Sunteți pe pagina 1din 42

UREEA SI CREATININA

Ciclul ureogenetic
Aminoacizi
 Fondul comun de aminoacizi= totalitatea aa liberi, existenti
la un moment dat in organism
 În acest fond nu există distincţie de origine.
 Surplusul de aminoacizi, comparativ cu suficientul necesar
pentru organism (spre deosebire de acizii graşi, glucoză)
nu poate fi depozitat şi nici eliminat din organism; acest
surplus este consumat în calitate de combustibil metabolic.
 Catabolismul aa produce energie
 decarboxilare:=>amine biogene
 Dezaminare=>amoniac
 transaminare-GPT, GOT
Metabolismul amoniacului
 NH3 =>dezaminarea oxidativa a aa
 Forma de excretie=uree+saruri amoniu (cant mici)
 Alte surse NH3 endogen: oxidarea aminelor;
hidroliza ureei, glutaminei si asparaginei;
degradarea resturilor proteice din intestin (flora
microbiana)
 NH3 e nociv pt organism -sist nervos !!
=>mecanisme eficace de transport
 Incorporare in uree (catabolism final)
 Incorporare in compusi pentru depozitare si transport
GLUTAMINA
=forma de transport a amoniacului
 Cel mai frecvent aa liber din plasma [cca3x mai frecventa
decat alti aa]
 La nivel hepatic si renal glutamina e capata si va fi scindata
(ireversibil) la NH3 si Glu in prezenta GLUTAMINAZEI
 Reactiile sunt ireversibile !!!

Glutamin-sintaza

Glutaminaza
 Renal: NH3 rezultat din glutamina se
protoneaza si se elimina sub forma de ioni
de amoniu(NH4)=>mentine rezerva
alcalina plasmatic
 Hepatic: NH3 este de 8-9x>renal
 NH3 eliberat din glutamina+portal(din
intestin) este transformat prin ciclul
ureogenetic in UREE
 Uree este solubila in apa si nu are efect
daunator-este preluata si eliminata renal
Hiperamonemie
 Producere excesiva/eliminare insuficienta
 An deficite enzimatice,genetice det.
Acumularea sangvina a ac glutamic si
glutaminei=>organismul consuma cant mari de
acid alfa cetoglutaric (intermediar in Ciclul
Krebs)
 =>intensitatea CK scade=>scade producerea
de ATP =>afectare cerebrala severa !! Nn nu
supravietuiesc peroadei neonatale (primele 28
zile)
UREEA
 Este produsul final al catabolismului azotului proteic
 =forma de detoxifiere si eliminare a amoniacului
(NH3)
 Sinteza – 5 reactii enzimatice= Ciclul ureogenetic –
debut in mitocondriile hepatocitelor si continua in
citoplasma
 Se consuma 4 legaturi macroergice
 se formeaza un compus hidrosolubil care se
elimina integral prin urina
 Singura justificare pentru un consum asa de mare
de ATP este toxicitatea NH3
UREOGENEZA. CICLUL KREBS-HENSELEIT
CICLUL ORNITINIC. ASPECTE GENERALE

¨ Omul elimină 80-90% din azotul ingerat – uree


(ureotelice)
¨ Ureogeneza – caracteristici:
- are loc în ficat
- proces endoenergetic
- ciclu de 5 reacţii enzimatice la care participă
5 aminoacizi
- reacţiile au loc în mitocondrie şi citosol
- are loc în mai multe etape
UREOGENEZA. ASPECTE GENERALE

 Hepatocitele sunt singurele celule care


exprimă gena ornitin-carbamil-transferazei,
enzimă a ureogenezei (formarea citrulinei).

 Azotul utilizat de hepatocite provine din toate


celulele organismului sub formă de :
 Glutamină care transportă amoniacul într-o

formă mai puţin toxică


 Ionii de amoniu, în cantitate mai mică,

rezultând din dezaminările intestinale.

 Carbonul provine din bicarbonat.


UREOGENEZA
ETAPELE UREOGENEZEI
1. Formarea carbamoilfosfatului
¨ Enzima: carbamoilfosfat-sintetaza, enzimă
biotinică, modulată pozitiv de N-acetil-glutamic;
¨ Carbamil-fosfat sintetaza I, mitocondrială, participă
la ureogeneză; diferită de carbamil-fosfat
sintetaza II, citoplasmatică (sinteza nucleotidelor
pirimidinice).

