risques toxiques non pris en compte
 Pas d'adaptation aux résultats bactériologiques
 Durée de traitement incorrecte
 Pharmacologie d’un antibiotique
RELATION PK/PD
 pharmacocinétique  pharmacodynamique
 absorption  relation entre concentration et
 distribution effet anti-bactérien
 élimination  antibiotique
 bactérie
 hôte

cinétique des concentrations

modalités d’administration
 Paramètres microbiologiques et
pharmacodynamiques

 P. microbiologiques  P. pharmacodynamiques
 CMI  Cmax/CMI
 CMB  ASC 24h/CMI
 EPA  temps de contact à C > CMI
 résistance adaptative [T (%24h) > CMI]
 Paramètres pharmacodynamiques

concentrations
Cmax/CMI
C max
ASC 24h/CMI
ASC temps de contact à C>CMI
[T (%24h) >CMI]

CMI

Cmin temps

T > CMI ( %24h)

 Deux grandes familles d’antibiotiques
 A. concentration- dépendants
 aminosides Cmax/CMI
 fluoroquinolones ASC 24h/CMI
 métronidazole Cmax

A. temps-dépendants
 bêtalactamines
 glycopeptides
T (% 24h) > CMI
 clindamycine
 macrolides
 Aminosides
Paramètres pharmacodynamiques

concentrations
Cmax/CMI
C max accessoirement ASC 24h/CMI
ASC En pratique: Cmax (première +++)

CMI

temps
24 h
 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
DES AMINOSIDES
 Rendue possible par
 les propriétés pharmacodynamiques des AG:
• vitesse de bactéricidie fortement concentration - dépendante
• EPA majeur, prolongé, concentration - dépendant
• résistance adaptative
 les données toxicologiques
 Bénéfice en terme d’efficacité et de tolérance
difficile à démontrer par les essais cliniques
EFFICACITE CLINIQUE ET BACTERIOLOGIQUE
DE LA DUJ
300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j
après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg

2 doses journalières
p < 0.005
DUJ
Guérison 33/57 57.8%
bactériologique
52/64 81.2%

Guérison 96/145 66%

clinique 129/155 83%
p < 0.001
0 20 40 60 80 100 %

Marick et al, JAC, 1991,28,753-64

 ECHECS CLINIQUES DE LA DUJ

300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j

après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg

p < 0.05
Infections à 11/14
Pseudomonas
7/17
p < 0.01 8/20
Bactériémies 2 doses journalières
1/21 DUJ

Pneumonies
7/36
3/31
0 20 40 60 80 %

Marick et al, JAC, 1991,28,753-64

 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
EFFICACITE - TOLERANCE
 9 meta-analyses publiées entre 1995 et 1997
 Galloe AM Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995;48,39-43
 Blaser J Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995;14,1029-38
 Hatala R Ann. Intern. Med. 1996;124,717-25
 Barza M BMJ. 1996;312,338-45
 Ferriols-Lisart R Am. J. Health Syst. Pharm. 1996;53,1141-50
 Munckhof WJ J. Antimicrobial Chemother. 1996;37,645-63
 Bailey TC Clinical Infect. Dis.1997;24,786-95
 Ali MZ Clinical Infect. Dis. 1997;24,796-809
 Hatala R Clinical Infect. Dis. 1997;24,810-5.
 4O études et moins de 3500 patients
 Nétilmicine, amikacine, gentamicine
 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
9 META-ANALYSES
 Mêmes publications sources (1966-1996)
 Hétérogénéité des méthodologies utilisées
 Mode de recherche
 Critères d’inclusion et d’exclusion
 Nombre d’infections urinaires tolérées
 Présence ou non de patients immunodéprimés
 Nombre d’études et de patients finalement retenus
 Critères de toxicité retenus
 AG majoritairement analysés
 Outils statistiques d’évaluation utilisés
 Conclusions parfois contradictoires
 DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCE
Blaser et al, EJCMID, 1995, 14, 1029-38
METHODOLOGIE
 Compilation
 Medline et autres sources
 mots-clés
• once versus multiple daily dosing regimens
• netilmicin, amikacin, gentamicin, or tobramycin
• clinical trials, prospective, randomized
• same total daily dose / kg body weight at the start of therapy
 36 études (1988-1995), 12 études rejetées
 24 études retenues
 EFFICACITE CLINIQUE
20 études, 11 N, 6 A, 3 G, 2260 patients

