ANTIINFLAMATORII

NESTEROIDIENE
 INFLAMATIA
 Inflamatia = reacţie de raspuns normal, de
protectie a organismului, determinata de
diversi factorii nocivi:
 Traumatisme fizice sau chimice
 Microbi
 Alergeni
 Reactii autoimune
 INFLAMATIA
Semnele inflamaţiei
 Roşeaţă
 Căldură
 Tumefiere
 Durere
 Impotenţa funcţională
 INFLAMATIA
 Reactia de raspuns inflamatorie
determina eliberarea de diverși
mediatori:
 1927 - HISTAMINA
 1960 - BRADIKININA
 1975 - PROSTAGLANDINELE
 1980 - TROMBOXANII
 1981 - RADICALII LIBERI
 ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

 Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente

care se folosesc in tratamentul:
durerii , febrei, inflamatiei

analgezice, antipiretice, antiinflamatorii

 Mecanismul de actiune al AINS:

 impiedicarea sintezei mediatorilor inflamatiei pornind de
la acidul arahidonic
Metabolismul acidului arahidonic
Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2
Acid arahidonic
Ciclooxigenaza Lipooxigenaza

Endopreoxizi Leucotriene
(PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
Prostaglandin- Tromboxan-sintetaza
sintetaza Prostaciclin-
sintetaza
Prostaglandine Prostacicline Tromboxani
E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

 Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti

legati de ciclul ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu
Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor si
tromboxanilor si leucotrienelor
Organ, sistem Efecte Eicosanoide

Vase Vasodilatatie PGI, PGE

Agregare Stimuleaza agregarea TX din trombocite

plachetara Inhiba agregarea PGD2, PGI din endoteliu
Bronsii Bronhoconstrictie PGF, TXA2, LTC4, D4, E4
Bronhodilatatie PGE, PGI
Stomac ↓ secretiei de HCl PGI2
↑secreției de mucus PGE2
(protecție gastrică)
Intestin Diaree PGE, PGF

Rinichi Cresterea flux sanguin renal PGE1, PGI

Uter Contractie PGE, PGF

Sânge Chemotactism şi activare LTB4
PMN
  Sinteza si efectele
prostaglandinelor

Alte efecte:
 hipertermie
 efect nociceptiv
 reglare somn
 mentinerea la fat a canalului
arterial
 scaderea presiunii intraoculare
ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE-
1982
 TIPURI DE CICLOOXIGENAZE
 Ciclooxigenaza(COX1)
= ciclooxigenaza constitutiva
 Localizare in stomac, rinichi, trombocite

 Ciclooxigenaza tip II (COX2)

= ciclooxigenaza indusa- este exprimata in celule
doar dupa stimularea acesteia de catre stimuli
inflamatori- secretata in leucocite, sinoviocite si
cellule endoteliale
 Se formeaza in inflamatii sub influenta Il-1 si a
TNFα
 Mecanismul de actiune al AINS
Fosfolipide membranare
Fosfolipaza A2
Acid arahidonic glucocorticoizi
AINS Ciclooxigenaza Lipooxigenaza

Endopreoxizi Leucotriene
(PGH2, PGG2) LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
Prostaglandin- Tromboxan-sintetaza
sintetaza Prostaciclin-
sintetaza
Prostaglandine Prostacicline Tromboxani
E2, F2, D2 PGI2 = epoprostenol A2, B2

 Nomenclatura:PG = prostaglandine, LT = leucotriene, Litre E, F, H, I = sunt in functie de substituienti

legati de ciclul ciclopentanic,Cifrele = numar de legaturi duble la cele doua lanturi fixate de ciclu
 CLASIFICAREA AINS

