Sunteți pe pagina 1din 83

PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE

Disciplina Pneumoftiziologie II
Departamentul Clinic IV

7/29/17 1
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
Definitie/ epidemiologie

• Pneumopatiile interstiţiale difuze (PID) sunt un grup larg


de afecţiuni de cauze variate, care au în comun afectarea
difuză a parenchimului pulmonar (inflamatorie)

• PID fiind termenul generic pentru un grup larg de


afecţiuni diferite,
• prevalenţa în ansamblu este dificil de estimat, mai ales că
un număr important rămân nediagnosticate.
• prevalenţa PID se situează între 4,1 şi 12 la 100.000
locuitori.

7/29/17 2
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
Prevalenta diverselor tipuri

altele
Total
N=1238
neclasificate IPF
NSIP

Sarcoid CTD-
oză ILD
HP

7/29/17
Ryerson et al ERJ 2013 3
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
Cauze de PID

• Medicamente – amiodarona, metotrexat, bleomicina, aur

• Alergeni – alveolita alergică extrinseca –puf (boala crescatorilor de pasari) praf (plamanul
de fermier),

• Pulberi –azbest, siliciu, beriliu

• Boli sistemice – colagenoze ( LES, PR, Scleroza sistemica, miopatii) , vasculite (Wegener,
Churg-Strauss, poliangeita microscopica)

• Boli autoimune – Sarcoidoza, Histiocitoza X, Limfangioleiomiomatoza

• Alte afectiuni pulmonare – plaman eozinofilic, proteinoza alveolara, sindromul de


hemoragie alveolara,

• Teren imunodeprimat –Sarcom Kaposi, herpes, toxoplasmoza, CMV, tuberculoza,


micobacterioza

7/29/17 4
• Fibroza pulmonara idiopatica criptogenica
Boli pulmonare
parenchimatoase
difuze (DPLD)

De cauza cunosc. Pneumopatii Boli Alte forme


(medicam)/ interst idiopatice granulomatoase (LAM, Histiocitoza
Colagenoze (PII) (sarcoidoza, PN HSb) cu cel Langerhans),
(PR) /LIP Pneumonia eozinof.

Non-familiale Familiale
(>80%) (2-20%)

Fibrozante Fibrozante Legate de


cronice acute/subacute fumat

➢ Fibroza pulm. ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia


Idiopatica - criptogenica interstitiala asociata
FPI (UIP) in organizare bronsiolitei resp.
(BOOP/COP) (RB-ILD)
➢ PII non- ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia
specifica interstitiala interstitiala
7/29/17 (NSIP) acuta (AIP) descuamativa (DIP) 5
I. Pneumopatii fibrozante cronice
• 1. UIP – pneumopatia interstitială uzuală
( obisnuită)

• 2 NSIP – pneumopatia interstitială non-


specifică

7/29/17 6
1. UIP – pneumopatia interstitială uzuală ( obisnuită)

• Fibroza pulmonară idiopatică (IPF) este o formă specifică de boală


pulmonară interstițială cronică de cauză necunoscută, asociată cu patternul
histologic și radiologic al pneumopatiei interstițiale obișnuite (UIP)

Caracteristici esențiale
• Insuficiență respiratorie cronică și progresivă datorată fibrozei pulmonare,
• Caracterizată prin fibroză cu aspect de “fagure de miere”, bazal bilateral,
• Afectiunea pulmonară cu evolutie certă spre deces

7/29/17 7
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
Morfopatologic

• Infiltraţie difuză a ţesutului conjunctiv pulmonar de către


celule inflamatorii şi/sau fibroză, mai rar de către alte
elemente (ex. celule tumorale).

• Infiltraţie a interstiţiului, cu îngroşarea pereţilor alveolari,


dar şi a spaţiilor alveolare şi uneori a căilor aeriene şi a
vaselor pulmonare.

7/29/17 8
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
Factori de risc
• Varsta ● Boala de reflux gasto-
esofagian
• Genetici • Mediul
• 3-20% of IPF cases –fumatul
familial –praf
–Poluarea aerului asociata
• Genetic risk factors cu exacerbarea acută
very similar between
–Virusuri/Bacterii
sporadic and familial

• Sexul – bărbați

Hodgson
7/29/17
2002; Fernandez 2012; Garcia-Sancho 2011; Loyd 2003; Coghlan 2014; Hubbard
9
2001; Baumgartner 1997; Steele et al 2013; Johannson ERJ 2014
Factori de risc - BRGE
Continutul gastric se poate deplasa retrograd prin sfincterul
esofagian inferior, dacă acesta este hipoton, (de exemplu secundar
unei hernii hiatale, tracțiuni ale diafragmei sau medicamente care
stimuleaza aciditatea)
Refluxul gastric ajunge in regiunea cricofaringiană și poate intra în
căile respiratorii. Mecanisme de apărare ale gazdei pot rezolva cele
mai multe refluxuri gastrice fără sechele clinice.

în unele cazuri, componentele refluxului gastric (de exemplu acid, bilă, particule) pot răni direct epiteliul
pulmonar.
În cazul pacienților predispuși genetic microaspirația cronică a refluxului gastric poate provoca leziuni
repetate în timp, ceea ce duce la pneumonita granulomatoasă, vindecarea rănilor neregulate și eventual
fibroza pulmonară.
În plus, fibroza pulmonară progresivă poate duce la distorsiuni ale structurilor mediastinale și la tracțiunea
esofagului.
Acest lucru poate determina o slăbire suplimentară a sfincterului esofagian inferior, ceea ce ar putea
conduce, la rândul său, la microaspirație, leziuni pulmonare și declinul accelerat și / sau decompensarea
respiratorie acută observată la unii pacienți cu fibroză pulmonară idiopatică.