n= 929
Réponses p < 0.001
favorables n= 1041
Dosage
conventionnel
n= 1097 DUJ
Episodes
n= 1163

0 500 1000 1500

Blaser et al, EJCMID, 1995

 EFFICACITE BACTERIOLOGIQUE
20 études, 12 N, 4 A, 4 G, 1486 patients

n= 557
Réponses p < 0.01
favorables n= 636

Dosage
conventionnel
n= 668
Patients DUJ
n= 718

0 200 400 600 800

Blaser et al, EJCMID, 1995

 NEPHROTOXICITE
23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients
définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation

Dosage
n= 86 conventionnel
NS
Néphrotoxicité n= 73 DUJ

n= 1564

Patients n= 1617

0 500 1000 1500 2000

Blaser et al, EJCMID, 1995
 TOXICITE COCHLEAIRE
17 études, 9 N, 4 A, 4 G, 1310 patients
définition: > 15-20 dB; 1 ou 2 fréquences (0.25 à 20 kHz)

Dosage
n= 34
Toxicité NS conventionnel
n= 28 DUJ
cochléaire

n= 636
Patients
n= 674

0 200 400 600 800

Blaser et al, EJCMID, 1995
 DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCE
Munckhof et al, JAC, 1996, 37, 645-63
METHODOLOGIE
Medline et autres sources
 mots-clés:
• once or single-daily, multiple-daily, aminoglycosides (dci)
 sélection:
• traitement curatif, étude randomisée, dose journalière équivalente en
début de traitement, traitement > 72 h
• évaluation: efficacité clinique, bactériologique; toxicité rénale,
cochléaire, vestibulaire
 28 études (1988 – 1993), 9 études rejetées
 19 études retenues
 2881 patients
 11 N (1087), 7A (1643), 2G (151)
 EFFICACITE CLINIQUE* ET BACTERIOLOGIQUE**
* 2821 patients; ** 1170 patients

DUJ Dosage conventionnel

Efficacité 81.5 %
NS
bactériologique 85.0 %

Efficacité 81.4 %
p = 0.027
clinique 84.9 %

79 80 81 82 83 84 85 %

Munckhof et al, JAC, 1996

 NEPHROTOXICITE
15 études, 2305 patients

Dosage
conventionnel
DUJ

5.9 %
NS
4.7 %

%
0 2 4 6
Munckhof et al, JAC, 1996
 TOXICITE AUDITIVE
CC: 1007 pts; CA: 597 pts; VC: 1277 pts

Dosage
conventionnel
Vestibulaire 0.2 %
p = 0.484, NS DUJ
clinique 0.2 %

Cochléaire 5.5 % p = 0.845, NS

audiométrique 6.2 %

0.0 %
Cochléaire p = 0.489, NS
1.4 %
clinique

0 2 4 6 8
Munckhof et al, JAC, 1996
 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
META-ANALYSES: RESULTATS (I)

 Réponse clinique
 non évaluation : 1
 réponse identique: 1
 tendance non significative en faveur de la DUJ: 1
 différence statistiquement significative en faveur de
la DUJ ( 0.001 < p < 0.05 ): 6
 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
META-ANALYSES: RESULTATS (II)

 Réponse microbiologique
 non évaluation : 3
 réponse identique: 3
 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2
 différence statistiquement significative en faveur de
la DUJ ( p < 0.01 ): 1
 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
META-ANALYSES: RESULTATS (III)

