Sunteți pe pagina 1din 90

1.

INDIVIDUALITATEA GENETICA SI
BIOLOGICA
• GENOTIPUL = structura genetica unuica, constanta si irepetabila; se form odata cu zigotul in momentul fecundarii.
• MATERIAL GENETIC = molecule de ADN
• CROMOSOMII = din asocierea ADN cu proteine
• Gametii au un set haploid = n crs
• Dupa fecundare = 2n crs
• GENA = unitatea de structura a materialului genetic care contine info genetica necesara form unui caracter
fenotipic
• GENA = fragment precis delimitat, in crs este localizata in locus ( loci )
• GENE ALELE = gene situate in acelasi locus pe crs omologi si care contin info ptr acelasi caracter
• FENOTIPUL este det de perechea de gene alele
• PLASMOTIPUL = info genetica de la niv mitocrondrial; exclusiv de la mama deoarece capul sperm este o regiune
celulara fara citoplasma, nici mitocondrii
• INDIVIDUALITATEA BIOLOGICA – data de factorii de mediu
• FENOTIPUL este definit de ansamblul dintre ereditate (genotip) si mediu

• IMPORTANTA :
• Permite explicarea coerenta a anum particularitati observate in medicina clasica, precum :
• Vulnerabilitatea diferita a oamenilor la imbolnavire => consecinta a diferentelor de rasp ale organismului la
actiunea nociva a factorilor de mediu (boli multifactoriale->predispozitie genetica->factorii de mediu declansatori)
• Expresivitatea variabila a unor afectiuni
• Raspunsul diferentiat al unor bolnavi la actiunea aceluiasi medicament
2. CARACTERE FENOTIPICE NORMALE SI
ANORMALE PUR EREDITARE;
• CARACTERELE PUR EREDITARE SUNT DET EXCLUSIV DE GENOTIP
• NORMALE(de specie, monogenice)
• ANORMALE(determina boli genetice)
• DE SPECIE = exclusiv genetice, nr caracteristic fix de crs, dispozitie precisa
• MONOGENICE = det de o sg pereche de gene; sunt reprezentate de diferitele sisteme de grup ( grupele
sangvine, serice, enz, tisulare )
• Majotiratea sistemelor sunt polimorfe => unicat biologic
• Studiul caracterelor ereditare -> cartografierea genelor pe crs, identificarea persoanelor, expertiza paternitatii si
filiatiei, stabilirea compatibilitatii pt transufzii si transplante
• ANORMALE = determinate de mutatii =>boli
• Boli crs – mutatii genomice/crs ( down, turner, klinefelter )
• Boli monogenice – mutatia unei gene sau a unei perechi de gene din nucleu ->raspunzatoare de sinteza unei
proteine cu functie anormala
• Dominant autosomala ( osteogenesis imperfecta )
• Recesiv autosomala ( fenilcetonuria )
• Dominant legata de X ( rahitism hipofosfatemic )
• Recesiv legata de X ( distrofia musculara Duchene )
• Exemplu : deficit de G6PD ( recesiv legata de X ) -> se manifesta doar in hipoxie sau medicamente antioxidante
• Boli mitocondriale – mutatii ale genelor din ADN mitocondrial ( genele care se ocupa de energie -> organe
afectate : creier, nervi, muschi, analizatori ); transmitere matriliniara -> la toti descendentii; barbati bolnavi ->
copii sanatosi
3. CARACTERE DET DE INTERACTIUNEA
EREDITATE-MEDIU
• Multifactoriale = normale si anormale
• NORMALE = talia, greutatea, TA, inteligenta, culoarea pielii
• Ereditatea det o parte din caracter precum si limita superioara de
dezvoltare a caracterului, mediul asigura restul si permite sau nu
atingerea limitei superioare. ( gemeni crescuti in medii dif => talii diferite )
• ANORMALE = boli multifactoriale; genotipul det o predispozitie
• BOLI MULTIFACTORIALE :
• Anomalii congenitale izolate ( luxatia congenitala de sold, picior stramb
congenital, despicaturi etc )
• Boli comune ale adultului (astm, HTA esentiala, boala coronariana, DZ,
schizofrenie etc )

• Aspect important = cunoasterea si depistarea precoce a factorilor de risc


din mediul ambiant
4. CARACTERE DET DE MEDIU.
ECOGENETICA, FARMACOGENETICA
• Manifestarile clinice det de factorii demediu sunt conditionate de
structura genetica ( mecanisme de aparare, procesele de
metabolizare )
• ECOGENETICA = variatiile individuale ( det genetic ) de raspuns la
acti factorilor ambientali
• FARMACOGENETICA = rasp individualizat al persoanei la act unor
medicamente

• Intolerantala alcool – persoane cu deficit de alcooldehidrogenaza


• Episoade de anemie hemolitica la administrarea de antioxidanti
persoanelor cu deficit G6PD
• Deci in functie de capacitatea bolnavului de metabolizare a unui
medicament => tratament
5.RELATIA GENOTIP-FENOTIP-MEDIU
A. GENOTIP -> FENOTIP
• RELATIE CAUZALA = genotipul det fenotipul
• Partiala = exista gene (recesive) care nu det fenotip
• Unele caractere fenotipice sunt prod de mediu

A. MEDIU -> FENOTIP


• RELATIE CAUZALA = mediul det caracterele fenotipice
• Modificari, neereditare = boli negenetice
• Uneori caracterele fenotipice prod de mediu se manif asem cu cele prod de genotip =>fenocopie ( ex
microcefalia )

A. MEDIU -> GENOTIP


• Cauzeaza mutatii
• Consecinte fenotipice : efecte benefice, nule, negative

A. GENOTIP -> FENOTIP -> MEDIU -> NIV MOLECULAR


• Fiecare element si etapa poate fi influentat de mediu
6. STRUCTURA PRIMARA A ADN
• STRUCT PRIMARA = SUCCESIUNEA NUCLEOTIDELOR PE
CATENA DE ADN
• NUCLEOTID : O BAZA AZOTATA (N-puriniceAG,
pirimidiniceTC), UN REST DE DEOXIRIBOZA( dR ), un
rest de acid ortofosforic(P)
• Fiecare catena de ADN este polarizata electric
• La 5’ un rest de P, la capatul opus 3’ –OH libera =>
polarizarea de la 5’-> 3’
• Catena este liniara, neramificata, polarizata, din
succesiunea nucleotidelor
7.STRUCTURA SECUNDARA A ADN
• MODUL DE SUCCESIUNEA AL CELOR 2 CATENE
• RAPORTUL A+T/G+C = DIFERA DE LA O SPECIE
LA ALTA
8.
9.APARATUL GENETIC AL CELULEI
• STRUCTURILE CEL CARE CONTIN ADN(NUCLEU, MITOCONDRII,CENTRIOLI) SI
CELE CARE INTERVIN IN REALIZAREA FUNCTIILOR SALE (RIBOSOMII,CENTRIOLI)
• NUCLEUL – CENTRU DE COMANDA SI CONTROL, 99,5% DIN ADN CELULAR
• MITOCONDRII – ASIGURA ENERGIA CELULEI, CONTIN 2-10 MOLEC DE ADN
BICATENAR CA NISTE CRS CIRCULARI (PARTIAL AUTONOM);CCA
500MITOCONDRII ALE UNEI CEL = PLASMOTIPUL; 0,5% DIN ADN CELULAR
• CENTRIOLII (CENTROSOMII)= URME DE ADN : LA INCEPUTUL DIV CENTRIOLUL
SE DIVIDE IN 2 SI MIGREAZA LA CEI 2 POLI AI CEL; SEPARARE INCOMPLETA =
INTRE EI SE FORM O RETEA DE MICROFILAM DE TUBULINA => FUSUL DE DIV CU
ROL DE A DIRIJA DEPLASAREA CRS IN CURSUL DIV
• RIBOSOMII – SINTEZA DE PROTEINE : DIN 2 SUBUNITATI, UNA MARE 60S, UNA
MICA 30S ( SE UNESC IN PREZENTA ARNm PT A FORM RIBOSOMUL ACTIV 80S );
80S CONTINE SITUSURI UNDE SE VOR FIXA MOLEC DE ARNt SI ENZ
10.EUCROMATINA SI HETEROCROMATINA
• CROMATINA:
• a) compoziţie chimică: ADN (reacţia Feulgen,
reacţia VMP), ARN, proteine şi alte
componente;
• b) la microscopul optic (MO) cromatina apare
sub două forme: eucromatină şi
heterocromatină
• Heterocromatina
•  este formată din granule mari, condensate,
• - Eucromatina •  este intens colorată, constituind
cromocentri;
•  este formată din granule fine, dispersate,
•  conţine ADN (repetitiv),
•  este slab colorată;
•  este inactivă genetic,
•  conţine ADN (nerepetitiv),
•  se replică tardiv la sfârşitul fazei S.
•  este activă genetic,
•  se replică precoce la începutul fazei S.
• Există două tipuri de heterocromatină:
constitutivă (prezentă în toate celulele) şi
facultativă (prezentă numai în anumite celule
sau la un anumit sex - ex. cromatina sexuală
X la sexul feminin, respectiv Y la sexul
masculin).
12. Cromatina sexuală: tipuri, origine,
morfologie. Importanţa studiului
• Cromatina sexuala = reprezentata de cromocentrii -> prezenti in interfaza in nucleu
• Particularitati distincte (barbat,femeie) datorita acestor diferente este posibila identificarea nr crs sexuali si identificarea sexului genetic ( care este
form in timpul fecundarii prin asocierea gonosomilor ovulului X si sperm –x sau y )
• Femeie- cromatina x = inactivarea unuia din cei 2 crs x
• Barbat- cromatina y = un segm al bratului lung al crs Y ( reprezentat ca heterocromatina )
• Cromatina X – la organismele feminine se inactiveaza un crs X prin heterocromatinizare
• Inactivare precoce
• In prezenta unor anomalii crs structurale neechilibrate ( del, crs inelar, isocr ) se inactiveaza preferential crs anormal
• In caz de transloc reciproce echilibrate intre crs X si un autosom se inactiveaza crs X normal
• Crs Y – mic, sarac in eucromatina, putine gene
• Crs X – mijlociu, numeroase gene