1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

2. Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

3. Inhibitori selectivi de ciclooxigenaza 2

COX este fixata pe membrana celulara , iar acidul arahidonic eliberat prin
dezintegrarea membranei celulare este aspirat in interiorul canalului cox si
transformat in PG.AINS actioneaza in competitie cu acidul arahidonic blocand
accesul acestuia in canalul COX.
COX2 are canal mai mare in care patruns AINS cu volum mai mare.
1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza
1) Salicilaţii
• Acidul acetilsalicilic (aspirina)
• Diflunisal
2) Derivaţi de paraaminofenol
• Fenacetina
• Paracetamolul
3) Derivaţi de pirazolon şi pirazolidindionă
• Fenilbutazona , fenazona, aminofenazona, metamizolul (algocalminul)
4) Derivaţi de acid acetic
• Indometacina
• Sulindacul
• Etodolacul
1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza
5) Derivaţi arilacetici
• Tolmetinul
• Ketorolacul (Ketorol)
• Diclofenacul (Voltaren) - derivat arilacetic
• Aceclofenacul (Aflamil)

6) Derivaţi de acid arilpropionici

• Ibuprofenul (Advil, Paduden, Nurofen cp. 200mg),
• Naproxenul (Aleve cp. 220mg , Reuxen cp. 250mg)
• Ketoprofenul (Ketonal, Profenid cp 100mg)
• Dexketoprofenul (Tador cp 200mg)
1. Inhibitori nespecifici de ciclooxigenaza

7) Fenamaţii
• Acidul flufenamic
• Acidulul mefenamic (Vidan cp. 500mg)
• Acidulul niflumic (Nifluril cp. 250mg)

8) Oxicamii (derivaţi de acid enolic)

• Piroxicamul (Feldene cp. 10mg, Flamexin cp. 20mg)
• Tenoxicamul (Tilcotil cp. 10mg)
2. Inhibitori preferentiali ai ciclooxigenazei 2

 Meloxicam (Movalis cp. 15mg)

 Nimesulid (Aulin cp. 100mg)

 Nabumetona (Nabucox cp. 1g)

3. Inhibitori specifici de ciclooxigenaza 2

 Celecoxib (Celebrex cp. 100, 200mg)

 Etoricoxib (Arcoxia cp. 60, 90, 120 mg)

 Valdecoxib (Bextra)

 Parecoxib (Dynastat)
 Efecte farmacologice ale AINS
1. antiinflamatoare: RAA. PR, SA
 Fenacetina si paracetamolul nu au actiune periferica => nu
sunt antiinflamatorii, ci numai antipretice si analgezice
2. analgezice
 cresc pragul sensibilitatii dureroase
 pentru dureri mici sau moderate
3. antipiretice
 prin inhibare prostaglandine din hipotalamus
4. antiagregante plachetare (aspirina în doze mici)
5. inhibiţia contractiile uterului = efect tocolitic
6. Scade protectia impotriva razelor UV
7. inhibiţia dezvoltarii a cancerului de colon
 Indicatiile AINS

1. Antiinflamatorii
 boli reumatice
 reumatismul articular acut
 poliartrita reumatoida
 spondilita anchilozanta
 artroze
 lombalgie
 artrite
 periartrite
 tendinite
 Indicatiile AINS
 2. Analgezice
 cefalee
 dismenoree
 nevralgii
 mialgii
NB. Doza analgezica este mai mica decit cea
antiinflamatoare
Cele mai folosite: ibuprofen, ketoprofen
 Indicatiile AINS
 3. Antipiretice
 ibuprofen mai ales
 NU metamizol (algocalmin) pentru că are
efecte toxice medulare (aplazie medulară)

 4. Antiagregante – aspirina în doze mici

 5. Accelerarea inchiderii canalului arterial
la nou nascut
 indometacin
 ibuprofen
 Efectele nedorite ale AINS
1. Digestive-dureri epigastrice, ulcer gastric si duodenal,
HDS.
Inhibitia sintezei de PG de AINS duce la cresterea
secretiei acide si distrugerea barierei de mucus
favorizand ulcerul.Risc crecut de hemoragii digestive
au pacientii peste 60 ani, cu ulcer in antecedente, cu
infectii concomitente cu HP, doze mari, asocieri de
AINS
ex. : fenilbutazona, indometacina, naproxen,
piroxicam

2. Hematologice- agranulocitoza, anemie aplastica,

tulburari ale hemostazei
3.Renale- datorate scaderii fluxului sangvin
renal, diminuarii filtratului glomerular cresterii
reabsorbtiei de sodiu si potasiu.