 Néphrotoxicité
 non évaluation : 0
 réponse identique: 1
 tendance non significative en faveur de la DUJ: 7
 différence statistiquement significative en faveur de
la DMJ ( p < 0.05 ): 1
 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
META-ANALYSES: RESULTATS (IV)

 Toxicité cochléaire (évaluation audiométrique)

 non évaluation : 0
 réponse identique: 1
 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2
 tendance non significative en faveur de la DMJ: 6
 NEPHROTOXICITE
23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients
définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation

Dosage
n= 86
NS conventionnel
Néphrotoxicité n= 73 DUJ

n= 1564

Patients n= 1617

0 500 1000 1500 2000

Blaser et al, EJCMID, 1995
 NEPHROTOXICITE
Comparaison gentamicine vs tous les aminosides

Doses multiples

Dose unique

15/153
Gentamicine
6/183 p < 0.05

Tous les 86/1564

aminosides NS
73/1617

0 2 4 6 8 10 %
Blaser et al, EJCMID, 1995
 NEPHROTOXICITE
Comparaison isépamicine / amikacine (1243 patients)

Insuffisance rénale grave

6
Amika BD n=552 Insuffisance rénale
10

Isépa BD n=99
4
5

4
Isépa OD n=686
12

0 1 2 3 4 5 %
IR: AK BD vs IS BD p < 0.06 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05
IS OD vs IS BD p < 0.03 IS OD vs IS BD p < 0.007

AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS

Blum et al, J. Chem., 1995,2S,87-93

 NEPHROTOXICITE
Comparaison isépamicine / amikacine (169 patients USI)

Insuffisance rénale grave

0
Amika BD n=57 Insuffisance rénale
2

Isépa BD n=55 4
8

0
Isépa OD n=56
3

0 5 10 15 %
IR: AK BD vs IS BD p < 0.04 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05
IS OD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.05
AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS

Beaucaire et al, J. Chem., 1995,2S,165-73

 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
META-ANALYSES: CONCLUSIONS

 Réponses clinique et microbiologique:

 Résultats très en faveur de la DUJ
 Aucune méta-analyse permet de soutenir le concept de la
classique DMJ
 Tolérance:
 Diminution vraisemblable de l’incidence de la néphrotoxicité
avec la DUJ
 Pas d’influence de la DUJ sur la toxicité cochléaire ?
 Absence d’informations:
 Mortalité
 Toxicité vestibulaire
 CONCLUSION
David N. Gilbert. Editorial Response.
Clinical Infectious Diseases 1997; 24:816-9

 Les aminosides utilisés en DUJ ont été suffisamment

étudiés chez l’adulte (hors grossesse et endocardites).
 La DUJ apparaît sûre et efficace, et si elle ne diminue
pas la toxicité intrinsèque des AG, elle semble réduire le
risque d’intolérance.
 DOSE DE CHARGE
ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE

 Données in vitro
 Rapport concentration/CMI > 10 prévient la
recroissance de variants résistants de P. aeruginosa
(Nilsson et al, JAC, 1987, 20, 255-9)
 Rapport pic de concentration/CMI > 8 prévient la
recroissance de sous-populations résistantes, dans
un modèle pharmacodynamique (Blaser et al, AAC,
1987, 31, 1054-60)
 Bactéricidie et EPA concentration - dépendant
 Essais cliniques
 Relation entre le rapport Pic Max/CMI
et le taux de guérison clinique
Taux de guérison 100
clinique (%) 90

80
70

60
50
40

30
20
10

0
2

10

12
Rapport Pic Max/CMI
D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99
 Relation entre le rapport Pic Max/CMI
et le risque relatif de guérison clinique
Risque relatif de 9
guérison clinique 8
7
6
5
4
3
2