• Depistarea cromat X
• In cel mucoase bucale sau in neutrofile din sangele periferic
• Identificare = corpuscul intens condensat, intranuclear, in apropiere sau lipit de membrana nucleara denumit corpuscul Barr ( bazofil, colorare rosu-
violaceu – col Carr )
• Teoretic in toate cel, practic 20-40%
• Nr corpusculilor Barr depinde de nr crs X
• In conditii normale : femeia = 1 corp Barr, barbat = 0 corp barr

• Indicatii test Barr


• Depistare prenatal sex genetic cromatina X in amniocite
• Test pozitiv femeie = afectare 0
• Test negativ barbat = risc 50%
• Stabilirea sexului genetic in caz de incertitudine ( penoclitoris, labioscrot )
• Med legala – depistare sex genetic fragmente de tesut

• Cromatina Y = aspectul interfazic al celor 2/3 distale ale bratului lung al crs Y – un segm de heterocromatina fluorescenta ( fluorocromi )
• Corpuscul F – intranuclear 0,25 um; nr corp F depinde de nr crs Y

13. CROMOZOMII UMANI
În celulele somatice umane (diploide) există 2n=46 cromosomi, adică 23 de • B. AUTORADIOGRAFIA
perechi de cromosomi omologi. Cromosomii omologi sunt cromosomi • C. MARCAJUL ÎN BENZI
identici ca morfologie (formă şi mărime) şi conţinut genic, dar diferiţi ca
origine (unul de origine maternă, celălalt de origine paternă). • Reprezintă un grup de tehnici speciale, prin care se evidenţiază pe cromatide
alternanţa de zone
• Din cele 23 perechi de cromosomi: • colorate şi necolorate, numite benzi. Acestea au o distribuţie precisă,
• - 22 perechi sunt identice la femeie şi bărbat - autosomi determinată de structura internă a cromosomului.
• - 1 pereche este diferită la cele două sexe (XX la femeie, XY la bărbat) - •  Marcajul în benzi reflectă structura discontinuă a cromosomilor, respectiv
gonosomi. alternanţa de eucromatină şi heterocromatină, de ADN şi proteine.
• În celulele sexuale mature (haploide) - gameţi - există n (23) cromosomi
• - în ovule 22+X • Denumirea benzilor se face în raport cu metoda folosită sau localizarea
• - în spermatozoizi 22+X sau 22+Y. benzilor:
• În cazul accidentelor anafazice din mitoză sau meioză se pot naşte indivizi cu •  benzi Q = quinacrină (fluorescente) în lumină UV;
anomalii cromosomice numerice (omogene sau în mozaic). Diagnosticul •  benzi G = colorare Giemsa, după tratament cu alcali, enzime proteolitice
acestor sindroame se face prin metode citogenetice de laborator. sau soluţii saline concentrate; benzile Q fluorescente au aceeaşi dispoziţie cu
benzile G colorate;
• IDENTIFICAREA CROMOSOMILOR UMANI •  benzi C = centromerice evidenţiate în zona centromerului;
• Identificarea cromosomilor umani constă în stabilirea grupei şi perechii din •  benzi T = telomerice. evidenţiate în zona telomerelor;
care fac parte cromosomii studiaţi. • Pe fiecare cromosom se pot observa o serie de repere, elemente importante
• Pentru identificarea cromosomilor se folosesc criterii morfologice, pentru identificarea unui cromosom (benzi net conturate, centromerul,
autoradiografia şi marcajul în benzi. telomerele). Reperele delimitează regiuni. Fiecare
• A. CRITERII MORFOLOGICE • regiune are mai multe benzi, iar benzile pot avea subbenzi.
• a. Criteriile cantitative: • Nomenclatura benzilor:: regiunile şi benzile se numerotează de la centromer
• I. Lungimea cromosomului: spre telomere pentru
• II. Poziţia centromerului • fiecare din braţe; ex: 1q21.1 cromosomul (1), braţul lung (q), regiunea (2),
• b. Criterii calitative: banda (1), subbanda (1).
• I. sateliţii • Cromosomii metafazici prezintă 400 500 benzi, în timp ce cromosomii aflaţi în
profaza timpurie prezintă
•  sateliţii reprezintă mici mase de heterocromatină prezente în continuarea
telomerelor braţelor scurte ale cromosomilor acrocentrici (13, 14, 15, 21, 22, • 18002000 benzi (metode de înaltă rezoluţie).
cu excepţia cromosomului Y) • 4. CLASIFICAREA CROMOSOMILOR UMANI
• II. constricţiile secundare • Pe baza criteriilor morfologice cantitative (lungimea şi poziţia centromerului)
şi calitative (sateliţi şi
•  reprezintă segmente cromosomice despiralizate, slab colorate.
•  ele pot fi situate pe orice cromosom, dar sunt mai frecvent întâlnite pe • constricţii secundare) cromosomii se grupează în perechi de omologi şi se
braţul lung a cromosomilor 1, 9, 16,19 în apropierea centromerului. clasifică în 7 grupe, notate de la A la G
• cromosomul Y nu prezintă sateliţi; cromosomii grupei G ajută la determinarea
sexului - în cazuri normale: la femei sunt 4 acrocentrici mici (2 crs 21 + 2 crs
22) / la bărbaţi sunt 5 acrocentrici mici
• (2 crs 21+ 2 crs 22 + Y)
14. TEHNICI DE ANALIZA
CROMOZOMIALA
• Pentru a putea fi studiaţi cromosomii trebuie să aibă un • C. Realizarea preparatelor (lamelor) pentru studiul la
grad maxim de condensare şi să fie dispuşi într-un singur microscop impune următoarele etape:
plan .Aceste condiţii sunt îndeplinite în cursul metafazei. • 1. hipotonizarea celulelor in soluţie hipotonă de
Pentru obţinerea de cromosomi trebuie îndeplinite • KCl: dilată celulele şi dispersează cromosomii;
următoarele condiţii: să se obţină celule în diviziune, să
se blocheze diviziunea în metafază şi să se realizeze un • 2. fixarea celulelor (alcool + acid acetic)
preparat cromosomic care să fie examinat la microscop. • 3. etalarea celulelor pe o lamă microscopică pentru a
• A. Celule în diviziune pot fi analizate: dispune cromosomii în acelaşi plan.
•  direct în cazul ţesuturilor care se divid activ = măduvă • 4. colorarea cu soluţie Giemsa
osoasă, gonada masculină, tumori • 5. examinarea la microscopul optic permite reperarea şi
analiza cromosomilor pentru evidenţierea eventualelor
•  după realizarea unei culturi celulare:
anomalii de număr (omogene sau în mozaic) sau anomalii
•  de scurtă durată: sânge periferic, limfocite T, măduvă de structură;
osoasă roşie
• 6. fotografierea şi decuparea cromosomilor;
•  de lungă durată: fibroblaşti (piele, fascii, embrioni),
celule amniotice, celule din vilozităţile coriale, • 7. identificarea cromosomilor şi efectuarea cariotipului.
• tumori solide. • - 23 de perechi de crs umani în 7 grupe notate de la A la
G.
•  tehnica recoltării sângelui periferic şi punerea acestuia
în cultură: • CARIOTIPUL reprezintă dispunerea sistematizată a
cromosomilor decupaţi ai unei singure
•  se prelevă sânge periferic prin puncţie venoasă
• celule, pe baza lungimii, poziţiei centromerului sau altor
•  se recoltează pe heparină, pentru a se împiedica criterii morfologice (constricţii secundare,
coagularea sângelui;
• sateliţi, benzi) precis codificate prin standarde
•  pentru stimularea diviziunilor se utilizează internationale.
fitohemaglutinină;
•  se incubează la 37 ° , 72 h..
• B. Blocarea diviziunilor în metafază
• Se face cu substanţe care inhibă formarea fusului de
diviziune (statmokinetice) – colchicină sau colcemid.
42. VARIABILITATEA GENETICA. DEF
SI SURSE
• Variabilitatea genetică = ansamblul de fenomene care • Consecinţe: fără efect, variaţii fenotipice normale,
produc diferenţele genetice boală.
• - între indivizii unei populaţii, • Clasificare mutatii :
• - între populaţii diferite • Tipul de celulă afectată:
• Sursele de variabilitate: • M. germinale → ereditare
• 1.1. Recombinările genetice, • M. somatice → clone an.→ ne-ereditare
• RG = producerea unor combinaţii genetice noi • Cauză:
(recombinanţi), prin rearanjarea materialului genetic
cuprins în două unităţi genetice diferite. • M. Spontane (majoritatea)
• → erori de replicare a ADN
• RG presupune: asociere intimă + interacţiune / schimb
egal • → erori de recombinare(CO inegal)
• RG = proces natural (normal) * →cea mai mare sursă • → erori de distribuţie(nedisjuncţie)
de variabilitate.
• M. induse ← de ag.mutageni
• RG: genomice, cromozomice, genice
• Consecinţe fenotipice
• R. genomică:- în fecundare → unirea genomuri gameţi
• M. germinale:M. patogene, M. neutre, M. benefice
• R. Cromozomială
• M. somatice → clone → cancer,îmbătrânire
• - în gametogeneză
• - R. intercromozomială (anafaza I) = asortarea
independentă a crz.omologi → 223 combinaţii
posibile → gamet cu structură genetică unică. • 1.3. Migraţiile= transferul de gene prin deplasarea şi
încrucişarea unui grup de indivizi dintr-o populaţie în
• - R. intracromozomială (profază I) = CO egal altă populaţie genetic diferită.
• R. intragenică → CO egal între două gene→ genă
hibridă (fuziune genică)
43.MUTATII GENETICE – DEF SI
CLASIF
• MG = modificări ale secvenţei nucleotidice sau aranjării ADN unei gene → variante alelice
• CLASIFICARE :
• după mecanism:
• modificarea secvenţei N:
• substituţii = înlocuirea unei perechi de baze (pb)- un sg nucleotid – M punctiforma
• deleţii = pierderea unei/unor pb
• inserţii= introducerea unei/unor pb
• modificarea aranjării N:
• recombinări omoloage nealelice → deleţie / duplicaţie segmente ADN
• amplificarea repetiţiilor trinucleotidice
• după dinamica:
• M. stabile / fixe
• M. instabile / dinamice!
• după secvenţele genice implicate:
• exoni, Introni, secvenţe reglatoare