- agravarea IRC - inhiba sinteza PG cu rol

vasodilatator arterial renal
- retentia hidrosalina - stimulare secretie
renina si aldosteron => contraindicate in
HTA, IC, edeme, ascita
-Nefropatie analgezica: fenacetina ,
paracetamol
 4. Hepatice – cresterea transaminazelor si
uneori a bilirubinei, fosfatazei alkaline si
prelungirea timpului de protrombina.
 5. Efecte cardio-vasculare- ar putea fi
urmarea perturbarii echilibrului dintre
prostaciclina I2 si TXA2.
 TXA2 este produs via COX1 din trombocite si
induce agregare plachetara, vasoconstrictie in
timp ce PGI2 este dependent de COX2din
endoteliu si determina inhibarea agregarii
plachetare si vasodilatatie.
 Efectele nedorite ale AINS
6. inchiderea prematura de canal arterial

7. prelungirea sarcinii

8. scaderea functiilor spermatozoizilor

9. scaderea rezistenta organismului in infectii

10. crize de astm bronsic

11. alergii, soc

 Comparatie AINS clasice si inhibitori
specifici de COX2
 - au eficacitate similara
 - COX2 au profil de siguranta gastrointestinala crescut
 - nu afecteaza functia plachetara, trombocitele avand
doar COX1.
 - absenta efectului antiagregant plachetar al inhibitorilor
COX2 ar putea creste incidenta accidentelor
trombembolice
 - datorita prezentei COX2 la nivel renal efectele adverse
renale pot fi prezente si la inhibitorii selectivi COX2
Efectele adverse ale AINS
 Interactiuni medicamentoase
 AINS + antivitaminele K (Trombostop) → risc
hemoragie
 Reduc excretia digoxin si metotrexat ducand la
toxicitate
 Diminua efectele diureticelor si betablocantelor
 AINS + IEC duce la hiperpotasemie
 Antiacidele scad absorbtia AINS
 AINS + sulfamide hipoglicemiante → risc
hipoglicemie
Particularitatile farmacologice ale unor
AINS
Aspirina și acidul salicilic
Acidul acetilsalicilic
 ASPIRINA
(Acidul acetilsalicilic)
 Cel mai folosit AINS.
 Particularități comparativ cu celelalte AINS.
 gruparea acetil a aspirinei este cedată COX.
 se formeaza acidul salicilic = principalul metabolit
activ al aspirinei
 COX (prin acetilare) trece din formă activă în formă
inactivă => nu mai determină sinteza de PG și
Tx
 Comparativ cu alte AINS aspirina inhibă
ireversibil COX.
 ASPIRINA
(Acidul acetilsalicilic)
Indicatii si efecte farmacologice in functie de
doza

 doze mici (50 – 150mg/zi)

 inhiba ireversibil COX plachetara care determina
sinteza de TX ( cu rol proagregant)
 inhiba reversibil COX endoteliala (care poate să fie
resintetizată) și care este responsabilă de sinteza de
PGE2 si PGI1 (cu rol antiagregant)
=> actiune antiagreganta cu o durata de
actiune de10 zile
 ASPIRINA
(Acidul acetilsalicilic)
Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza

 actiunea antiagreganta durază aprox. 10 zile

 Indicații – prevenirea trombozelor arteriale =>

prevenirea IMA și AVC
 Tratamentul antiagregant pe termen lung, la bolnavii
cardiovasculari mărește speranța de viață.
 Folosirea concomitentă a altor AINS, (ibuprofenul)
( => se
împiedica efectul antiagregant al aspirinei (prin
împiedicarea acetilării COX1)
 Se poate asocia cu diclofenacul care nu împiedică efectul
antiagregant al aspirinei
 se asociază cu coxibi care nu au acțiune pe COX1.
 ASPIRINA (Acidul acetilsalicilic)
Indicatii si efecte farmacologice in functie de doza
 doze medii (1,5 – 2g/zi) – analgezic, antipiretic
Nu se administreaza cind T < 39°C
Trebuie evitata la copii cu infecții virale pt. ca poate
determina sindrom Reye (hepatita acută gravă și
encefaplopatie, moarte)

 doze mari peste 3g/zi – antiinflamator

 doze f.mari – actiune anticancerigena

 Acidul salicilic = antiscuamos si keratolitic =>

folosit în dermatologie în tratamentul leziunilor
scuamoase și hiperkeratozelor.
 ASPIRINA
 Reactii adverse
 Dureri epigastrice, voma
 Pierderi singe prin scaun – mecanisme multiple
 Tinitus – la doze mari
 Toxicitate hepatica si renala – la doze mari (Sindrom
Reye la copil)
 Reactii alergice – incrucisare cu alte AINS
 Astm indus de aspirina
 Salicilism – la doze mari, timp indelungat
 Ameteli, greata, voma
 Tinitus, tulburari de vedere
 Somnolenta sau excitatie
 Hipertermie
 Acnee
 ASPIRINA
 Intoxicatia acuta cu aspirina
 Semne
 Tulburari neuropsihice
 Hipertermie
 Convulsii, coma, colaps
 Dezechilibre metabolice
 Doze mari – alcaloza respiratorie prin stimulare centrii
respiratori - de mica durata
 Doze toxice – acidoza respiratorie prin deprimare
respiratie apoi acidoza metabolica prin
metabolitii activ
 ASPIRINA
 Intoxicatia acuta cu aspirina
 Tratament
 Combaterea hipertermiei prin impachetari reci
 Combaterea dezechilibrelor metabolice
 Bicarbonat de sodiu
 Combate acidoza
 Creste eliminarea renala a salicilatilor
 Tratament simptomatic
 Paracetamolul (acetaminofen)

 Este utilizat ca analgezic și antipiretic

foarte slab/deloc antiinflamator

 Este medicamentul de primă intenție în

tratamentul artrozelor.
 Numai dacă nu este răspuns terapeutic la
paracetamol se folosesc alte AINS în
tratamentul artrozei.
 Paracetamolul (acetaminofen)

 Nu are acțiune antiinflamatorie și nu

determină efecte nedorite gastroduodenale.

 Mecanismul de acțiune constă în inhibiția

preferențială a COX3 din SNC.

 Doza zilnică de paracetamol este de până în 3

grame, repartizată în mai multe prize.
 Paracetamolul (acetaminofen)
 Intoxicația acută cu paracetamol
 În ficat se produce epuizarea glutationului endogen
responsabil de metabolizarea paracetamolului prin
conjugare => formarea de metaboliți toxici =>
necroză hepatică, moarte
 antidotul eficace = acetilcisteina
 aduce aportul necesar de glutation pentru
metabolizarea paracetamolului
 acetilcisteina trebuie administrată în primele 8 ore de la
igerarea paracetamolului înainte de formarea metaboliților
toxici.
 Paracetamolul (acetaminofen)
 Fenacetina = precursorul metabolic al
paracetamolului
 puțin folosita astăzi (mai ales în combinații)