7/29/17 10
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
Varsta factor major de risc

7/29/17
Lee and Collard 2013 11
UIP si factorii epigenetici

Markeri
epigenetici

Expunere Variante
la mediu IPF genetice

Expresie
genica

7/29/17 12
Helling and Yang. Curr Opin Pulm Med 2015; in press
UIP si Epigenetica
UIP
Epigenetică

• Demografici (varsta, sex)


• Exposunere (fumatul )
• Factori genetici
• Cai de dezvoltare

7/29/17 13
Pulmonary Fibrosis - example IPF

I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE


Factori de risc genetici
• In formele rare de fibroză si in fibrozele pulmonare familiare
(3-20%) pot fi implicati urmatorii factori geneticii:

• SPC – surfactantul proteinei C


Nogee LM, Dunbar AE, Wert SE, Askin F, Hamvas A, Whitsett JA. A Mutation in the Surfactant Protein C
Gene Associated With Interstitial Lung Disease. N Engl J Med 2001;344:573-79.

• MUC5B
Seibold MA et al. A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis.
N Engl J Med 2011 Apr 21;364(16):1503-12.

• Gena asociata telomerazei (TERT, TERC)


Armanios MY et al. Telomerase Mutations in Families with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2007,
Mar 29;356(13):1317-26.

7/29/17 14
Leziune epiteliala

Producerea leziuni epiteliale :


activarea cascadei coagulării,
factori de crestere ….
Miofibroblasti
activati
Apoptoza miofibroblastilor
Degradarea ECM
Retractia cicatricelor
Re-epitelializare
Modificari ale matricei
extracelulare (ECM)
Vindecare Fibroza
Fibroza aberanta a hepatica
pulmonara leziuni

Fibroza
7/29/17 renala 15
I. UIP
Manifestări clinice
• semne clinice evocatoare:

– Dispnee de efort, simptomul cel mai caracteristic, se instaleaza progresiv in


2-4 luni, la eforturi tot mai mici,
– Tuse seacă,
– Scadere ponderală

– Semne generale:
• cianoză,
• semne de insuficienţă cardiacă dreapta

• inspecţie: hipocratism digital, specific in UIP;


• auscultaţia pulmonară : raluri crepitante bazal bilateral
• semne extrarespiratorii asociate: cutanate, neurologice, articulare; ( in vederea
dg diferential)
• Anamnestic se va determina dacă evoluţia este acută, subacută sau cronică.

7/29/17 16
I. UIP – radiografia toracică

I: Radiografie toracică:
– Poate fi normală în 3% din cazuri
– Modificări sugestive:
• Opacităţi reticulare fine
• Opacităţi reticulo-nodulare
• Opacităţi micronodulare
• Opacităţi exsudative
– Caracteristici ale
modificărilor radiologice:
• Dispoziţie bilaterală, difuză
• Vizibile mai ales în baze
• Modificări lente în timp

7/29/17 17
I.UIP
CT toracic – criteriu major de diagnostic
- Informaţii despre
- localizarea predominantă a leziunilor - predominant subpleural si
bazal bilateral

- evolutivitatea leziunilor
✓ ex: prezenţa in unele zone a aspectului de “sticlă mată” sugerează un
proces inflamator activ
– aspectul de “fagure de miere” (honeycombing) – patognomonic
in UIP :
» se caracterizează prin microchiste aerice (de la câţiva mm până la
peste 1 cm) delimitate de opacităţi liniare intense.
» Corespunde cu o distorsionare severă a structurii parenchimului
pulmonar, dovada unei evoluţii îndelungate, ireversibile, a
procesului fibros pulmonar;
» se însoţeşte de alterarea severă a schimburilor gazoase.

7/29/17 18
I. UIP
CT toracic în secţiuni fine (milimetrice) de înaltă rezoluţie:
-precizează sindromul interstiţial,
- tipul de afectare (micronodulară, reticulară, chistică),
-caută semne de distorsiune evocatoare de fibroză,
-caută leziunile asociate
- permite evocarea unor diagnostice în funcţie de aspect:

fibroză pulmonară primitivă: opacităţi lineare


care desenează o reţea cu ochiuri mici,
predominant la baze uneori cu aspect de “fagure
de miere”;

7/29/17 19
I.UIP

UIP

Afectiunea debuteaza la baza


plamanului si progreseaza
central si superior

Leziunile sunt subpleurale si


paraseptale

Asociaza bronsiectazii de
tractiune

7/29/17 20
după Leslie 2012
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE Pulmonary Fibrosis - example IPF
INVESTIGATII PARACLINICE

Usual Interstitial Pneumonia- UIP

Fagure de miere
Fibroblasti

Katzenstein AL, Myers JL. State of the Art: Idiopathic pulmonary


fibrosis: Clinical Relevance of pathological classification. AJRCCM
Vol 157. pp 1301-1315, 1998.
7/29/17 21
I. UIP
Leziunile alveolare recurente de la periferia plamanului au efect
de tractiune

• Regiunea posterioara si bazala este


mai predispusa la colaps alveolar
• In inspir alveolele deschise, cresc
forta mecanica care actioneaza la
suprafata pleurei si la periferia
lobulului
• Fortele de forfecare produc secretii
exudative la nivelul epiteliului,
urmate de procese de reparare
fibroblastica
• Alveolele vor fi obliterate de cicatrici,
iar bronhiolele respiratorii si ductele
alveolare se dilată pentru a forma
chiste pline cu mucus.