• În EXONI:
• a). Codon sens →(1) codon sens sinonim→ proteină N (silent m.)
• (2) alt codon sens AA1→ AA2→ proteină An (missens m.)
• (3) codon nonsens prematur →proteină An scurtată (instabilă)(non-sens m.)
• b). Codon nonsens →
• → codon sens → proteină An alungită
• → alt codon nonsens → proteină N

• În INTRONI:
• Anulare situsuri de decupare (splice site mutations) : 5’GT---------AG3’ -> GA----------AG
• absenţa matisării → includerea intron în ARNm → instabil

• În SECVENŢELE DE REGLARE
• → reg 5’ - promotor →modificări cantitative ale sintezei proteinelor
• → reg 3’ – anomalii de poliadenilare → ARNm instabil
44. MUTATII GENETICE – MECANISME
DE PRODUCERE
(1). erori de replicare a ADN, datorită
împerecherii greşite (“mismatch”) a
nucleotidelor în catena nou sintetizată.
(2). leziuni provocate în ADN de factori
mutageni, exogeni sau endogeni,(fizici sau
chimici )
- dezaminare,
- depurinare,
- demetilare
45. MUTATII GENETICE – CONSECINTE
GENOTIPICE SI FENOTIPICE
• Bolile genomice
• Frecvente (10-4)
• În funcţie de mărimea segmentului implicat (si deci nr de gene) :
• boli mendeliene (NF1)
• sdr. cu microdeleţii (sdr. VCF)
• rearanjamente cromozomiale mari (inversii, izocromozomi).
• FENOTIPIC :
• Pierderea (totală/parţială) a funcţiei(activităţii) genei - în majoritatea bolilor recesive (bolnavii = homozigoţi)
• Câştigul de funcţie
• - creşterea nivelului de expresie a proteinei
• - ex., activarea permanentă a unui receptor în absenţa ligandului
• Achiziţia unor proprietăţi noi a proteinei mutante - ex., deficit în alfa-1 antitripsină – varianta α1 AT Pittsburg – nu mai
acţionează ca o anti- elastază ci ca un inhibitor al coagulării.
• Expresia inadecvată a genei ca timp şi loc
• - ex., persistenţa ereditară a Hb fetale
• - oncogenele

• Corelaţii dintre genotip şi fenotip


• “o genă → o boală”
• În unele boli (ex., sicklemia) mutaţia este unică la toţi bolnavii → manifestare identică a bolii;
• În alte boli → bolnavii au mutaţii diferite în aceeaşi genă – gravităţi dfierite.
• “o genă → mai multe boli”
• Mutaţii diferite în gena RET → b. Hirschprung (megacolon congenital); cancer ereditar tiroidă + suprarenale (sdr.
MEN)
• Mutaţii diferite a genei beta-globină → sicklemia (AR); beta-talasmia (AR); methemoglobinopatia (AD)
• “mai multe gene → o boală”
• B. Hirschprung ← mutaţii gene RET sau ECE1 sau EDN3
46. Mecanismele reparării leziunilor ADN. Afecţiuni produse
prin mutaţiile genelor implicate în repararea ADN-ului.

• Erorile de împerechere au o frecvenţă mare, de ~1:10.000 (10-


4). • Mecanismele de reparare (MMR, BER,NER) diferă prin ţinta lor
• Rata mutaţiilor este menţinută la un nivel scăzut (10-10) prin dar modul de acţiune este asemănător (implicând multiple
intervenţia unor mecanisme de recunoaştere şi reparare a gene şi enzime “mutator”);
leziunilor (“controlul calităţii ADN”). • Etape:
• Acţiunea lor este cuplată cu mecanismele de control a • recunoaşterea leziunii ADN,
progresiei prin ciclul celular şi cu apoptoza. • excizia fragmentului de ADNmodificat (←endonuclează)
• G1 → Go → ± reparare → G1 sau apoptoză • îndepărtarea şi degradarea fragmentului (←exonuclează)
• NU au o eficienţă absolută; în final, se produce o mutaţie nouă • refacerea secvenţei normale (←ADNpolimeraza)=reparare
la fiecare replicare / diviziune celulară.
• legarea ei la catenă (←ligaza)
• Mutaţiile genelor ce codifică enzime de reparare → acumulare
• Tipuri mecanisme reparare (R): rapidă mutaţii → creşterea susceptibilităţii la cancer
• R. erorilor de împerechere a nucleotidelor din cursul replicării
(“mismatch repair” = MMR) • Ex.1, mutaţiile genelor implicate în calea MMR → cancerul
• R. bazelor /nucleotidelor modificate după replicare: colorectal non-polipozic ereditar (HNPCC) = 5% din cancere de
excizie a bazelor (BER) colon
excizia nucleotidelor (NER) • Caracteristici: apar sub 45-50 ani; loclizare proximală de
• R. rupturilor ADN (sistemul HR) unghiul splenic; cancere mucinoase; instabilitatea
microsateliţilor
• Ex.2., mutaţiile genelor implicat în calea HR → cancerul de sân
ereditar (genele BRCA1, BRCA2); Ataxia telangiectazia
48. CLASIFICAREA SI FRECV BOLILOR
GENETICE
• Boală = orice alterare majoră a structurii şi/sau funcţiei normale a organismului.
• Cauze : factori de mediu (f.m.) ± factori genetici (f.g.) (mutaţii);
• Clasificare etiologică:
• boli genetice← f.g.
• boli multifactoriale← f.g + f.m.
• boli ecologice (negenetice)← f.m.

• Mutaţiile reprezintă o cauză majoră de boală sau predispoziţie la boală.


• În bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt influenţate de GENOTIP, ce determină:
• → un mod specific de răspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezistenţă)
• → manifestarea şi gravitatea ≠ a îmbolnăvirilor.
• Aproape toate bolile umane au o componentă genetică, mai mare sau mai mică.
• BOLILE GENETICE = boli determinate sau condiţionate de mutaţii

• BG sunt numeroase:
• - peste 10.000;
• - unele frecvente (1:500 – 1:10.000), altele mai rare;
• BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice vârstă:
• - se regăsesc în toate specialităţile !!!.
• BG sunt, în ansamblul lor, frecvente: ≥ 5-8% nn !
• În Iaşi: în fiecare zi se naşte un copil afectat;
• în Romania: 7200 nn/ an;
• BG sunt boli cronice → produc frecvent un handicap fizic, mental, senzorial, motor → cheltuieli importante
• BG sunt o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate (infantilă)
• 30-50% din internările în spitalele de pediatrie;
• 10% din internările în spitalele de adulţi;
• 10-30% din tulburările de reproducere;
• ~50% din mortalitatea infantilă (în ţările dezvoltate).

• În funcţie de tipul de mutaţii, de localizarea şi acţiunea lor → cinci categorii :


• boli cromozomiale,
• boli monogenice (mendeliene sau moleculare),
• boli mitocondriale,
• boli multifactoriale,
• boli prin mutaţii somatice.
• Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau cromozomiale) – determinate de “rearanjarea” genomului prin recombinare omoloagă nealelică (v. capitolul 6)
49.Particularităţile generale ale
bolilor genetice;
• a). BG sunt determinate de mutaţii germinale sau somatice • BG – sunt deseori familiale dar:

• Metode de identificare a mutaţiilor : • există şi forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin mutaţii
• noi);

• directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)


• există boli ne-genetice familiale (infecţioase – ex., tuberculoza;
• nutriţionale – ex., hipotiroidia, prin carenţă de iod).