2ATP 2ADP+Pa

Mg2+ NH2
CO2 + NH3 + H2O O C
carbamoilfosfat- O~ P
sintetaza
(N-acetil-glutamic) Carbamoilfosfatul
SINTEZA ŞI
ROLUL
N-ACETIL-
GLUTAMATULUI
UREOGENEZA - MECANISME
¨ Mecanismul de acţiune al carbamoilfosfat-sintetazei

¨ Mecanism de acţiune al argininosuccinat sintetazei


2. Formarea citrulinei
¨ Enzima: ornitin-carbamoil-transferază (OCT)
numită şi ornitin-transcarbamoilază
¨ Reacţia are loc tot intramitocondrial
NH 2
O C
NH2 NH
(CH2)3 NH2 (CH2)3
OCT
CH NH2 + O C CH NH2
COOH O~ P COOH
Pa
Ornitina Carbamoilfosfatul Citrulina
¨ Carenţa OCT stă la originea unor sindroame de
amoniemie, acumularea Gln în sânge şi
hiperglutaminurie
3. Formarea acidului argininosuccinic
¨ Enzima: argininosuccinat-sintetaza
¨ Reacţia – citosol
¨ Reacţia necesită ATP 2Pa

pirofosfatazã
COOH
ATP ADP+PPa NH CH
OH COOH
HN C H HN C CH2
NH N CH NH
H argininosuccinat- COOH
(CH2)3 + CH2 (CH2)3
sintetazã
CH NH2 COOH CH NH2
COOH Aspartic COOH
Izocitrulinã Acid argininsuccinic
UREOGENEZA - MECANISME
¨ Mecanismul de acţiune al carbamoilfosfat-sintetazei

¨ Mecanism de acţiune al argininosuccinat sintetazei


4. Formarea argininei
¨ Enzima: argininosuccinază
¨ Reacţia – citosol

COOH
NH CH NH2
HN C CH2 HN C H COOH
NH arginino- NH C
COOH succinazã +
(CH2)3 (CH2)3 C
HOOC H
CH NH2 CH NH2
COOH COOH Acid fumaric
Acid argininsuccinic Argininã
5. Formarea ureei
¨ Enzima: arginaza
¨ Necesită Ca2+, Mn2+ şi are specificitate absolută
¨ Reacţia – citosol

NH2
HN C NH2
NH NH2 (CH2)3
arginazã
O C +
(CH2)3 NH2 CH NH2
CH NH2 H2O Uree COOH
COOH Ornitina
Argininã
UREOGENEZA – CONCLUZII

¨ Realizează detoxifierea organismului faţă de


amoniac
¨ Amoniacul – toxic mai ales pentru SNC
¨ Cale consumatoare de energie
(4 legături ~ pentru o moleculă de uree)
¨ Ureea – eliminată prin urină (15-30 g/24 h)
UREOGENEZA – DEFICITE ENZIMATICE
1. Deficitul de carbamoilfosfat-sintetază (ereditar)
cauzează hiperamoniemia de tip I
Consecinţe: - NH3 se acumulează în sânge şi ţesuturi
- ţesuturile consumă cantităţi mari de α-Kg
- ciclul Krebs şi producerea de ATP – diminuate
- creierul resimte primul deficitul de ATP
- frecventă întârzierea dezvoltării mentale
2. Lipsa enzimei transcarbamoilază este legată de
cromozomul X şi generează hiperamoniemia de tip II
Consecinţe: - hiperamoniemie
- intoleranţă la proteine
- în sânge şi urină sunt cantităţi mari de Gln,
iar în ţesuturi cantităţi mari de NH3
UREOGENEZA – DEFICITE ENZIMATICE

3. Lipsa argininosuccinat-sintetazei conduce la


citrulinemie
Consecinţe: - în sânge şi lichidul cerebrospinal se găsesc
cantităţi mari de citrulină
- citrulina se elimină masiv prin urină

4. Lipsa argininosuccinazei – eliminare crescută de acid


argininosuccinic prin urină

5. Absenţa arginazei – hiperargininemie; creşte nivelul


Arg în sânge şi lichidul cerebrospinal
RELAŢIA CICLUL UREOGENETIC –
CICLUL KREBS
Se realizează la mai multe niveluri:
1. La nivelul acidului fumaric, un intermediar al ciclului
citric. Intrând în ciclul citric fumaricul generează OAA,
acesta prin transaminare Asp, care permite continuarea
ureogenezei GDH
2. Pe de altă parte: Glu -Kg + NH3