7/29/17 Leslie 2012 22


7/29/17 23
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
INVESTIGATII PARACLINICE

Odată cu creșterea tensiunii de suprafață , apare stabilizarea și colapsul


alveolelor, urmat de colaps si indurație

AE – epiteliu alveolar – hipertrofiat


Membrana bazala- denudata, patrunde in tesutul interstitial
Col-colaps
Air –aer
Cap- capilar
7/29/17 24
Lutz et al AJRCMB 2015
Clin Med Insights Circ Respir
Pulm Med. 2015; 9(Suppl 1): 123–
133.

UIP

Schema patologică a UIP.

În faza incipientă, fibroza densă în zona densă implică zonele periferice și perivenulare, însă
modificarile arhitecturale sunt ușoare. Apare, o concentrare fibroblastică localizată între
zona fibrotică și plămânul normal.
În faza ulterioară, remodelarea structurală datorată fibrozei determină contracția
parenchimului, unde chisturile de tip fagure se dezvoltă în asociere cu bronhiolectazia de
tracțiune.
Linii roșii: artere; Linii albastre: vene; Linii galbene: canale limfatice; Și zone verzi: FF.
7/29/17 25
Criterii ATS/ERS – dignostic CT UIP
1. Pneumonie Interstiţială Uzuală (UIP) tipică (toate cele 4 elemente prezente)
• Leziunile de fibroză predomină subpleural şi bazal
• Imaginile sunt de tip reticular
• Prezenţa aspectului de "fagure de miere" cu sau fără bronşiectazii de tracţiune
• Absenţa elementelor care să sugereze alt diagnostic (oricare de la punctul 3)

2. Pneumonie Interstiţială Uzuală (UIP) posibilă (toate cele 3 elemente prezente)


• Leziunile de fibroză predomină subpleural şi bazal
• Imaginile sunt de tip reticular
• Absenţa elementelor care să sugereze alt diagnostic (oricare de la punctul 3)

Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:
idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824

7/29/17 26
Criterii ATS/ERS – dignostic CT UIP
3. Elemente care nu sugerează Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP)
(oricare dintre aceste elemente)
• Predominenţa leziunilor la nivelul zonelor pulmonare superioare sau
mijlocii
• Predominenţa peribronhovasculară a leziunilor pulmonare
• Leziuni extinse în geam mat (mai extinse decât imaginile reticulare)
• Micronoduli numeroşi (bilaterali, cu predominenţă în lobii superiori)
• Chiste aeriene multiple, bilaterale, la distanţă de zonele de fibroză în
fagure de miere
• Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puţin trei lobi)
• Condensare a cel puţin unui segment/lob pulmonar

7/29/17
Criterii 27
de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:
idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824
I. UIP
• Gazometrie sanguină:
– Hipoxemia (scăderea PaO2) apare iniţial
numai la efort, nefiind prezentă în repaus.
–Pe măsură ce boala se agravează şi se
dezvoltă fibroza pulmonară, hipoxemia
poate fi prezentă şi în repaus.
– Hipercapnia este neobişnuită în PID, ea
fiind prezentă în stadii avansate,
preterminale ale bolii.

Mecanisme de insuficienta respiratorie


a.Alterarea raportului ventilatie/perfuzie- V/Q - domina procesul de aparitie a insuficientei
respiratorii in UIP
b.Hipoventilatia alveolara – nu este un mecanism specific in UIP , poate sa apara daca peste
90% din parenchim este distrus
c.Sunt dr-stg – nu este mecanism de insuficienta respiratorie in UIP.
7/29/17 28
I. UIP
Spirometrie

▪Probele funcţionale respiratorii (PFR):

❑Volume pulmonare: Caracteristic: sindromul


restrictiv “adevărat”, definit prin scăderea CV dar
şi a CPT.

❑VEMS va scădea paralel cu scăderea CV,


indicele Tiffenau este normal.

Particular: indicele Tiffneau poate fi crescut, ca


CV si CVF ↓
semn indirect de rigiditate pulmonară (complianţă IPB N / ↑
pulmonară scăzută).
VEMS ↓ / N
7/29/17
DLCO/VA -↓
29
I. UIP
Pletismografie si factor de transfer gazos

❑Teste de difuziune:
❑caracteristic în PID
❑apare scăderea precoce a TLCO, chiar
înainte de apariţia sindromului restrictiv.
❑Tulburările de difuziune apar datorită
afectării membranei alveolo-capilare atât pe
versantul alveolar (remaniere cuboidală a
epiteliului alveolar) cât şi pe versantul
vascular (prin procese de vasculită), aceste
modificări generând inegalităţi ale
raportului ventilaţie-perfuzie.

7/29/17 30
I. UIP
Fibroscopia bronşică
Lavaj bronhoalveolar (LBA)

•LBA este singurul examen care permite explorarea plămânului in profunzime şi


care permite orientarea diagnosticului in funcţie de celularitatea obţinută.
•LBA normal: aproximativ 11-13 x 10 6 celule/ml, cu 90% macrofage, 5-10%
limfocite şi mai puţin de 2% PNN.