• prin analiza ADN,

• U.M.F IAŞI

• prin analiza cromozomilor;

• #

• indirecte

• CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

• prin studiul efectelor primare (proteină anormală)

• BG pot fi ereditare, în sensul de transmitere în


• succesiunea generaţiilor.
• sau efectelor secundare
• (la nivel celular)
50. Clasificarea anomaliilor
cromozomiale;
• 1. EUPLOIDIE = prezenţa unui număr normal de cromosomi (2n -celule somatice /n - • a) după surplus sau lipsă de cromosomi:
celule sexuale), caracteristic
• * monosomie (2n-1)= absenţa unui cromosom;
• speciei.
• * trisomie (2n+1)= prezenţa unui cromosom supranumerar;
• 2. ANEUPLOIDIE = prezenţa unui număr anormal de cromosomi (prezenţa în plus sau
absenţa a 1-2-3 cromosomi). • b) după tipul cromosomului implicat:

• 3. MOZAIC = prezenţa la acelaşi individ a 2 sau mai multe populaţii celulare diferite, ca • * aneuploidii autosomale
urmare a unei anomalii de
• * aneuploidii gonosomale
• distribuţie a materialului genetic în diviziunile mitotice ale primelor stadii de
segmentare a zigotului. • c) după numărul de celule afectate:

• 4. HIMERĂ = individ ce posedă două populaţii celulare genetic diferite, una fiind • * anomalii omogene (prezenţa anomalii în toate celulele);
tolerată ca urmare a introducerii sale
• * anomalii în mozaic (prezenţa unor linii celulare anormale alături de cele normale);
• înaintea apariţiei competenţei imunitare. • d) după asocierea sau nu cu anomaliile de structură:
• * anomalii libere (fără anomalii congenitale structurale);
• * anomalii prin translocaţie (prezenţa în plus a unor cromosomi ataşaţi la alţii - fără
modificarea numărului
• - anomalii congenitale specifice -> peste 60 sindroame recognoscibile (în total mai • diploid normal, sau falsa absenţă a unui cromosom ca urmare a fuzionării cu un altul);
frecvente decât toate bolile monogenice împreună). Uneori termenul se
• - prezente la: - 0,7 % nou-născuţi vii; • foloseşte referitor la orice modificare cantitativă a materialului genetic (inclusiv
anomalii congenitale structurale)
• - 2% produşi de concepţie la femei > 35 ani;
• şi:
• - 50% produşi de avort spontan în trim.I sarcina.
• * anomalii complete (prezenţa în plus sau lipsa unui cromosom în întregime);
• * anomalii parţiale (prezenţa în plus sau lipsa unui segment cromosomic).
• II.B) structurale:
• I.După momentul apariţiei: • După modificarea adusă materialului genetic:
• a) prezente la naştere - anomalii congenitale constituţionale; • 1) neechilibrate (modificări cantitative) - deleţii, duplicaţii, crs. inelari, isocromosomi,
dicentrici;
• b) apărute pe parcursul vieţii - anomalii congenitale dobândite.
• 2) echilibrate (modifică poziţia genelor în cromosomi):
• II. După modificarea adusă materialului genetic:
• a) translocaţii reciproce echilibrate (Robertsoniene, insertii);
• II.A) numerice:
• b) inversii - peri sau paracentrice.
• 1) poliploidii = prezenţa în plus faţa de numărul diploid normal a mai multor seturi
haploide de cromosomi,
• exemple:
• - triploidie (3n)- 69,XXX sau 69,XXY sau 69,XYY;
51. Etiologia şi mecanismele de
producere ale anomaliilor cromozomiale;
• 1. Factori care dereglează mitoza (mitogene), care pot cauza • b. Tetraploidia (4n):
rupturi ale ADN sau îi alterează replicarea:
• - eroare de clivaj în cursul primei diviziuni mitotice a zigotului 
• a) factori chimici: citostatice, antimetaboliţi, radicali liberi, dublarea numărului de cromosomi imediat după
alkilanţi;
• fecundare (endomitoză):
• b) factori fizici: radiaţiile ionizante;
• - fecundarea a 2 gameţi diploizi (2n+2n=4n).
• c) factori biologici: virusuri.
• 2. Mecanismele aneuploidiilor
• 2. Vârsta parentala - vârsta maternă avansată creşte riscul de
aneuploidii la descendenţi; • a. Aneuploidii omogene:

• 3. Anomaliile congenitale echilibrate parentale (translocaţii, • - fecundarea unui gamet normal de către un gamet anormal
inversii); produs prin erori de distribuţie a materialului genetic în cursul

• 4. Altele: • meiozei parentale

• a) gemelaritatea = mai frecvente în familiile gemenilor dizigoţi • b. Aneuploidii în mozaic:

• b) efecte intercromosomice • - erori de distribuţie a materialului genetic în cursul mitozei (de


obicei, diviziunile de segmentare ale primelor stadii
• d) terapia cu inductori de ovulaţie
• embrionare).
• E. MECANISMELE ANOMALIILOR CROMOSOMICE DE NUMĂR
• 1. Mecanismele poliploidiilor:
• a. Triploidia (3n):
• F. MECANISMELELE ANOMALIILOR
• - fecundarea de către un gamet normal (n=haploid) a unui gamet
anormal (2n=diploid); gametul diploid este rezultatul • CROMOSOMICE DE STRUCTURĂ
• neseparării citelor de ordin II în meioza parentală (de obicei în
cursul ovogenezei, neexpulzia primului globul polar
• =diginie; uneori în cursul spermatogenezei =diandrie);
• - erori în cursul fecundării: fecundarea unui ovul (n) de către 2 • Anomaliile congenitale structurale se produc prin ruperea
spermatozoizi (2n) = dispermie; cromosomilor, urmată fie de pierderea unor segmente
• cromosomice, fie de reunirea anormală a fragmentelor.
52. ANOMALIILE CROMOZOMIALE
NUMERICE
• 1) poliploidii = prezenţa în plus faţa de numărul diploid normal a mai multor seturi haploide de cromosomi,
• exemple:
• - triploidie (3n)- 69,XXX sau 69,XXY sau 69,XYY;
• - tetraploidie (4n)- 92,XXXX sau 92,XXYY;
• 2) aneuploidii = prezenţa în plus faţă de numărul diploid normal sau absenţa a 1-2-3 cromosomi:
• a) după surplus sau lipsă de cromosomi:
• * monosomie (2n-1)= absenţa unui cromosom;
• * trisomie (2n+1)= prezenţa unui cromosom supranumerar;
• b) după tipul cromosomului implicat:
• * aneuploidii autosomale
• * aneuploidii gonosomale
• c) după numărul de celule afectate:
• * anomalii omogene (prezenţa anomalii în toate celulele);
• * anomalii în mozaic (prezenţa unor linii celulare anormale alături de cele normale);
• d) după asocierea sau nu cu anomaliile de structură:
• * anomalii libere (fără anomalii congenitale structurale);
• * anomalii prin translocaţie (prezenţa în plus a unor cromosomi ataşaţi la alţii - fără modificarea numărului
• diploid normal, sau falsa absenţă a unui cromosom ca urmare a fuzionării cu un altul); Uneori termenul se
• foloseşte referitor la orice modificare cantitativă a materialului genetic (inclusiv anomalii congenitale structurale)
• şi:
• * anomalii complete (prezenţa în plus sau lipsa unui cromosom în întregime);
• * anomalii parţiale (prezenţa în plus sau lipsa unui segment cromosomic).
53. ANOMALII CROMOZOMIALE
STRUCTURALE ECHILIBRATE
• echilibrate (modifică poziţia genelor în cromosomi):
• Nu modif fenotipul individului, purtatorul poate prod gameti anormali,
pot determina tulburari de reproducere
• a) translocaţii:
• reciproce echilibrate -> schimb de fragmente intre crs ( monosomie
partiala cu trisomie partiala )
• Robertsoniene -> ruperea a 2 crs ( 13,14,15,21,22) acrocentrici la niv
centromerului urmata de fuziunea bratelor q
• Insertii -> un crs se rupe in 2 pct si altul intr-un sg punct => fragmentele
se lipesc eronat
• b) inversii - peri sau paracentrice.-> ruperea unui crs in 2 pct, rotirea cu
180 grade a frag intermediar si alipirea frag rupt
• Pericentric : pct de ruptura pe brate dif, modif conformatia crs
• Paracentric : pct de ruptura pe acelasi brat, nu modif conformatia, se
modif ordinea benzilor
54. ANOMALII CROMOZOMIALE
STRUCTURALE NEECHILIBRATE
• neechilibrate (modificări cantitative) - deleţii, duplicaţii,
crs. inelari, isocromosomi, dicentrici;
• DEL ( TERMINALA SAU INTERSTITIALA)
• DUP – CROSSING-OVER INEGAL
• ISOCRS – I – clivarea transversala a centromerului,
aparitia unui crs care prezinta concomitent del unuia din
brate si dup celuilalt=> crs fie din brate scurte fie din
brate lungi
• DIC – PREZENTA A 2 CENTROMERE
• R( RING ) – RUPEREA IN 2 PCT A UNUI CRS PE BRATE
DIFERITE URMATA DE PIERDEREA SEGM TERMINALE
(ACENTRICE) SI REUNIREA CAPETELOR SEGM CENTRIC
55.CONSECINTELE ANOMALIILOR CRS
ECHILIBRATE SI NEECHILIBRATE
CONSECINŢELE ANOMALIILOR ECHILIBRATE • 3
• a) Anomaliile echilibrate nu modifică fenotipul individului
deoarece sunt rearanjări cromosomice, care nu
• determină modificări cantitative;
• -gamet anormal cu duplicaţia +gamet normal ==> zigot cu
• b) Purtătorul unei translocaţii echilibrate, deşi normal fenotipic, trisomie 13
poate produce gameţi anormali datorită
• cromosomului 13
• asortării independente a cromosomilor implicaţi în translocaţie.
• -gamet anormal cu deleţia +gamet normal ==> zigot cu
• De exemplu: o persoană purtătoare a unei translocaţii reciproce monosomie 21
echilibrată între cromosomii 3 şi 5
• cromosomului 21
• poate produce următoarele tipuri de gameţi:
• -gamet anormal cu duplicaţia +gamet normal ==> zigot cu
trisomie 21
• cromosomului 21
• -gamet normal + gamet normal ==> zigot normal • - o persoană purtătoare a unei translocaţii robertsoniene între 2
cromosomi 21 poate produce
• -gamet anormal cu translocaţie + gamet normal ==> zigot
fenotipic normal • următoarele tipuri de gameţi:
• -gamet anormal cu deleţie parţială de + gamet normal ==> • -gamet anormal cu translocaţie +gamet normal ==> zigot cu
zigot anormal cu trisomie trisomie 21
• cromosom 3 şi duplicaţie parţială parţială de cromosom 5 şi • -gamet anormal cu deleţia +gamet normal ==> zigot cu
monosomie 21
• de cromosom 5 monosomie parţială de
• cromosomului 21.
• cromosom 3
• -gamet anormal cu deleţie parţială de + gamet normal ==>
zigot anormal cu trisomie
• cromosom 5 şi duplicaţie parţială parţială de cromosom 3 şi
• c) Purtătorul unei inversii, deşi este normal fenotipic, poate
• de cromosom 3 monosomie parţială de produce gameţi anormali datorită fenomenului de
• cromosom 5 • crossing-over în bucla de inversiune;
• - o persoană purtătoare a unei translocaţii robertsoniene între • d) Anomaliile echilibrate pot determina tulburări de reproducere
cromosomii 13 şi 21 poate produce (sterilitate, infertilitate, nou-născuţi
• următoarele tipuri de gameţi: • morţi, nou născuţi vii cu anomalii cromosomice).