1
0
<2

>10
2 à <4

4 à <6

6 à <8

8 à <10
Pic
Max/CMI
D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99
 DOSE DE CHARGE
ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Evolution clinique et 1er pic sérique
91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j

Décès cause
infectieuse
n= 7
< ou = 40 mg/l Survies
n= 46

p < 0.05
n= 0
> 40mg/l
n= 38

0 10 20 30 40 50 (n)

Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8

 DOSE DE CHARGE
ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
 En pratique
 A partir des données in vitro (concentrations critiques
inférieures) , et des données cliniques, les concentrations
sériques en pic devraient être, pour un objectif de rapport
Cmax/Cmi compris entre 6 et 10:
• > 24 à 40 mg/l pour tobramycine, gentamicine, et nétilmicine
• > 48 à 80 mg/l pour amikacine, et isépamicine
 En fait, pour ces aminosides administrés en DUJ, et en
présence d’une fonction rénale normale, les
concentrations sériques en pic excèdent très rarement
respectivement 15 et 40 mg/l.
 DOSE DE CHARGE
ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE

 L’objectif est d’obtenir sans délai, donc dès la

1ère dose, un pic de concentration sérique
élevé, garant de l’efficacité (bactéricidie, EPA
prolongé)
 Le pic de concentration sérique est
 directement proportionnel à la dose administrée
 inversement proportionnel au volume de distribution
(Vd, 0.25 l/kg) de l’AG
 DOSE DE CHARGE
ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Patients adultes
 Gentamicine IV; dose journalière: 3 mg/kg; 3 inj./j
 110 patients hospitalisés en chirurgie générale,
réanimation et USI, urologie, chirurgie cardiovasculaire,
obstétrique

 Résultats
Age (ans): 63 + 21 (18 - 96)
Créatinine (mg/l): 1.0 + 0.4 (0.5 - 3.2)
Vd (L/kg): 0.35 + 0.14 (0.16 - 1.05)

Lackner et al, Pharmacotherapy, 1992, 12, 195-200

 DOSE DE CHARGE
ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Patients adultes de réanimation

 Amikacine IV en DUJ à 15 mg/kg

 Objectif de concentration en pic: > 40 mg/l
 91 patients de réanimation (age 60.5 + 16.6 ans; SAPS
I: 14.0 + 5.8)

 Valeur moyenne du premier pic de concentration

sérique (mg/l): 33.5 + 14.8 (8.7 - 110.0)
 41 patients (45.1%) étaient sous dosés

Beaucaire et al, Réa. Méd. Urg, 1991, 7, 352-8

 DOSE DE CHARGE
ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Patients adultes (> 1 an) de réanimation

 Dose de charge: 20 mg/kg

 Dose journalière: 15 mg/kg

 Vd: 0.33 L/kg (0.17 - 0.61)

 1er pic sérique: 33.75 + 4.77 mg/L

Marik et al, JAC, 1991, 27, Suppl.C, 81-9

 DOSE DE CHARGE
ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Hémopathies malignes

 Réduction du pic de concentration sérique en

fonction du Vd:
 Vd = 0.4 L/kg 41%
 Vd = 0.67 L/kg 63%
 Doses initiales recommandées:
 gentamicine: 6 à 7.5 mg/kg
 amikacine: 22.5 à 30 mg/kg

Zeitany et al, AAC, 1990, 34, 702-8

 DOSE DE CHARGE
ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Patients adultes granulopéniques
Granulopéniques
Témoins
Amikacine
0.4

0.27

0 0,1 0,2 0,3 0,4 Vd moyen (L/kg)

Manny, 1986; Hary, 1988; Kaojarern, 1989; Zeitany, 1990

 SITUATIONS CLINIQUES ASSOCIEES A UNE
AUGMENTATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION
• oedèmes localisés (ascites, épanchements pleuraux)
• polytraumatisme
• choc septique ou hémorragique
• ventilation assistée
• SDRA
• Défaillance multiviscérale
• mucoviscidose
• hémopathies malignes
• insuffisance cardiaque
• brûlures étendues
• consommation de drogue par voie IV
• malnutrition
• ...
 Objectif de concentrations sériques *
DUJ; fonction rénale normale