 determină nefrită interstițială (paracetamolul

determină mai puțin nefrită interstițială)
 Derivati de pirazolon:
fenilbutazona,oxibutazona, metamizolul
aminofenazona, noraminofenazona
-intensitate mare a efectului anti-inflamator, anti-piretic,
analgezic, dar RISC CRESCUT DE RR ADVERSE! Cea
mai severa este agranulocitoza ireversibila
-Fenilbutazona-aplicata local-creme, unguente
-Aminofenazona-cpr 500mg; fiole 1g-antialgic, anti-
termic
DERIVATI DE ACID ACETIC: Indometacin, Sulindac, Etodolac
INDOMETACIN: predominant actiune antiinflamatoare si actiune analgezica, antipiretica similara cu a
salicilatilor
-inhibitor mai potent a COX comparativ cu Aspirina, dar cu numeroase efecte adverse toleranta ↓
Farmacocinetica: absorbtie foarte buna dupa administrare orala, concentratia plasmatica maxima la 1-2 ore
-se leaga in proportie de 90% de proteinele plasmatice si se distribuie in toate tesuturile
-penetreaza slab in LCR dar, la nivelul fluidului sinovial, concentratia este a proximativ egala cu cea
plasmatica dupa 5 ore de la administrare!
-eliminare urinara
Indicatii:
-afectiuni reumatologice
-utilizat pentru inducerea inchiderii canalului arterial la nou nascut, in cazul persistentei acestuia
INDOMETACIN:
Efecte adverse:
-gastrointestinale: diaree, greata, voma, leziuni ulcerative
-SNC: cefalee, ameteala, vertij, confuzie
-hematologic: neutropenie, trombocitopenie, rar anemie aplastica
-reactii alergice
SULINDAC:
SULINDAC: potenta cu cel put putin 50%< Indometacin
-sulindac este prodrog
prodrog sulfid, 500 x> potent decat sulindac in inhibitia COX
-Incidenta< a efectelor adverse
-Oral bine absorbit, CPM la aprox. 2 ore
Doze: oral 400mg/zi
ETODOLAC: analgezie post-operatorie 200-400mg/zi
200-400mg/zi sau in afectiuni reumatologice
-efecte adverse rare, predominant GI
DERVIVATI ARILACETICI: DICLOFENAC, KETOROLAC
DICLOFENAC: effect analgesic, anti-piretic, antiinflamator intensitate ↑↑
-bine absorbit dupa administrare orala, CPM la 2-3 ore
-metabolizat hepatic prin glucurono-conjugrare, eliminare renala
Indicatii terapeutice: tratamentul simptomatic, pe termen lung, al artritei reumatoide, spndilitei anchilozante,
artrozelor sau altor afectiuni reumatismale; durere post-operatorie, disemnoree etc
Doze: 100-200mg/zi
EA: gastro-intestinale (greata, varsaturi, dureri abdominale), cresteri moderate ale transaminazelor

KETOROLAC-effect analgesic intens, antiinflamator moderat

-instalare rapida a actiunii, durata scurta
Indicatii terapeutice: tratam. durerii de intensitate moderata sau severa; oral; im sau iv 30-60mg/zi
RA frecvente: la doze uzuale, somnolenta, ameteala, cefalle, dureri abdominale, greata si durere la locul injectarii
DERIVATI DE ACID ARILPROPIONIC