56. SINDROMUL DOWN
Sindromul DOWN (trisomia 21)
• a) Citogenetică:
• - 92-95% = trisomii libere omogene (47,XX,+21 sau 47,XY,+21)
• - 5% = translocaţii G-D [46,XX, t (14q 21q)] sau G-G
• - 3% = mozaicuri [47,XY,+21/46,XY]
• b) Incidenţă - 1:650 n.n. vii (1,5 %.); sex ratio 3 b : 2 f
• c) Factori etiologici:
• - pentru trisomiile libere - vârsta maternă avansata ( >35 ani)
• - pentru trisomii prin translocaţie - translocaţii echilibrate parentale
• d) Semne clinice
• - la nou-născut:
• * G, T şi Pc sub medie;
• * hipotonie musculară cu hiperlaxitate ligamentară, hiporeflexie, piele plicaturată;
• * dismorfie cranio-facială;
• * aspect general: brahicefalie (craniu rotund cu occiput plat), profil facial plat;
• * ochi - fante palpebrale orientate în sus şi înafara (mongoloide); epicantus; hipertelorism;
• * gura - mica, cu limbă mare, protruzionată
• * urechi - mici, fără lobul
• * membre - mâini late cu degete scurte (brahimesofalangie), clinodactilie V, 1 pliu flexie deget V; spaţiul I interdigital
• larg (picior);
• * dermatoglife - pliu palmar transvers unic, triradius axial t' sau t", exces de bucle cubitale
• * malformaţii viscerale - cardiace (canal atrioventricular, DSV, DSA), digestive (stenoză duodenală, atrezie anala),
• renale
• - la copil - aceleaşi semne; se remarcă retardul mintal.
• e) Prognostic vital - 25-30% mor în primul an, 50% în primii 5, 2-6% supravieţuiesc peste 50 ani; bărbatii - sterili, femeile
• - fertile.
• Cauze de deces: - malformaţii cardiace, infecţii respiratorii, leucemii acute, mai ales limfoblastice.
• Alte sindroame autosomale:
• - trisomia 18 (47,XX,+18 sau 47,XY,+18) = sindrom EDWARDS;
• - trisomia 13 (47,XX,+13 sau 47,XY,+13) = sindrom PATAU;
• - trisomia 8 (47,XX,+8 sau 47,XY,+8) - mâini "capitonate", anomalii scheletice, intelect cvasinormal;
57. SINDROMUL TURNER
• Sindromul TURNER (monosomia X)
• a) Citogenetică - cromatina X negativă

• - Cariotip: 55% - 45,X ; 10% - mozaic [46,XX/45,X]; i(Xp); i(Xq); r(X)

• b) Incidenţa - 1 %. n.n. vii;


• c) Semne clinice:
• - la nou născut:
• * talie mică (45 cm), sex feminin
• * limfedem al extremităţilor, mai ales al dosului mâinilor şi picioarelor, dur, neinflamator;
• * pterygium colli sau gât scurt, cu exces de piele la ceafă;
• * mameloane îndepărtate;
• - la copil, adolescent - hipostatură (sub 150 cm):
• * discretă dismorfie cranio-facială;
• * pterygium colli, inserţie joasă a părului pe ceafă, în trident;
• * torace în scut, distanţă intermamelonară mare, diametru biacromial > diametru bitrohanterian;
• * membre - cubitus valgus, scurtare metacarpiene IV-V, genu recurvatum;
• * fanere şi dermatoglife - unghii hiperconvexe, hipoplazice, nevi pigmentari; cutanaţi, bucle/vârtejuri hipotenare;
• * impuberism şi amenoree primară (OGE infantile, pilozitate pubiană redusă, ovare = benzi fibroase, uter hipoplazic)
•  sterilitate;
• * malformaţii -cardiace (coarctaţie de aortă), renale, scheletice;
• * psihic normal.
• d) Studii hormonale - postpubertar - LH, FSH crescute, test LHRH negativ, estradiol, steroizi sexuali = nivele
• prepubertare;
• e) Tratament - ! depistare precoce:

• - în copilărie -STH, hormoni sexuali;


• - la pubertate - substituţie hormonală pentru cicluri artificiale.
58. TRISOMII GONOSOMALE
• KLINEFELTER • sexuale secundare masculine. • voce înaltă,
• boală genetică determinată de trisomia
XXY,

• semne clinice : • adipozitate cu dispoziţie ginoidă.

• cea mai frecventă anomalie gonosomală


la sexul masculin
• → 1/1000 nn ♂. • statura înaltă, • azoospermie

• În trisomiile XXY omogene ← • asocierea între microorhidie şi penis • Ginecomastie


cromosomul X suplimentar normal (disociaţie
• matern • peno-orhitică),

• Sindromul triplo X

• corelaţie statistică între riscul de sindrom • sterilitate masculină


Klinefelter la copil
• şi vârsta maternă avansată în momentul • de obicei fenotip necaracteristic şi
concepţiei. fertiltate prezentă.
• inadaptabilitate socială.

• Particularităţile clinice sunt determinate • Uneori amenoree secundară precoce.


de prezenţa
• sexualizare masculină deficitară:
• suplimentară a cromosomului X.

• Bărbaţii XYY
59. Sterilitatea masculină şi feminină
de cauză cromozomială
• Sterilitatea - imposibilitatea unui individ de a forma • 1/2 din femeile purtătoare sterile. • identificate la 3-18% dintre bărbaţii cu azoospermie
gameţi fecundanţi
• nonobstructivă şi la 5-10% dintre bărbaţii cu
• Infertilitatea - terminarea unei sarcini prin avort sau
naşterea unui copil anormal. • oligospermie severă.

• avorturi spontane repetate,


• Sterilitatea poate fi consecinţa: unui efect de poziţie,
• naşterea de copii morţi plurimalformaţi, a deleţiei unei
• naşterea de copii vii plurimalformaţi • gene esenţiale pentru funcţia ovariană sau a afectării
activităţii • Evidenţierea microdeleţiilor cromosomului Y poate
• asociearea acestor particularităţ
• cromosomului X în cursul mitozei şi meiozei celulelor • fi realizată prin tehnica PCR.
• 10-15% din cupluri sunt sterile → sterilitate: germinale.
• masculină (20%)
• feminină (38%)
• de cuplu (27%) • Anomalii structurale ale cromosomului Y
• idiopatică (15%). • STERILITATEA CROMOSOMICĂ MASCULINĂ

• microdeleţiile Y → modificări anatomopatologice


• Sindromul Klinefelter testiculare
• factorii implicaţi în sterilitate sunt: genetici, endocrini,
anatomici, imunologici de mediu. factori emoţionali • (absenţa completă a celulelor germinale ↔ blocarea
sau psihologici.
• spermatogenezei).

• trisomia XXY → principala cauză de sterilitate


masculină.
• sterilitatea poate fi:
• regiunea critică în microdeleţiile Y - Yq11.23
• hipotalamică denumită AZF
• hipofizară • (AZoospermia Factor).
• Gonadică → hipogonadism hipergonadotrop, • Prezenţa suplimentară a unui cromosom X →
disgenezie
• Postgonadică – fără hipogonadism.
• testiculară → dispariţia progresivă a celulelor
germinale →
• deficit de sinteză a testosteronului. • Regiunea AZF a fost împărţită în trei domenii notate:
AZFa,

• Sterilitatea gonadică: • AZFb şi AZFc.