➢în caz de creştere a limfocitelor: alveolită limfocitară:


▪ Sugerează natura inflamatorie a leziunilor pulmonare
➢Alveolită cu neutrofile:
▪fibroză pulmonară primitivă,

▪LBA – nu are valoare diagnostica in UIP

7/29/17 31
I.UIP
Biopsia pulmonara

• Reprezintă ultima etapă, atunci când diagnosticul nu a putut fi


stabilit altfel.
• Biopsiile pulmonare prin:
– fibroscopie -(biopsii transbronşice, în care acul de biopsie
traversează peretele bronşic şi recoltează din parenchimul
pulmonar: risc de hemoptizie şi de pneumotorax) sau prin
– toracoscopie chirurgicală
– biopsie chirurgicală cu torace deschis.

7/29/17 32
Diagnostic anatomopatologic UIP
1. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) tipică (toate cele 4 criterii)
• aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie
predominant subpleurală/paraseptală
• distribuţie parcelară a fibrozei la nivelul parenhimului pulmonar
• prezenţa de focare fibroblastice
• absenţa aspectelor împotriva diagnosticului de UIP şi care sugerează un diagnostic alternativ (vezi
4)

2. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) probabilă (toate cele trei criterii sau criteriul alternativ)
• aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuţie
predominant subpleurală/paraseptală
• prezenţa a unuia din (dar nu a ambelor): distribuţie parcelară a fibrozei la nivelul parenhimului
pulmonar SAU prezenţa de focare fibroblastice
• absenţa aspectelor împotriva diagnosticului de UIP şi care sugerează un diagnostic alternativ (vezi 4)
SAU
• aspect exclusiv de fagure de miere

 Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumonie interstiţială uzuală (UIP) (ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official
7/29/17 statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824) 33
ATS/ERS/JRS/ALAT
Diagnostic anatomopatologic –UIP
3. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) posibilă (toate cele trei criterii)
• afectare difuză sau parcelară a parenhimului pulmonar prin fibroză, cu sau fără
inflamaţie interstiţială asociată
• absenţa altor aspecte caracteristice pentru UIP (vezi 1)
• absenţa aspectelor împotriva diagnosticului de UIP şi care sugerează un diagnostic
alternativ (vezi 4)

4. Aspect non-UIP (oricare din cele de mai jos)


• membrane hialine
• pneumonie în organizare
• granuloame
• infiltrat celular inflamator interstiţial marcat la distanţă de zone de fagure de miere
• • predominenţă peribronhovasculară a leziunilor
• • alte aspecte care sugerează un diagnostic alternativ
Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumonie interstiţială uzuală (UIP) (ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official
ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824)
7/29/17 34
A - evolutie rapida
B - evolutie mixta
C si D –evolutie lenta

Ley et al AJRCCM 2011


7/29/17 35
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
I.1.Fibroza pulmonara idiopatică

supravieţuire medie la 5 ani: aproximativ 50%,


Evoluţie spre insuficienţă respiratorie, hipertensiune arterială pulmonară severă, conducând la
deces;

IPF

7/29/17 36
Ryerson et al Chest 2014
I. UIP
Complicaţii

• Insuficienţa respiratorie cronică hipoxemică.


– Este prezentă iniţial doar la efort, dar în timp poate deveni permanentă,
– necesitând oxigenoterapie de lunga durată.
– Hipoxemia este consecinţa alterării schimburilor gazoase alveolare, mai ales în cazurile cu
distorsionări severe ale arhitectonicii pulmonare.
– Hipercapnia este necaracteristică PID, poate apare în stadiile avansate de boală, mult timp
după instalarea hipoxemiei.

• Hipertensiunea pulmonară apare datorită :


– reflexului hipoxic vasoconstrictor,
– proceselor fibroase care afectează microcirculaţia pulmonară.
– În timp, poate conduce la cord pulmonar cronic.

• Complicaţii infecţioase:
– infecţiilor nespecifice sau tuberculozei.

7/29/17 37
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
I.1.Fibroza pulmonara idiopatică

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
Probability

0.5 Combination therapy


0.4
0.3
0.2 Placebo

0.1
0.0
0 15 30 45 60
Weeks Since Randomization
No. at Risk
Combination therapy 77 40 29 23 10
Placebo 78 55 42 26 16
7/29/17 38
Tratament general UIP
• Tratamentul boli de reflux
• Abandonarea fumatului
• oxigenoterapie,
– iniţial la efort,
– permanent

Este contraindicat tratamentul corticoterapic

7/29/17 39
Tratament UIP

• Trat. Antifibrozant
–  Pirfenidonum

• Inhibitor de tirozinkinaza
– Nintedanib

7/29/17 40
Tratament - UIP
• 1. pirferidonum

• La iniţierea tratamentului, doza trebuie crescută treptat până la doza zilnică recomandată de
nouă capsule pe zi în decursul unei perioade de 14 zile, după cum urmează:
• Zilele 1-7: o capsulă de trei ori pe zi (801 mg/zi)
• Zilele 8-14: două capsule de trei ori pe zi (1602 mg/zi)
• Începând cu ziua 15: trei capsule de trei ori pe zi (2403 mg/zi)
• Doza zilnică este de trei capsule de 267 mg de trei ori pe zi împreună cu alimente, în total
2403 mg/zi.
• Nu se recomandă doze mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient.

• Intreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu schema


initială

• .
7/29/17 41
Tratament UIP
• Nintedanibum
• Doza uzuală este de 2 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de
aproximativ 12 ore,
• Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată
numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe
zi.
• Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.

• Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită.

