SINDROMUL ALPORT

- Pogribnoi Mihai-
- Grupa M1722 -
 Sindromul Alport
• Sindromul Alport este o tulburare genetică
care afectează aproximativ 1 din 5.000-10.000
de copii, caracterizată prin glomerulonefrită ,
boală renală în stadiul final și pierderea
auzului.
Sindromul Alport
A fost descrisa in 1927
de catre Cecil Alport care
a studiat 3 generatii ale
aceleiasi familii ce
sufereau de nefrita
progresiva si surditate
Cauze
• Sindromul Alport este cauzat de mutații în COL 4A3 , COL4A4 și COL4A5 , trei din
șase gene umane implicate în biosinteza colagenului de membrană bazală (tip
IV).

• Sindromul are trei forme genetice, dupa cum urmeaza:

- XLAS: este cea mai frecventa forma (in peste 85% din situatii) si apare ca
urmare a mutatiilor suferite de gena ce codifica lantul alfa 5 din colagenul tip IV;
- ARAS: este cauzata de mutatii ale lantului alfa 3 sau alfa 4 si este responsabila
de 10 - 15% din formele sindromului;
- ADAS: este cea mai rara forma si este cauzata de mutatii in gena care codifica
lantul alfa 3 sau alfa 4.
 Gena COL4A5

• Localizarea :crs Xq22.3

• Mărimea:257.708 baze
 Proteina codificata

• Simbol proteic:P29400-CO4A5_HUMAN
• Numele recomandat:Lanț de colagen alfa-5 (IV)
• Mărimea:1685 aminoacizi
• Masa moleculara: 161044 Da
• Structura cuaternară:Există șase izoforme de colagen
de tip IV, alfa 1 (IV) -alfa 6 (IV), fiecare dintre acestea
putând forma o structură cu triplu helix cu alte 2
lanțuri pentru a genera o rețea de colagen de tip IV.
 MOD DE TRANSMITERE

La majoritatea pacientilor aceasta afectiune este mostenita ca X linkata, cu

toate ca in unele familii exista si forme autozomal recesive si autozomal
dominante.
 Mod de transmitere
• În aproximativ 15 la sută din cazuri, sindromul
Alport rezultă din mutații din ambele copii ale
genei COL4A3 sau COL4A4 și este moștenit
într-un model autosomal recesiv.
• Sindromul Alport are o moștenire autosomală
dominantă în aproximativ 5% din cazuri.
Persoanele cu forma sindromului Alport au o
mutație în gena COL4A3 sau COL4A4 din
fiecare celulă..
 Patogenia
• Sindromul Alport (SA) este cauzat de defecte ale
colagenului de tip IV, componenta structurală majoră
a membranei bazale la rinichi, urechi și ochi.
In dependent de modul de transmitere distingem:
• Sindrom Alport legat de X este cauzat de un defect
al genei COL4A5 care codifică lanțul de colagen alfa-5
(IV), care este situat la Xq22.
• Sindromul Alport autosomal recesiv este cauzat de
mutații în gena COL4A3 sau COL4A4.
• Acumularea lanțurilor de
colagen de tip V și VI în
membrana bazală glomerulară
(GBM) are loc ca răspuns
compensator.
• Această proteină difuzează și are
ca rezultat GBM îngroșată și
selectivitate scăzută cu scleroză
glomerulară ulterioară, fibroză
interstițială și insuficiență
renală.
 Clinic
Clasic se prezintă prin triada:
• Istoric familial de nefropatie progresivă
• Surditate sensoneuronală
• Anomalii oculare
Afectează ∼1 din 5000 de nașteri
 Clinic
Proteinuria (de obicei de nivel nefrotic >3,5 g/24h) și TA
↑ apar în adolescență. Progresia BCR → BCRT până în
decada a 3-4-a a vieții
• Severitatea este adesea consistentă în cadrul unei
familii.
• Surditate senzorială (de frecvență înaltă) și lenticonus
anterior (conic, care duce la vedere distorsionată ∼20%)
• Purtătoarele ♀ de genă defectă X-linkate - doar
hematurie microscopică. Dar pot dezvolta proteinurie și
progresia către BCRT în a 5-a decadă a vieții în ∼10-15%
Manifestări oculare
în sindromul Alport
 Investigatii paraclinice
Diagnosticul de sindrom Alport se stabileste daca sunt indeplinite 4 din
urmatoarele 10 criterii clinice si daca exista si dovezi paraclinice care sa le
sustina.
 Criteriile clinice includ:
- Istoric familial de nefrita si hematurie de origine neexplicata prezente
la o ruda de gradul intai;
- Hematurie persistenta fara sa existe dovezi de o alta nefropatie
mostenita, de nefropatie cu Ig A, boala renala polichistica;
- Surditate bilaterala in intervalul 2000 - 8000Hz. Surditatea apare
gradat, nu este prezenta in copilarie dar este frecventa dupa varsta de
30 de ani;
- Mutatie in gena COL4A3, COL4A4, COL4A5;
- Dovezi imunohistochimice de absenta partiala sau completa a
epitopului Alport in glomerul, membrana bazala epidermala sau ambele;
- Anomalii extinse ale ultrastructurii membranei bazale glomerulare;
- Leziuni oculare;
- Progresie spre boala renala terminala;
- Macrotrombocitopenie;
- Leiomiomatoza difuza.
Investigatiile paraclinice cu utilitate in
stabilirea diagnosticului de sindrom
Alport