60. Indicaţiile practice ale studiului
cromozomilor umani.
• Analiza cromosomilor umani reprezintă un test • 4. La persoane cu dezvoltare anormală a • 8. La persoanele expuse la acţiunea unor
indispensabil pentru diagnostic în următoarele caracterelor sexuale secundare (de exemplu agenţi mutageni (radiaţii ionizante, agenţi
circumstanţe: băieţi cu pilozitate sexuală redusă şi voce alchilanţi) efectuarea analizei cromosomice
• 1. La indivizii cu stări intersexuale SEX GENETIC înaltă) sau întârzierea apariţiei pubertăţii (în permite, uneori, identificarea unor anomalii
SI EVENTUAL ANOMALII special la fete cu talie mică sau la băieţi cromosomice structurale neechilibrate
• 2. La indivizii cu sindroame plurimalformative longilini) efectuarea cariotipului permite dobândite, de tipul cromosomilor inelari sau
(trei sau mai multe malformaţii) cu sau fără identificarea unei anomalii gonosomice cromosomilor dicentrici.
retard mental, este utilă efectuarea analizei (monosomie X sau trisomie XXY). • 9. În unele forme de cancer, efectuarea
cromosomice, folosind marcajul în benzi • 5. La cuplurile cu sterilitate primară de origine cariotipului poate releva o anomalie
(inclusiv de înaltă rezoluţie şi FISH) deoarece nedeterminată, în special la bărbaţii cu cromosomică structurală dobândită. Astfel, în
poate fi identificată prezenţa unei anomalii spermogramă anormală sau la femei cu leucemia mieloidă cronică poate fi identificat
numerice sau structurale neechilibrate mici; amenoree primară, efectuarea cariotipului cromosomul Philadelphia 1 (translocaţie între
poate releva o anomalie gonosomică sau o cromosomii 9 şi 22) în retinoblastom există o
• 3. În debilităţile mentale de cauză
anomalie structurală echilibrată. deleţie 13q-, iar în tumora Wilms
necunoscută, cu sau fără tulburări de
comportament, efectuarea cariotipului poate • 6. La cuplurile cu avorturi spontane repetate (nefroblastom) poate fi identificată o deleţie
indica prezenţa unei anomalii cromosomice sau copii născuţi morţi, efectuarea cariotipului 11p-.
structurale neechilibrată de tipul unei poate indica prezenţa unei anomalii • 10. Diagnosticul prenatal este indicat pentru
microdeleţii telomerice sau prezenţa unui situs cromosomice echilibrate, răspunzătoare de cuplurile cu risc crescut (un părinte purtător al
fragil (de exemplu sindromul X fragil). accidentele reproductive. Efectuarea unei anomalii cromosomice echilibrate,
cariotipului la produşii de avort poate indica cupluri care au avut copii cu anomalii
existenţa unei anomalii numerice (poliploidie, cromosomice neechilibrate, vârstă maternă
aneuploidie) sau a unei anomalii cromosomice avansată – peste 35 de ani - în momentul
structurale neechilibrată letale (deleţie, concepţiei). Realizarea analizei cromosomilor
duplicaţie, isocromosom, cromosom inelar). din celulele fetale (din lichidul amniotic sau
• 7. La părinţii copiilor cu anomalii structurale vilozităţile coriale) permite evidenţierea unor
neechilibrate, efectuarea cariotipului este anomalii cromosomice numerice sau
necesară, deoarece poate releva prezenţa unei structurale neechilibrate sau stabilirea sexului
anomalii cromosomice structurale echilibrate, copilului în cazul în care mama este
de tipul inversiei sau translocaţiilor. La rudele heterozigotă pentru o genă anormală recesivă,
apropiate ale indivizilor cu anomalii cu transmitere legată de cromosomul X. În
cromosomice echilibrate (inversii, translocaţii). cazul identificării unor anomalii cromosomice
şi, respectiv, a unui făt de sex masculin (posibil
afectat) cuplul parental poate opta pentru
întreruperea sarcinei (vezi capitolul
Diagnosticul prenatal).
61. Bolile monogenice/moleculare –
caractere generale
• afectează o singură pereche de gene alele.
• sunt caracterizate prin fenotipuri anormale, determinate exclusiv de factorii ereditari.
• sunt numeroase - peste 9.500 de entităţi clinice distincte
• per ansamblu sunt relativ frecvente – afectând 1-2% dintre nou-născuţii vii
• Investigaţia genetică presupune efectuarea anamnezei familiale şi a arborelui genealogic.

• CLASIFICARE A BOLILOR MONOGENICE


• 1. După puterea de expresia genei anormale:
• a. Boli dominante
• - când gena anormală este dominantă: A, XA
• b. Boli recesive
• - când gena anormală este recesivă: a sau Xa
• 2. După localizarea genelor pe cromozomi:
• a. Boli autozomale (gena este localizată pe autozomi)
• b. Boli gonozomale (gena este localizată pe cromosomul X)
• 3. Prin asocierea celor 2 criterii → 4 tipuri de boli monogenice
• dominant autozomal sau legat de cromozomul X.
• recesiv autozomal sau legat de cromozomul X
65. Boli moleculare prin deficite enzimatice
• Erori înnăscute de metabolism • Tratament.

• DEFICITE ENZIMATICE
• Interesează toate metabolismele. • dieta restricţionată pentru fenialalnină →
• nivel seric de fenilalanină < 6 mg/dl.

• absenţa produsului final de metabolism


• 350 de deficite enzimatice (posibil > 3000).
• tratament din prima lună de viaţă şi menţinut
• pentru toată viaţa.
• efectele negative ale blocului metabolic ←
• De obicei transmitere recesivă (autosomală • absenţa substanţei metabolizate de
• sau legată de cromosomul X). • enzima implicată
• după adolescenţă relaxarea restricţiei ↔
• fenilalaninemie < 10-12 mg/dl.

• majoritatea enzimelor normale au activitate catalitică • de exemplu, deficitul de tirozinază


• > necesităţile fiziologice ale organismului. • determină absenţa transformării tirozinei în
• melanină cu apariţia albinismului • restricţie severă preconcepţional şi
• oculo-cutanat; • gestaţional la paciente gravide →
• preîntâmpină boala la copiii bolnavelor.
• la heterozigoţi (Na sau XNXa) → activitate enzimatică
• 50% → proces metabolic normal.
• #
• #

• la homozigoţi (aa) + heterozigoţii compuşi (a1a2) +


• hemizigoţi (XaY) → activitatea insuficientă → bloc • DEFICITE ENZIMATICE
• metabolic. • FENILCETONURIA
67. Boli multifactoriale – caractere
generale si riscuri
• BMF = afecţiuni determinate de • congenizală de şold, stenoza pilorică, etc
• factori multipli, genetici şi
• ecologici.
• Retardul mental
• Autismul infantil • Riscul genetic nu poate fi calculat matematic, ca şi
• în bolile monogenice.
• BMF sunt:

• U.M.F IAŞI
• Se determină un risc empiric, prin analiza unui
• numeroase, • număr mare de familii în care apare boala.

• ETIOLOGIA BMF: FACTORII GENETICI + FACTORI DE


MEDIU

• variate : • U.M.F IAŞI

• a. Metode de studiu a factorilor genetici

• afectează orice vârstă: • RISCUL GENETIC ÎN BMF

• (1) Agregarea familială:

• copil → majoritatea • Riscul empiric de recurenţă (RR) pentru rudele gr I


• anomaliilor congenitale
• izolate (frecvenţă individuală • incidenţa ↑ a BMF printre rudele de gradul I şi II
comparativ cu
• ~ 1:1000 nn vii),
• populaţia generală; • depinde de frecvenţa bolii în populaţie şi este egal cu
• radical din frecvenţa bolii :

• adult → bolile comune


(frecvenţă individuală ~1:100 • NU are distribuţie mendeliană;
68. Clasificarea patogenica a
anomaliilor congenitale
• a). Definiţia anomaliilor congenitale. • distrugerea structurilor normale.

• - MC = AC produse printr-un proces


• Anomaliile congenitale (AC): • primar, intrinsec şi precoce • Cauze negenetice:
• de morfogeneză anormală.

• modificări (defecte) morfologice (structurale) ale unui • agenţi extrinseci (ischemie, infecţii,
• organ sau regiuni anatomice, • - Primordiul de organ NU se • bride amniotice)
• formează normal

• produse de tulburări de dezvoltare prenatală • RR ~ nul


• (ţesuturile sunt însă normale)

• (erori de morfogeneză), • c. Deformaţiile congenitale (Df.C)


• datorită unei:

• prezente la naştere, evidente (depistate) sau nu în • Df. C = AC de formă sau poziţie a


• această perioadă. • diferenţieri incomplete • unei părţi / regiuni a corpului
• produse tardiv (“fetopatii”) prin
• compresia şi deformarea unei
• structuri fetale formată normal (!).
• b). Frecvenţa şi importanţa AC • (ex., sindactilie, DSV );

• ex., piciorul strâmb congenital;


• frecvenţă mare: 3-5% nou-născuţi, • diferenţieri anormale
69. Clasificarea clinica a anomaliilor
congenitale
• Funcţie de numărul şi tipul erorilor de
• morfogeneză:

• = combinaţii întâmplătoare a unor AC care individual sunt frecvente

• AC izolate: eroare unică şi localizată;

• Malformaţie cong. cord + picior strâmb sau testicul necoborât cong.

• AC multiple: erori multiple

• b). ANOMALII CONGENITALE MULTIPLE

• Problemă esenţială pentru medic: AC unică sau


• multiplă?
• Hipotrofie staturo-ponderală,

• diagnostic complet şi corect,


• Microcefalie severă,

• pronostic,
• Hipertelorism, exoftalmie,

• sfat genetic corect


• colobom irian,

• a). ANOMALII CONGENITALE IZOLATE:


70. Cauzele negenetice şi genetice
ale anomaliilor congenitale
• Cauze: • Agenţii biologici (2%): • Radiaţiile ionizante

• ne - genetice (teratogeni) • Toxoplasmoza • Hipertemia prelungită


• ~ 5%

• Others: Treponema • Conformaţia uterului


• genetice (mutaţii)
• ~ 45%

• Rubeola • Starea mamei (1%):

• necunoscute
• ~ 50%
• Citomegalic v. • Fiziologică:

• (factori genetici neidentificaţi încă !!)