7/29/17 42
Reactii adverse
nintedanibum pirfenidonum
• Diaree – f frecventa • Eruptii cutanate ,
• greturi fotosensibilitate
• Dureri abdominale • Greturi
• Hepatocitoliza • Diaree
• Risc hemoragic crescut • Infectii respiratorii, urinare
• Scadere G
• Soc anafilactic

7/29/17 43
Contraindicatii
nintedanibum pirfenidonum
• Insuficieta hepatica severă • Utilizarea concomitentă cu
• Tratament anticoagulant- fluvoxamină (vezi pct. 4.5).
inhiba factorul de crestere • Insuficienţă hepatică severă
endotelial sau boală hepatică în stadiu
• Antecedente de boală terminal (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
trombotică arteriala- • Insuficienţă renală severă
cerebrala, coronariană (ClCr < 30 ml/min) sau boală
• Tratament concomitent cu renală în stadiu terminal care
ketoconazol, eritromicina , necesită dializă
ciclosporina
7/29/17 44
Boli pulmonare
parenchimatoase
difuze (DPLD)

De cauza cunosc. Pneumopatii Boli Alte forme


(medicam)/ interst idiopatice granulomatoase (LAM, Histiocitoza
Colagenoze (PII) (sarcoidoza, PN HSb) cu cel Langerhans),
(PR) /LIP Pneumonia eozinof.

Non-familiale Familiale
(>80%) (2-20%)

Fibrozante Fibrozante Legate de


cronice acute/subacute fumat

➢ Fibroza pulm. ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia


Idiopatica - criptogenica interstitiala asociata
FPI (UIP) in organizare bronsiolitei resp.
(BOOP/COP) (RB-ILD)
➢ PII non- ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia
specifica interstitiala interstitiala
7/29/17 (NSIP) acuta (AIP) descuamativa (DIP) 45
• UIP – pneumopatia • NSIP idiopatica si
interstitială uzuală alte pneumopatii
interstitiale
• Boala de tesut
conjunctiv cu ILD
• Pneumonie de
hipersensibilitatea
• Altele…

Cicatrizare aberanta
Proliferare mezenchimala Inflamaţie
Activarea sist. imunitar
7/29/17 46
II. NSIP
Manifestări clinice
• semne clinice evocatoare:

– Dispnee de efort,
– Tuse seacă,
– Scadere ponderală

– Semne generale:
• cianoză,
• semne de insuficienţă cardiacă dreapta

• inspecţie: hipocratism digital- sub 10% din cazuri


• auscultaţia pulmonară : nespecifica

7/29/17 47
II. NSIP
diagnostic

• Bronhoscopie – LBA
– alveolită neutrofilică, cu creşterea proporţiei de neutrofile la 20-40%.
– sau patern mixt, cu creşterea similară a proporţiei limfocitelor,
eozinofilelor şi neutrofilelor în lichidul de LBA.
• CT toracic:
– aspect de STICLA MATA (specific NSIP)sau peribronhovasculara

• Biopsie pulmonară chirurgicală:


– In vederea diagnosticului anatomo-patologic

7/29/17 48
Criterii ATS/ERS – dignostic CT NSIP
3. Elemente care nu sugerează Pneumopatie Interstiţială Uzuală (UIP)
(oricare dintre aceste elemente)
• Predominenţa leziunilor la nivelul zonelor pulmonare superioare sau
mijlocii
• Predominenţa peribronhovasculară a leziunilor pulmonare
• Leziuni extinse în geam mat (mai extinse decât imaginile reticulare)
• Micronoduli numeroşi (bilaterali, cu predominenţă în lobii superiori)
• Chiste aeriene multiple, bilaterale, la distanţă de zonele de fibroză în
fagure de miere
• Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puţin trei lobi)
• Condensare a cel puţin unui segment/lob pulmonar

7/29/17
Criterii 49
de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:
idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824
Clin Med Insights Circ Respir Pulm M
ed. 2015; 9(Suppl 1): 123–133.

NSIP
Schema patologică a modelului
NSIP.

• În faza timpurie, fibroza implică septurile alveolară uniform și difuz.


Opacitatile focale (opacities verde) pot fi văzute în spațiile alveolare.
• În faza ulterioară, se pot produce modificări chistice datorate tracțiunii, cu
distorsiuni ușoare ale arhitecturii pulmonare.
• În stadiul final al NSIP, schimbările în fagure se vor dezvolta în cele din
urmă.
7/29/17 50
Diagnostic anatomopatologic –NSIP
3. Pneumopatie interstiţială uzuală (UIP) posibilă (toate cele trei criterii)
• afectare difuză sau parcelară a parenhimului pulmonar prin fibroză, cu sau fără
inflamaţie interstiţială asociată
• absenţa altor aspecte caracteristice pentru UIP (vezi 1)
• absenţa aspectelor împotriva diagnosticului de UIP şi care sugerează un diagnostic
alternativ (vezi 4)

4. Aspect non-UIP (oricare din cele de mai jos)


• membrane hialine
• pneumonie în organizare
• granuloame
• infiltrat celular inflamator interstiţial marcat la distanţă de zone de fagure de miere
• • predominenţă peribronhovasculară a leziunilor
• • alte aspecte care sugerează un diagnostic alternativ
Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumonie interstiţială uzuală (UIP) (ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official
ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824)
7/29/17 51
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL IMAGISTIC UIP/NSIP

UIP NSIP

Pattern UIP cert -toate 4 2. Fară fagure de miere


2. Aspect de sticlă mată
3. Leziuni difuze- predominant lobi
1. Distrib. pred. subpleuralã inferiori
4. Bronsiectazii de tractiune
și bazalã 5. cruțarea spatiului imediat
• Anomalii de tip reticular subpleural -- diferențierea de UIP
• "Fagure de miere“ +- --
bronșiectazii de tracțiune
1. Fără caract. non-UIP
Boli pulmonare
parenchimatoase
difuze (DPLD)

De cauza cunosc. Pneumopatii Boli Alte forme


(medicam)/ interst idiopatice granulomatoase (LAM, Histiocitoza
Colagenoze (PII) (sarcoidoza, PN HSb) cu cel Langerhans),
(PR) /LIP Pneumonia eozinof.