Consumat în ciclul citric şi implicit


deplasarea echilibrului spre dreapta
Consecinţe: - ciclul citric se intensifică şi generează ATP
- NH3 în exces şi ATP activează carbamoilfosfat-
sintetaza şi implicit ureogeneza
-Cetoglutaric Glutamic

transaminare

Carbamoil- Aspartic
fosfat
Citrulinã
Oxalilacetic
CICLUL
UREOGENETIC
Ornitinã Argininosuccinic
L-Malic Citrat
CICLUL
KREBS

Uree Argininã Fumaric Izocitrat

Succinic -Cetoglutaric

Succinil-CoA
-
OOC CH CH2 COO-
+
O NH3 + Acid aspartic
Mitocondria Citrulina
NH3
H2N C (CH2)3
ATP
NH CH COO-
L-citrulina
Argininosuccinatsintetaza
Pi
O O
Carbamil fosfat sintetaza AMP + PPi
2ATP + HCO3- + NH4 H2N C O P O- COO-
Ornitin-
Carbamil fosfat carbamil
2ADP + Pi O- CH2 +
transferaza NH2
HC N C
H

Ciclul ureogenetic (Krebs-Henseleit) L-ornitina


COO-
Argininosuccinat
NH

+
(CH2)3
NH3
+
HC NH3
(CH2)3

+
COO-
HC NH3
H C COO-
COO-
Citozol Argininosuccinatliaza
L-ornitina -
OOC C H
Fumarat
H2O
O
+ +
NH2 NH3
H2N C NH2 Arginaza
Ureea H2N C NH (CH2)3 CH COO-
L-arginina
Corelaţia intre ciclul ureogenetic şi ciclul Krebs
Uremia
 N:20-40 mg/dL
 Crestere fiziologica la barbati
 Uremia variaza in functie de
 disfct renala sau hepatica
 Aport proteic (scade in malnutr
 Intensitatea degradarii proteice
 Un nivel crescut = AZOTEMIE
 Uremie f mare +semne clinice de insuficienta
renala = UREMIE/SD UREMIC
Cauze Sindrom uremic
 Prerenale:
hipovolemie,
insuficienta cardiaca,
hemoragii
digestive,diete
bogate in proteine,
hipercatabolism
proteic
 Renale: insuficienta
renala acuta/ cronica
 Postrenale:
obstructia cailor
urinare
CREATININA
Creatinina
 Creatinina este produsul de catabolism al creatinei
si creatin fosfatului-in muschi
 CREATINA este produsa in ficat, rinichi si pancreas
din Arg si Gly.
 Ornitina este intermediar in Ciclul ureogenetic
1. AGAT= arginino-glicino-amidinotransferaza
2. GAMT= guanidinoacetat N-metiltransferaza
Creatina va fi transportata in muschi scheletici si creier
unde este transformata in fosfocreatina/creatinfosfat
 Reactia este catalizata de ?
 In muschi creatina (1-2%) va fi hidrolizata aproape
spontan la creatinina
De ce?
 Creatina este un compus ce va inmagazina
energie in muschi sub forma de
fosfocreatina.
 Eliberarea ATP din fosfocreatina este mult
mai rapida decat prin glicoliza sau lant
respirator
Creatinina serica (CREATININEMIE)
 Nivelul Cr plasmatice este legata direct
de:
 Masa musculara
 Rata turnover creatina
 Functie renala
 [Cr] este stabila si nu variaza cu varsta, stres, febra,
stari catabolice =>test bun de evaluare a functiei
renale de filtrare glomerulara=>
 CLEARENCE CR arata Rata Filtrarii glomerulare
 Nivelul normal: B=0.9-1.3; F=0.6-1.1; Copii=0.3-0.7
mg/dL
 Se recomanda det Cl Cr in afectarile renale !!!
Valori crescute
1) Dependente de filtrarea
glomerulara (↓)
• Renale- glomerulopatii
autoimune, medicamentoase
• Extra-renale- insuficienta
hepatica, cardiaca, ateroscreloza,
voma, diaree
2) Independente de filtrarea
glomerulara
• Medicamente care scad secretia
tubulara (diuretice)
• Cresterea masei musculare,
ingestie carne,dupa efort fizic
excesiv, distrofie musculara,
poliomielita
Valori scazute
1) Dependente de filtrarea
glomerulara (↑)
• Sarcina
2) Independente de filtrarea
glomerulara
• Post total prelungit,
postoperator,
tratament cu corticosteroizi,
stadiu tardiv al bolilor
degenerative musculare
• Vegetarieni
Creatinkinaza
 Are3 izoenzime
 CK crescut indica distructie tisulara
 CK-MB: important clinic- creste: IMA
 CK-BB: creier, nervi, m neteda intestin
 CK-MM: m striati
RECAPITULARE