Utilizate pentru tratamentul artritei reumatoide, artroze, spondilita

anchilozanta, artita acuta gutoasa, tendinit e, bursite, dismenoree etc
IBUPROFEN;200;400; 600; 800MG
-Absorbtie rapida, metabolizare hepatica; timp de ½: 2 ore; excretie renala
-traverseaza placenta
-reactii adverse in special GI, reactii alergice
KETOPROFEN cpr 150; 50;100; 200mg; fiole 200mg
-timp de ½: 2 ore, la varstnici >>
-metabolizat prin glucuronoconjugare in ficat, eliminate renal
-efecte adverse in special GI; retentie hidro-salina, poate creste concentratia plasmatica a
creatininei
NAPROXEN 500MG
-absorbtie complete dupa adm. Orala, tp de ½: 14 ore, excretie renala
-efecte adverse GI, hepatice, rr alergice
Alte: flubiprofen, oxaprozin
DERIVATI DE ACID FENAMIC-
FENAMATI: acid mefenamic, acid
meclofenamic, acid flufenamic
-efecte adverse GI frecvente la doze
terapeutice, cel mai adesea
↑transaminazelor hepatice, diaree,
steatoree
- Anemia hemolitica autimuna este un efcet
advers extreme de sever, dar rar
DERIVATI DE ACID OXAMIC (OXICAMI)
-inhiba COX-1 and COX-2 si au actiune antiinflamatoare, analgezica si antipiretica
-in general, inhib.COX este neselctiva dar, prezinta o afinitate mai mare pt. COX2
-AVANTAJ PRINCIPAL: timp de ½ lung-pana la 50 de ore- care le permite administrarea intr-
o singura doza
PIROXICAM: AINS extrem de eficient
-absorbtie complete dupa administrare orala, concentratia plasmatica maxima dupa 2-4 ore
-metabolizat prin glucurono-conjugare hepatica si eliminate prin urina sau fecale
-doza uzuala 20mg/zi
-alti oxicami: tenoxicam, sudoxicam, lornoxicam
 Inhibitori preferentiali ai COX2
 Meloxicam
MELOXICAM-usoara selectivitate
pt.COX2-cpr 7.5; 15mg; fiole15mg
NIMENSULID
- antiinflamator, analgezic, antipiretic
- Metabolizare hepatica
- Comprimate de 100mg sau 200 mg, maxim
400mg/zi
 Inhibitorii specifici de COX2
(Coxibii)
 Efectul antiinflamator, analgezic și antipiretic a
inhibitorilor de COX2 este aproximativ similar cu
inhibitorii neselectivi de COX (AINS convenționale).

 Avantaje
 determină mai puține efecte nedorite
(tulburări digestive, sîngerări și de favorizarea
crizelor de astm)
 Dezavantaje
 Mai ales la bolnavii cardiovasculari
 Complicații cardiovsculare uneori fatală
 Inhibitorii specifici de COX2
(Coxibii)
 Celecoxibul și etoricoxibul
 sunt folosiți în tratamentul bolii artrozice și ai
poliartritei reumatoide.
 Parecoxibul
 condiționat sub formă injectabilă, este folosit și în
durerile postoperatorii.
 Inhibitorii specifici de COX2 (Coxibii)
 Rofecoxibul (Vioxx)
 a fost scos de pe piață
 a determinat tromboze datorită efectului proagregant
 Mecanismul efectului proagregant
a.inhibă sinteza de PGI2 din endoteliu (care au
efect antiagregant)

+
b.nu inhibă sinteza de TXA2 sintetizați numai pe
calea COX1 (care au efect proagregant).
a + b = efect predominant proagregant
 Folosirea celorlalalți coxibi la persoanele cu risc
cardiovascular impune prudență.
 se asociază la coxibi a unui inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.
 Mesalazina
(mesalazina, acidul 5-aminosalicilic)
 Propietățile antiinflamatorii la nivelul
colonului
 Indicații: boala Chron și rectocolita hemoragică

 Mecanismul de acțiune
 mai puțin cunoscut,
 se pare că pe lângă inhibiția COX, inhibă și LOX.
 Mesalazina
(mesalamina, acidul 5-aminosalicilic)
 A fost folosită inițial în combinație cu sulfapiridina
(combinație cunoscută sub denumirea de
sulfasalazină sau salazopirina)
 sulfamidă antibacteriană neresorbabilă
 permite mesalazinei să ajungă în colon fără să fie absorbită
 în colon prin hidroliză se eliberează mesalazina și sulfapiridina.
 Noi forme farmaceutice
 Împiedică absorbția intestinală a mesalazinei + o elibereză la
nivelul colonului (fără să fie asociată sufasalazinei).