DUJ (mg/kg) Pic** Vallée***

Amikacine 15 - 25 40 - 60 < 2.5

Isepamicine
Gentamicine 4.5 - 7 15 - 25 < 0.5
Netilmicine 6-8 15 - 25 <1

* mg/l
** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min
*** immédiatement avant l’administration suivante
DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG

 En terme de pharmacodynamie:
 bactéricidie concentration-dépendante
 résistance adaptative
 Un traitement par AG ne devrait nécessiter que
2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.
 LA RESISTANCE ADAPTATIVE
Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991)

 = effet 1ère dose, 1ère exposition

 Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne sous
l’action de l’administration répétée d’AG
 Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la
bactérie aux AG
 Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur de
l’EPA
 AG et BGN
 Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo
 Phénomène PH et PO2 dépendant (trans-porteurs)
 Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa > E.
coli)
 RESISTANCE ADAPTATIVE
CMI; modèle statique in vitro
12
CMI
24 mg/24 h
10
8 mg/8 h
8

6 tobramycine

4 P. aeruginosa

0
CMI 1ère 2ème 3ème
initiale dose dose dose

D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

 RESISTANCE ADAPTATIVE
Bactéricidie; modèle statique in vitro
6 24 mg/24 h
5 8 mg/8 h
4
tobramycine
3
P. aeruginosa
2 log10 CFU/ml
1 contact = 2h

0
1ère 2ème 3ème
dose dose dose

D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

 RESISTANCE ADAPTATIVE
EPA; modèle statique in vitro
350
24 mg/24 h
300
8 mg/8 h
250
tobramycine
200
P. aeruginosa
150
minutes
100
50
0
1ère 2ème 3ème
dose dose dose
D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42
 RESISTANCE ADAPTATIVE
Mucoviscidose
3,5 Patient n° 1
Patient n° 2
3
Patient n° 3
2,5 p < 0.05

2 BACTERICIDIE
(log10 CFU/ml)
1,5
P. aeruginosa
1 tobramycine
0,5 1 dose = 80 mg

0
0h 1h 4h 8 h 12 h 24 h 48 h

D’après Barclay et al, JAC, 1996, 37, 1155-64

DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG
Toxicité rénale et auditive

 En terme de toxicité rénale et auditive:

 Bertino et al. JID, 1993, 167, 173-9
 Maller et al. JAC, 1993, 31, 939-48
 Prins et al. JAC, 1994, 33, 823-35
 Un traitement par AG ne devrait pas dépasser
une durée de 6 à 7 jours, au grand maximum.
DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG
Néphrotoxicité

 Maller et al., JAC, 1993, 31, 939-48

 316 patients
 amikacine en DUJ/dosage conventionnel
 la durée de traitement en DUJ apparaît comme un
facteur de risque significatif de néphrotoxicité
 risque relatif = 3.6 (int. conf. 95%, 1.3 - 9.7)
 cut-off à 7 jours
 DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG
Toxicité rénale et auditive
absence
NS ototoxicité
nétil
absence
NS
néphrotoxicité

p =0.07
genta
6.3 j
p < 0.01
5.9 j

0 5 10 15 jours
Prins et al, JAC, 1994, 33, 823-35
 Monitoring des concentrations sériques

 Si traitement court (3 à 5 jours), contrôle

 de la valeur du 1er ou 2ème pic
 de la valeur d’une vallée si fonction rénale altérée ou
conditions hémodynamiques instables