Non-familiale Familiale
(>80%) (2-20%)

Fibrozante Fibrozante Legate de


cronice acute/subacute fumat

➢ Fibroza pulm. ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia


Idiopatica - criptogenica interstitiala asociata
FPI (UIP) in organizare bronsiolitei resp.
(BOOP/COP) (RB-ILD)
➢ PII non- ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia
specifica interstitiala interstitiala
7/29/17 (NSIP) acuta (AIP) descuamativa (DIP) 53
3. Histiocitoza Langerhans (histiocitoza X)
• Granulomatoză constituită prin proliferarea şi infiltrarea ţesuturilor
de către celule Langerhans.

• Fumatori, barbati, între 20 şi 40 ani,

• Clinic
– tuse,
– dispnee de efort,
– semne generale (febră, astenie, pierdere în greutate),
– pneumotorax (10% din cazuri);
• Paraclinic

• CT toracic:
– iniţial, noduli stelati centraţi în lumenul bronşic,
– opacitati reticulare si chistice LS si mediu
– examinari seriate – evolutia nodulilor spre microchiste cu pereti subtiri
• Bronhoscopie - LBA: peste 5% celule Langerhans ( CD1a pozitiv);
7/29/17 54
I.PNEUMOPATIILE INTERSTITIALE DIFUZE
I.3.1.Histiocitoza Langerhans (histiocitoza X)

Biopsie pulmonară:
-prin toracotomie minima sau videoasistata
-biopsiilor de mari dimensiuni (inegalitatea repartizării leziunilor anatomice,
care sunt de mici dimensiuni şi care fac ca biopsiile transbronşice să fie puţin
eficiente);

Tratament:
Medical
- oprirea fumatului++++.
- Bronhodilatatoare
- Reabilitare
- De discutat administrarea: corticoizilor orali, imunosupresoare
(ciclofosfamida).
Chirurgical
Tratamentul complicatiilor – pneumotoraxul
Transplant pulmonar pentru formele care evoluează spre o insuficienţă
respiratorie severa, în ciuda diferitelor tratamente.
7/29/17 55
Microchiste in HS X

Histiocitoza cu cel. Langerhans


7/29/17 56
4. Limfangioleiomiomatoza

• Proliferarea nonmaligna a fibrelor musculare netede din vase limfatice,


vase sanguine si cai aeriene mici si proliferarea celulelor epiteliale

• Femei, varsta fertila 20-40 ani,

• Clinic – dispnee de efort, pneumotorax recurent, colectii chiloase

• Radiografia toracica – normala / imagini chistice, revarsat


pleural/pneumotorax

• CT torace – chiste 2-40 mm, sferice, distribuite uniform, cel putin 10 chiste,
– distorsionate atunci cand sunt foarte mari, cu tendinta la confluare

• Biopsia pulmonara – transbronsic sau chirurgical – are scop diagnostic -


IHC pozitiva pentru HMB45 sau actina

• Tratament – inhibitor al proliferarii f. musculare netede - Sirolimus


7/29/17 57
LAM
limfangioleiomiomatoza

7/29/17 58
Diagnostic diferential imagistic LAM/HistiocitozaX

LAM : chiste 2-40 mm, sferice, Histiocitoză X: imagini chistice


distribuite uniform, cel putin 10 care predomină
chiste în lobii superiori;

7/29/17 59
5. Pneumonia eozinofilică
Diagnostic- infiltrate alveolare difuze, cu predominentă eozinofilică
Forme:
-acută – toxică, medicatie, infectie HIV,infectii fungice sau parazitare (toxocara)
-cronica - idiopatică
-simplă – sindrom Loffler – secundar infectiei parazitare

Manifestari clinice- dispnee progresiva, febra, eozinofilie periferica si in LBA


-fenomene de insuficienta respiratorie manifestă

Forma cronica- consolidare


subpleurala cu aspect de sticla mată Forma acută – imagine de sticla mata,
- “ imagine negativa a edemului predominent periferică, Forma simpla - opacitati areolare
pulmonar” Ingrosarea septurilor bronhovasculare cu aspect de sticlă mată
7/29/17 60
6.Proteinoza alveolara

Radiografie – opacitati localizate in


zona medie si inferioara pulmonara,
- aspect de ”aripi de liliac”

Aspect CT de ”geam mat”


”crazy paving”
Bronhoscopie – LBA
Lichid alb-laptos
PAS pozitiv ( macrofage care au
fagocitat material lipoproteic)
7/29/17 Proteinoza alveolara 61
Boli pulmonare
parenchimatoase
difuze (DPLD)

De cauza cunosc. Pneumopatii Boli Alte forme


(medicam)/ interst idiopatice granulomatoase (LAM, Histiocitoza
Colagenoze (PII) (sarcoidoza, PN HSb) cu cel Langerhans),
(PR) /LIP Pneumonia eozinof.