• Analiza urinii
• Ecografia renala
• Analize genetice
 Teste genetice moleculare
• Metoda diagnostică preferabilă
din cauza că este noninvazivă și
poate fi extrem de exacta

• Secvențierea de nouă generație

permite analiza simultană a genelor
COL4A3, COL4A4, și COL4A5( ieftină
și rapidă)

• Dimensiunea mare și conținutul

înalt de GC în gena COL4A5 redă
analiza directă mutațională a ADN-ul
genomic dificilă din punct de vedere
tehnci.
• Colorarea MBG cu
colagen tip 4 a lanțurilor α
este informativă.
• În sindromul Alport
autozomal recesiv și X-
linkat, lanțurile α3, α4, și
α5 sunt absente (cu pattern
mozaic la ♀ purtătoare)
• În sindromul Alport
autozomal recesiv, lanțurile
α4 sunt α5 absente, iar în
boala membranelor bazale
subțiri, distribuția lanțurile
α este păstrată.
 TRATAMENT
Momentan nu exista un tratament curativ pentru sindromul
Alport. Se fac cercetari in celulele Stem in aceasta privinta.
 Menagmentul sindromului Alport
• Nu există tratament specific pentru
sindromului Alport. Ca în alte nefropatii
progresive, controlul TA și proteinuriei,
utilizarea IECA/ARA
• Terapie de blocare a sistemului
angiotenzinic la pacienții care au
proteinurie.

• Terapie de blocare a sistemului angiotenzinic

la bărbați care au un risc înalt de a progresa
către BRCT până la 30 ani.
• Prevenirea și tratamentul complicațiilor BCR
• Transplantul renal este opțiune preferabilă în
loc de hemodializă la pacienții cu BCRT
• https://en.wikipedia.org/wiki/Alport_syndrome#Genetics
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1682577/
• Hostikka SL, Eddy RL, Byers MG, Höyhtyä M, arată TB, Tryggvason K.
Identificarea unui lanț alfa de colagen de tip IV cu distribuție renală
limitată și atribuirea genei sale la locusul sindromului Alport legat
de cromozomul X. Proc Natl Acad Sci US A. 1990 Feb; 87 (4): 1606–
1610.
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1715268/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1684373/
• https://
www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=COL4A5&keywords=
Alport