• Herpes simplex • - VM > 35 de ani

• Importante pentru profilaxie şi sfat genetic


• Identificarea infecţiilor prin • - Starea de nutriţie:
• testul TORCH

• 3.1. Cauzele NEGENETICE ale AC


• - deficitul în folaţi !!!,
• Agenţii chimici (2%):
71. Profilaxia anomaliilor congenitale
• Profilaxia primară → se adresează cauzelor • (3). Cunoaşterea şi evitarea factori
teratogeni:

• (1). Sfatul genetic: preconcepţional, prenatal,


postnatal • - Vaccinarea antirubeolică a tinerelor fete;

• (2). Planificarea sarcinii: • - Controlul atent al diabetului zaharat sau


epilepsiei;

• - de preferat până la 35 de ani;


• - Evitarea băutorilor alcoolice;

• - în deplină stare de sănătate,


• - Renunţarea la fumat;

• - suplimentare acid folic (800μg/zi) – o lună


pre-concepţional • - Evitarea administrării neautorizate a oricărui
medicament;

• şi 2 luni post-concepţional.
• - Evitarea iradierii diagnostice.
72. Determinismul sexual şi reglarea
genetică
• Mai multe etape - precis coordonate, reglate genetic • rolul major îl are cromosomul Y:
şi umoral.
• prezenţă Y→ testicule;

• 1.1. DETERMINISMUL SEXUAL

• Pot fi grupate în două procese distincte şi succesive:


• absenţa Y→ ovare;

• În momentul fecundării se formează SEXUL


• GENETIC: XX sau XY.
• determinismul sexual = formarea gonadelor;
• efectul dominant al cromosomului Y
• ← gena SRY (de la Sex-determining
• Region on the Y chromosome) – de
• Genele de sexualizare situate pe crz. sexuali
• diferenţierea sexuală = formarea căilor genitale • pe Yp11.3 → formarea
interne (CGI) şi • (dar şi pe autosomi) → SEXUL GONADIC:
• testiculelor.
• organelor genitale externe (OGE) →SEXUL FENOTIPIC. • testicule sau ovare.

• Gena SRY inhibă DAX-1 (situată pe


• DETERMINISMUL SEXUAL • În prima fază→ din crestele genitale ale
• X) → şi activează SOX9
• mezonefrosului se formează (spt. 3-6)
• (autosomală) → va determina
• gonadelor primitive (progonade) = structuri
• formarea tubilor seminiferi.
• nediferenţiate, bipotenţiale, identice la
• DIFERENŢIEREA
• ambele sexe;

• Spermatogeneza este controlată de


• genele AZF - situate Yq (mutaţia
• SEXUALĂ
• U.M.F IAŞI
• lor produce azoospermie)

• U.M.F IAŞI mezonefros


73. Diferentierea sexuală şi controlul
ei
• Sexul gonadic → sexul • #
• fenotipic:

• OGE masculine – se formează ACTIV, prin acţiunea


• DIFERENŢIEREA SEXUALĂ • dihidro-testosteronului (sintetizat din testosteron sub
• a). Formarea căilor genitale • acţiunea 5-alfa-reductazei) şi receptroului androgenic
• interne (CGI) luna III, • (codificat de o genă de pe Xq)

• b) Formarea organelor genitale externe (OGE) lunile


IV-V

• - din canalele Wolff şi Müller • TG se alungeşte


• → penisul,

• din sinusul uro-genital (SUG) (structură ambivalentă,


prezentă
• (prezente atît la embrionii XX cât şi • la ambele sexe) alcătuit din tuberculul genital (TG) +
pliurile
• la cei XY). • pUG fuzionează
• urogenitale (pUG) + pliurile labioscrotale (pLS).
• → uretra peniană,

• U.M.F IAŞI
• U.M.F IAŞI
• pLS se unesc
• → scrotul.

• #
• #

• U.M.F IAŞI

• Formarea căilor genitale interne


• Formarea organelor genitale externe (lunile IV-V)

• #
74. Anomalii ale determinismului
sexual
• Produse de anomalii ale cromozolior sexuali sau mutaţii ale
• genelor implicte în formarea gonadelor.

• Forme clinice:

• disgeneziile gonadice XXY sau XO

• disgenezia gonadică mixtă (45,X/46,XY)

• disgenezia gonadică pură (XX sau XY) – absenţa


• gonadelor, datorită mutaţiilor genelor implicate în acest
• proces

• hermafroditismul adevărat = prezenţa T + Ov sau


• ovotestis la acelaşi individ; produs frecvent prin dublă
• fecundare → zigot XX / XY
75. Pseudohermafroditismele
feminine
• Pseudohermafroditisme (PH) = discordanţa între sexul • forma severă – HCS cu pierdere de sare (reducere cortizol +
• genetic şi gonadic (normale şi concordante) şi OGE ambigue. • aldosteron): intersex la nn + deshidratare severă;

• PH feminine (XX, ovare şi diferite grade de virilizare a OGE) • forma moderată – HCS cu virilizare simplă (reducere cortizol):
• – 85% (!!!) din stările intersexuale, • virilizare nn sau prepubertară (pubertate precoce) a copiilor;

• PH masculine (XY, testicule şi OGE incomplet masculinizate) – • forma uşoară – HCS non-clasică (cortizol+aldosteron ≈ normale)
• 14% dintre stările intersexuale • (1:100) produce efecte androgenice (hirsutism, acnee, menstre
• neregulate, PCOS) la adolescentă şi infertilitate (prin anovulaţie) la
• femeia adultă.

• U.M.F IAŞI

• 5% din HCS: alte deficienţe enzimatice (11β-OH; 17α-OH; 3β-OH)

• 2.2.1. PSEUDOHERMAFRODITISMELE FEMININE (PHF)-85%


• Femei (46,XX) , cu ovare bilaterale, grade variabile de virilizare OGE
• – datorită excesului de androgeni în cursul vieţii fetale

• PSEUDOHERMAFRODITISMELE FEMININE (PHF)


• (1). Hiperplazia congenitală de suprarenală • Femei (46,XX) , cu ovare bilaterale, grade variabile de virilizare OGE
• – datorită excesului de androgeni în cursul vieţii fetale

• cauza cea mai frecventă de PH feminin;


(2). PF nonadrenalian
76. Pseudohermafroditismele
masculine
• Pseudohermafroditisme (PH) = discordanţa între sexul • b). Anomalii ale receptorului
• genetic şi gonadic (normale şi concordante) şi OGE ambigue. • androgenic (AR) – receptor nuclear,
• codificat de o genă pe Xq11

• PH feminine (XX, ovare şi diferite grade de virilizare a OGE)


• – 85% (!!!) din stările intersexuale, • Sindroame de insensibilitate la
• androgeni

• PH masculine (XY, testicule şi OGE incomplet masculinizate) –


• 14% dintre stările intersexuale • c) Anomalii ale receptorului AMH:
• PSEUDOHERMAFRODITISMELE MASCULINE (PHM)-14%
• Bărbaţi (46,XY) , cu testicule bilaterale,
• OGE incomplet masculinizate
• sindromul persistenţei ductelor
• – datorită deficitului de sinteză sau recepţie a androgenilor
• Müller→ “bărbaţi cu uter”

• (1) Anomaliile în SINTEZA


• hormonilor androgeni (1/5)

• Sindromul de insensibilitate completă la androgeni =


• CAIS* (testiculul feminizant sau sindromul Morris)
• Masculinizarea incompletă: de la
• aspect masculin cu hipospadias
• până la aspect feminin.

• Fenotip feminin normal (caractere


• sexuale secundare feminine normale),
77. Conduita practică în tulburările
de sexualizare
• Depistarea la naştere este o urgenţă psihosocială. • Opţiunea va depinde de posibilităţile de a realiza structuri

• Medicul neonatolog trebuie să recunoască orice anomalie a OGE • genitale neambigue şi funcţionale sexual.

• Se recomandă părinţilor să nu stabilească numele copilului, până


la
• elucidarea sexului genetic
• CONDUITA PRACTICĂ ÎN TULBURĂRILE DE SEXUALIZARE

• Esenţial → diagnostic corect, cât mai rapid posibil.


• Alte explorări pentru un diagnostic etiologic corect.

• Îngrijire continuă corespunzătoare:

• CONDUITA PRACTICĂ ÎN TULBURĂRILE DE SEXUALIZARE

• reparare chirurgicală precoce,

• Stabilirea sexului genetic: analiză cromozomială (urgenţă)

• tratamente hormonale sunstitutive,

• Etapele următoare :
78. Gene implicate în producerea cancerului –
oncogene, gene supresoare ale creşterii tumorale
• CANCERUL = grup de boli (carcinoame; sarcoame; • # • Au efecte RECESIVE (aa) la nivel celular
• leucemii şi limfoame) caracterizate prin proliferarea
• celulară necontrolată → TUMORĂ (neoplasm):

• Oncogenele • Transformarea unei celule normale într-o celulă


tumorală →
• necesită două mutaţii ale GSCT
• benignă → limitată la ţesutul de origine;

• FUNCŢIA PROTOONCOGENELE:

• (ipoteza "two hits", Knudson, 1971):


• malignă → invadează ţesuturile vecine şi la distanţă
(metastaze)

• codifică diferite componente ale

• prima mutaţie poate fi moştenită (în cancerele


erditare) sau dobândită postnatal
• CAUZE:
• → (Na) stare heterozigotă.
• căilor de semnalizare pentru

• Factori de mediu (75%) → alterări aparat genetic;


• a două mutaţie → pierderea heterozigozităţii (“loss of
• proliferarea celulară: heterozygosity” - LOH)
• → (aa).

• Predispoziţie genetică → mutaţii genice;

• factori de creştere (ex.,PDGFB);


• Genele supresoare ale creşterii tumorale:
• 1). gene “gatekeeper,
• Vârsta → erori de replicare şi de reparare a ADN
• 2). gene “caretaker”.
• receptori factori de creştere
• (ex., EGFR, RET);
79. Anomalii citogenetice în cancer
• a) Anomaliile numerice (aneuploidii):

• t(1q;19q) pt leucemia acută limfoblastică.