Non-familiale Familiale
(>80%) (2-20%)

Fibrozante Fibrozante Legate de


cronice acute/subacute fumat

➢ Fibroza pulm. ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia


Idiopatica - criptogenica interstitiala asociata
FPI (UIP) in organizare bronsiolitei resp.
(BOOP/COP) (RB-ILD)
➢ PII non- ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia
specifica interstitiala interstitiala
7/29/17 (NSIP) acuta (AIP) descuamativa (DIP) 62
7. Pneumoconioze

• la subiecţii expuşi prin natura profesiei


–(topitorie, industria sticlei, mineri, industria ceramică...).

• Examen radiologic:

– opacităţi nodulare bilaterale predominând în jumătatea superioară a câmpurilor


pulmonare, uneori confluente (ajungând la formarea de mase pseudotumorale).
– hiperclarităţi predominante la baze, determinate de emfizem.
– adenopatii hilare bilaterale, uneori cu calcificări fine “în coajă de ou”
Diagnositic -Prezenţa particulelor minerale în LBA: de exemplu, azbestoză în
cazul prezenţei corpilor azbestozici în cantitate semnificativă

• NU există tratament specific pentru silicoza cronică necomplicată;

7/29/17 63
8. Pneumopatii medicamentoase

• Anamneza – rol in diagnostic


• Fără hipocratism digital.
• Peste 60 de cauze medicamentoase
– amiodaronă;
– nitrofurantoină;
– săruri de aur;
– D-penicilamină;
– bleomicină.

➢ LBA - Alveolită cu polinucleare eozinofile:

7/29/17 64
9. Pneumopatii secundare in bolilor de colagen

• PR
• LES
• Sclerodermia
• Dermatomiozita si polimiozita

7/29/17 65
LES

• Pneumonie lupica bazala dreapta si pleurezie stanga

7/29/17 LES cu pleurezie bilaterala 66


• Aspect inalt sugestiv-numerosi
noduli parenchimatosi bilaterali

Plaman reumatoid

7/29/17 67
Boli pulmonare
parenchimatoase
difuze (DPLD)

De cauza cunosc. Pneumopatii Boli Alte forme


(medicam)/ interst idiopatice granulomatoase (LAM, Histiocitoza
Colagenoze (PII) (sarcoidoza, PN HSb) cu cel Langerhans),
(PR) /LIP Pneumonia eozinof.

Non-familiale Familiale
(>80%) (2-20%)

Fibrozante Fibrozante Legate de


cronice acute/subacute fumat

➢ Fibroza pulm. ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia


Idiopatica - criptogenica interstitiala asociata
FPI (UIP) in organizare bronsiolitei resp.
(BOOP/COP) (RB-ILD)
➢ PII non- ➢ Pneumonia ➢ Pneumonia
specifica interstitiala interstitiala
7/29/17 (NSIP) acuta (AIP) descuamativa (DIP) 68
10. Alveolită alergică extrinsecă sau Pneumonita de hipersensibilitate

• Cunoscuta si sub numele de alveolita alergica extrinsecă


• Cauza - inhalare de particule organice ˂ 5μ.

• Diagnosticul
– evidenţierea precipitinelor serice,
– a unei alveolite limfocitare demonstrate prin LBA - creştere semnificativă a
nivelului de limfocite (50 -80%, cu predominantă netă a limfocitelor CD8,
responsabile de o diminuare a raportului CD4/CD8);
– a unui context compatibil – expunere

• Tratament = inlaturarea factorului cauzal.


•forme acute şi subacute,
corticoterapie orală.

• Evolutie
leziuni pulmonare ireversibile

7/29/17 69
11. Sarcoidoza
• boala sistemica inflamatorie

• de cauza necunoscuta

• afectând mai multe organe :


– piele
– inimă
– ochi
– sistem nervos
– os , articulații , mușchi
– disfuncții endocrine și exocrine
– gastro , implicarea genito-urinar
– hematologice , implicarea imunologice - adenopatii
– infiltrate pulmonare

• afecteaza de obicei adulti tineri sau de varsta medie

7/29/17 Consensul ATS/ERS 70


Organe afectate în sarcoidoză

Organ, aparat, sistem Frecventa %


Plămâni 90-95
Căi aeriene superioare 6
Ganglioni periferici 30-70
Cord 5-30*
Ficat 20-80*
Piele 25
Afectare oculară 20-30
Afectare neurologică 10
Aparat urinar 10-30*
Sistem musculo-scheletic 8-25
Aparat digestiv 1
Splină 30-60
Metabolismul fosfocalcic 10-40
Modificări hematologice 17-60
Glande salivare 6-58
Afectare vasculară 53-69
7/29/17 71
*granuloame prezente în biopsii sau la necropsie
Factori de risc

• Infectii
– mycobacterii
– propionibacteria

• Disfunctia celulelor T

• Genetici
• afro-americani, au un risc crescut de sarcoidoza ( 2,5 x pentru
membrii familiei)
• Europenii care au prezentat mutatie la niv.cromozomului 11q13.1 au
risc crescut de sarcoidoza

• Mediu - cresterea numarului de cazuri de sarcoidoza, la pompierii prezenti la


prabusirea World trade center

Izbicki G et al. World trade center sarcoid like granulomatous pulmonary disease in NYC Fire department rescue workers. Chest
2007; 131:1414.
7/29/17 72
Sarcoidoza