 Si traitement long (illégitime en dehors de

l’endocardite), contrôle régulier de la valeur de la
vallée
 MONITORING DES POSOLOGIES
DUJ; INSUFFISANCE RENALE
 Insuffisance rénale
 Cl. créatinine > 30 ml/mn
• conserver dose unique standard, et espacer les administrations
• surveiller la vallée; quand < 5 mg/l , nouvelle administration
 Cl. créatinine < ou = 30 ml/mn
• réduire dose unique standard de moitié, et idem pour le reste
• ou une dose unique élevée
• ou choisir un autre antibiotique
 Hémodialyse
• dose unique standard 2 à 3 heures avant le début de la séance
 Hémofiltration continue
• 1ère dose unique standard
• dosage à 18h; si concentrations sériques < 5mg/l, dose suivante
environ 75% de la dose standard
Quoi de neuf depuis 2000

Dose unique journalière

Aérosols d’aminosides
 Monitoring des concentrations sériques
Rythmes d’administration, patients stables
Nomogramme de Nicolau, AK 15 mg/kg DUJ (AAC 1995;39:650-6)

30

25 Q 48h
Concentrations (mg/l)

20
Q 36h
15

Q 24h
5

0
6 7 8 9 10 11 12 13 15
Time between start of infusion and sample draw (hrs)
 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
Comment choisir la bonne posologie
 Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides: a controlled trial*
 individualized pharmacokinetic dosing of AG reduces the incidence of
nephrotoxicity and allows the use of greater doses of AG.
 Evaluation of four once-daily aminoglycoside dosing
nomograms **
 gentamicin Cmax target of 20 microg/ml in patients with varying
degrees of renal function
 four nomograms evaluated: Hartford Hospital, Barnes-Jewish Hospital,
University of Rochester, and the Sanford Guide
 ODD AG using the four nomograms resulted in inaccurate dosing, and
because of the large variability in human pharmacokinetics, dosing
nomograms such as these should be abandoned in favor of
individualizing dosages with therapeutic drug monitoring.
*Bartal C et al, Am J Med. 2003 Feb 15;114(3):194-8
**Wallace AW et al, Pharmacotherapy. 2002 Sep;22(9):1077-83
 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
Néonatalogie et pédiatrie
 Avent ML Am J Perinatol. 2002 Nov;19(8):413-20
 Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended
dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen.
 Agarwal G, J Perinatol. 2002 Jun;22(4):268-74
 Comparison of once-daily versus twice-daily gentamicin dosing
regimens in infants > or = 2500 g
 Chotigeat U J Med Assoc Thai. 2001 Aug;84(8):1109-15
 . Gentamicin in neonatal infection: once versus twice daily dosage.
 Miron D Pediatr Infect Dis J. 2001 Dec;20(12):1169-7
 Once daily dosing of gentamicin in infants and children (meta-analysis).

 Mêmes conclusions que chez l’adulte

 Adaptations en fonction du poids et de l’age gestationnel
 DOSE UNIQUE JOURNALIERE
Mucoviscidose

 Aminimanizani A, Jelliffe RW, Shapiro BJ.J Antimicrob

Chemother. 2002 Oct;50(4):553-9
 Distribution and elimination of tobramycin administered in single or
multiple daily doses in adult patients with cystic fibrosis
 Tan K Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD002009.
 Once daily versus multiple daily dosing with intravenous
aminoglycosides for cystic fibrosis (meta-analysis)

 Encore des interrogations

 Situation / aérosols
 AMINOSIDES EN AEROSOL
 Une vingtaine de publications depuis 2000
 Essentiellement dans la mucoviscidose

 Les problèmes
 Présentation des aminosides (TOBI – TSI)
 Le nébuliseur
 Le compresseur
 La taille des particules
 La distribution de l’aminoside
 Extrapolation des données du sujet sain (homme ou animal) au sujet
pathologique
 Intérêt dans la pneumonie
 Augmentation potentielle sous traitement des CMI de P. aeruginosa
(imperméabilité)
 Sélection de BMR (P. aeruginosa, S. maltophilia)