• sunt frecvente dar nespecifice;

• anomalii complexe → “cromzomi marker” (în


tumori solide)
• pierderea sau câştigul unor cromozomi,

• datorită instabilităţii genomice; • Exemplu: Leucemia mieloidă cronică ←


t(9q;22q)

• produc noi dezechilibre ale genelor (de pe


aceşti cromozomi) • Translocaţia produce
• implicate în proliferarea celulară; • activarea protooncogenei ABL
• prin fuziunea cu gena BCR

• b) Anomalii structurale
• Gena hibridă BCR-ABL
• produce o proteină anormală →
• translocaţii reciproce (în leucemii şi • LMC
limfoame)→ produc rearanjări
80.Evoluţia multistadiala a
cancerului
• Cancerul se dezvoltă dintr-o singură celulă somatică → mutaţii
• succesive (hiperproliferare + instabilitate genomică) → CLONĂ.

• Reactivarea telomerazei (oncogena MYC) ± mutaţii gene


reparare
• erori replicare (MMR) + aneuploidii → IMORTALIZAREA
• CELULELOR TUMORALE.

• Noi mutaţii în ADN nuclear şi mitocondrial + modificări


epigenetice
• (metilarea regiunilor promotor a GSCT → inactivare) →
angiogeneză
• + invazie şi metastazare → TUMORĂ MALIGNĂ
81. Cancere ereditare
• CANCERELE EREDITARE

• Forme mai frecvente:


• Peste 50 de boli mendeliene se asociază cu
• forme specifice de cancer.

• cancerul de sân şi ovar ereditar

• Majoritatea se transmit AD (risc


• recurenţă 50%).
• - circa 2-3% din CS; transmitere AD;

• Produse de mutaţii ale unor gene GSCT prin


• - mutaţii (1:500) în gena BRCA1 (17q21) sau BRCA2;
• două mutaţii succesive

• polipoza adenomatoasă familială (FAP)


• Caracteristici:

• - 1% din cancerele colorectale


• Asociază şi alte modificări fenotipice
• non-neoplazice → diagnostic precoce.

• - mutaţii gena APC (5q21)

• Debut precoce

• cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC)


82. Cancere familiale şi cancere cu
predispozitie genetica fara istoric familial
• Frecvent sunt cancerele ginecologice sau digestive

• Se caracterizează prin agregarea familială, dar fără


• transmitere mendeliană → importanţa anamnezei
• familiale corecte !!!.

• DEBUT RELATIV PRECOCE

• Produse de variante alelice ale aceloraşi gene


• (caretakers) implicate şi în cancerele ereditare

• Risc de recurenţă: moderat


83. Principalele direcţii de profilaxie
a bolilor genetice
• PROFILAXIA BOLILOR GENETICE • cercetări*;
• = ansamblu de măsuri pentru:

• Prevenirea PRODUCERII MUTAŢIILOR:


• identificarea persoanelor sănătoase cu PG; ex.:
• cunoaşterea şi EVITAREA CAUZELOR bolilor genetice

• Cunoaşterea şi evitarea agenţilor mutageni*.


• determinarea mutaţiilor în genele BRCA1 şi BRCA2 →
PG
• DEPISTAREA familiilor şi persoanelor cu RISC GENETIC
CRESCUT • la cancerul de sân;

• Majoritatea mutaţiilor sunt spontane,

• DIAGNOSTICUL PRECOCE al persoanelor afectate. • proba hiperglicemiei provocate în DZ.

• prin erori de replicare / distribuţie – frecvenţa lor


creşte cu vârsta

• U.M.F IAŞI • evitarea factorilor de mediu care transformă PG →


BOALĂ.

• Reducerea vârstei reproductive:

• #

• femei → sub 35 - 38 ani → risc ↑ copii cu s. Down;

• 2. PROFILAXIA SECUNDARĂ:
• A). PRINCIPALELE DIRECŢII
• DEPISTAREA PRECOCE* A BOLII
• DE PROFILAXIE A BOLILOR GENETICE
• bărbaţi → sub 45 ani → risc ↑ copii mutaţii genice
(ex.
• neurofibromatoza 1; acondroplazia).
• c). Prevenirea NAŞTERII unui copil cu genotip anormal
84. Screening genetic populaţional:
criterii şi tipuri de screening genetic
• Screeningul genetic: • OBIECTIVE - printr-o intervenţie precoce adecvată:

• - în viitorul apropiat → determinarea susceptibilităţii


individuală
• identificarea PREZUMTIVĂ într-o populaţie a unei boli • procesele patologice să fie prevenite (dgn+trtm);
sau a • la boli comune (medicină predictivă).
• unui genotip anormal – ne manifest clinic,

• sau persoanele implicate să ia o decizie reproductivă


informată.
• prin aplicarea unor proceduri simple, rapide, ieftine şi
cu
• acurateţe ridicată, • SCREENINGUL BOLILOR GENETICE: CLASIFICARE

• în scopul SORTĂRII persoanelor aparent sănătoase • 2. TIPURI DE SCREENING GENETIC • (2). Screening familial:
care
• în funcţie de populaţia ţintă:
• probabil AU boala de cele care probabil NU au boala.
• screening populaţional şi screening familial

• depistarea precoce a bolii la rudelor gr.I – II sănătoase


ale
• U.M.F IAŞI • bolnavului, pentru a preveni boala sau pentru a lua o
• (1). Screeningul populaţional: decizie
• reproductivă informată.

• #
• prenatal
• : DTN, sdr. Down ş.a; • 4 tipuri:

• SCREENINGUL BOLILOR GENETICE PRINCIPII:


85. Screening neonatal
• Pentru BOLI MONOGENICE: • U.M.F IAŞI

• (cromatografie sau testul de inhibiţie bacteriană


Guthrie)
• relativ frecvente, • #

• Teste pozitive → DIAGNOSTIC: dozarea cantitativă a


• care nu pot fi • 3.1. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU
• fenilalaninei şi tirozinei în plasmă.
• diagnosticate clinic • FENILCETONURIE (PKU)
• la naştere,

• Sensibilitatea testului = 95%; specificitatea = 100%


• PKU - boală AR,
• au consecinţe
• severe,

• relativ frecventă (1:13.000 naşteri),

• costisitor de tratat • 3.2. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU


• după apariţia
• HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL
• produsă de o deficienţă a fenilalanin-hidroxilazei →
• manifestărilor clinice

• Hipotiroidismul congenital (CH):


• creşterea concentraţiei plasmatice a fenilalaninei şi
• fenilcetonuria metabolitului
• său fenilpiruvatul („fenilcetona”),

• boală frecventă (circa 1:4000 de naşteri);


• hipotiroidia congenitală,
86. Screening prenatal al bolilor
cromosomice
• DEFINIŢIE: • explicaţie: există şi alte cauze ce produc creşterea • Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
AFP-SM:
• alte anomalii fetale, sindrom nefrotic, sângerări
fetale.

• identificarea GRAVIDELOR CU RISC genetic / • Părinţilor trebuie SĂ LI SE EXPLICE înainte de test că:
malformativ suficient
• de mare,
• Totuşi sensibilitatea AFP-SM este înaltă

• triplul test este numai un test de screening si NU unul


de
• pentru a justifica aplicarea unor proceduri de • diagnostic;
diagnostic INVAZIV, • (depistează 80-90% DTN)

• valorile normale REDUC probabilitatea ca fetusul să


• care NU POT fi folosite la TOATE gravidele • U.M.F IAŞI fie trisomic, dar
• NU exclud total SD (!!!).

• (riscuri de avort, cost ridicat). • #


• diagnosticul de CERTITUDINE se stabileşte exclusiv
prin
• amniocenteză şi analiză citogenetică.

• U.M.F IAŞI • 2.2. SCREENINGUL PRENATAL AL SDR. DOWN (SD)

• triplul test identifică numai circa 60% din fetuşii cu SD

• # • INDICAŢIE: la gravidele peste 35 de ani (risc ~ 3‰).

• SCREENINGUL PRENATAL • dar:


87. Diagnosticul prenatal – indicaţii
• DPN – act medical complex, înalt informativ, permite
• depistarea la făt a numeroase anomalii congenitale şi boli
• genetice.

• DPN se face exclusiv în scopuri medicale pentru a evita


• naşterea unui copil cu o afecţiune genetică sau
malformativă
• gravă / serioasă”..

• Tehnicile de DPN sunt relativ scumpe, invazive (risc avort)


dar
• beneficiile sunt mari.
88. Tehnici de diagnostic prenatal.
• AM EU TABEL MS
89. Sfatul genetice – definitie, circumstante
de acordare
• Definitie: act medical complex prin care se determina riscul
• unui cuplu de a avea copii cu o boala genetica;

• Pacientul / familia vor fi ajutaţi

• Circumstante – sfatul genetic se acorda:

• să înţeleagă:

• Inainte de casatorie:

• boala: diagnosticul, evoluţia,


• posibilităţile de îngrijire;
• Bolnav + bolnav

• natura genetică, modul de


• Bolnav + sanatos • transmitere, gravitatea bolii şi
• riscul de recurenţă;

• Ambii sanatosi, dar cu rude bolnave


• opţiunile şi alternativele
• reproductive determinate de
• risc;
• Cand se planifica o casatorie consangvina (intre rude)

• să ia o decizie informată;
• Dupa casatorie
90. Sfatul genetic – categorii de risc
genetic
• Total 100%:

• Boli dominante AA + nn/ An;

• Boli recesive aa + aa

• Foarte mare 50-75%:

• Boli dominante

• An + An (75%)

• An + nn (50%)

• Boli recesive aa + Na

• Mare 25%:

• Boli recesive Na + Na

• Moderat 5-10%:

• Boli multifactoriale in conditii speciale (vezi curs cu boli


• multifactoriale)

• Mic 3%:

• Boli multifactoriale cand nu sunt alte cazuri in familie