• Imunologic :
– depresia reactiilor cutanate de hipersensibilitate intirziata (r. la tuberculina)
– cresterea raspunsului imun celular de tip T helper 1 –CD4

• Morfopatologie :
–granulomul epitelioid necazeificat

• Diagnostic :
–granulomul epitelioid necazeificat
–modificari clinico-radiologice sugestive

• Diagnostic diferential cu granuloamele de alte cauze si reactiile sarcoide


7/29/17 73
I.PNEUMOPATIILE
INTERSTITIALE DIFUZE
I.5. Sarcoidoza

Etapele de formare a granulomului:

1.Initiere
2.Acumulare
3.Faza efectoare
4.Rezolutie

Iannuzzi MC et al. Sarcoidosis. Clinical Presentation, immunopathogenesis and therapeutics. JAMA, January 26, 2011- Vol 305. No 4.
7/29/17 74
Iannuzzi MC et al. Sarcoidosis. N Engl J Med 2007;357:2153-2165.
Sarcoidoza – tablou clinic

• Asimptomatic (32-68 %)

• Simptomatic
• Acut – remisie spontana in primii 2 ani dupa diagnostic
• Insidios
• Forme clinice particulare
• Sindrom Lofgreen
• Sindrom Miculicz Sjögreen
• Sindrom Herford

7/29/17 75
Sarcoidoza
Sindroame cu debut acut:

• Sindrom Löfgren: Sindrom Herford: Sindrom Miculicz


➢Uveo-parotidita ➢Tipul I de sindrom Sjögreen,
➢ eritem nodos,
➢Febră ➢ Afectarea glandelor
➢ febra, ➢Paralizie de nerv facial lacrimare si salivare
➢ poliartralgii ➢Sinteza de IgG
➢ adenopatii hilare bilaterale

7/29/17 76
Sarcoidoza – diagnostic imagistic

• Stadiu I - adenopatii hilare/ mediastinale


bilaterale, fara afectare parenchimatoasa (50 –
75 %)

• Stadiu II- adenopatii hilare / mediastinale


bilaterale, cu leziuni pulmonare (25 %)

• Stadiu III - leziuni interstitiale pulmonare,


fara adenopatii hilare sau mediastinale (15
%)

• Stadiu IV- fibroza pulmonara (10%)

7/29/17 77
Sarcoidoza
TOMOGRAFIA COMPUTERIZATA

• poate detecta modificari pulmonare chiar in stadiul 0


• aspect de „sticla mata” sau adenopatii mediastinale de talie
mica (acestea nu modifica stadializarea radiologica!)

7/29/17 78
Lavaj bronhoalveolar (LBA)
•LBA este singurul examen care permite explorarea plămânului in
profunzime şi care permite orientarea diagnosticului in funcţie de
celularitatea obţinută.

•LBA normal: aproximativ 11-13 x 10 6 celule/ml, cu 90% macrofage,


5-10% limfocite şi mai puţin de 2% PNN.

▪ sarcoidoză:
▪ creştere moderată a limfocitelor (20-40%),
▪ cu predominanţă netă a limfocitelor CD4,
▪ responsabile de o creştere a raportului CD4/CD8);

7/29/17 79
Sarcoidoza
ANGIOTENSIN – CONVERTAZA SERICA

• crescuta la 50-70 % din pacientii cu sarcoidoza


• nespecifica
• cresterea usoara nu este niciodata diagnostica
• crescuta si in alte boli granulomatoase -tuberculoza, hipertiroidism
• rolul diagnostic al ACS este redus

Evolutia
- favorabila fara tratament - pana la 80% in unele cazuri
- rezervată in afectarea mutisistemică,
- Nu exista un indicator cert privind tendinta evolutiva

7/29/17 80
Sarcoidoza

Tratamentul inceput trebuie sa fie de lunga durata


•1/3 din sunt simptomatici, nu necesita tratament
•1/3 din cazuri necesita tratament, dar sunt asimptomatici

•1/3 din cei cu modificari radiologice se amelioreaza fara tratament

•Indicatii absolute de tratament:

Tratamentul •Localizare cardiaca


•Localizare SNC
Corticosteroizi •Hipercalcemie si hipercalciurie persistenta
+/- citotoxice •Localizare oculara
•Leziuni cutanate desfigurante

7/29/17 81
Sarcoidoza- Medicamente:

Clasa Medicament Doza Observatii

Corticosteroizi Prednison 5-40 mg Initial doza mare


Prednisolon 5-40 mg.
Budesonide 800-1600µg Inhalator
Triamcinolone Topic local
Cytotoxice Metrotexat 5-15mg./sapt Eficace dupa 6 luni
Azathioprina 50-250mg/zi Mai leucopenic dacat Mtx
Chlorambucil 2-12 mg/zi Cancerogen
Leflunomide 10-20 mg/zi Similar Mtx mai putine r sec.
Ciclophosphamida 50-150mg/zi sau Efecte sec multe dar eficacit
500-2000mg i.v. la 2 sapt. superioara
Agenti antifibrozanti Chloroquina
Hydroxicloroquina 200-400 mg/zi Toxicit oculara mica
Mynociclina 100-200 mg/zi
Modulatori citokinici Pentoxifilina 200-400 mg 3x/zi Necesita doze mari
Thalidomida 50-200 mg/zi Teratogen
Infliximab 5mg/Kgc la 4-8 sapt Rata crecuta a infectiilor, r.
alergice
7/29/17 82
Multumesc!

7/29/17 83