ESTEREOQUÍMICA Y ACTIVIDAD

FARMACOLÓGICA
- ISOMERÍA ÓPTICA

- ISOMERÍA GEOMÉTRICA

- ISOMERÍA CONFORMACIONAL
 C A T E G O R ÍA S E S T E R E O Q U ÍM IC A S

E S T E R E O IS Ó M E R O S

Ó P T IC O S G E O M É T R IC O S

E N A N T IÓ M E R O S D IA S T E R E Ó M E R O S
 ISOMERÍA ÓPTICA

A) UN ELEMENTO DE ASIMETRÍA:

ENANTIÓMEROS:

Descriptores de estereoquímica:

ROTACIÓN CONFIGURACIÓN
- +/- -R/S
- d/l -D/L
- dextro / levo

NO HAY RELACIÓN ENTRE ROTACIÓN

Y CONFIGURACIÓN (S-(+)-NAPROXENO)
Reconocimiento de la quiralidad:

- C quiral S-(+)-naproxeno

H CH3
CO2H

MeO
-N quiral

R
H R1
N N
H R1
R

N Me

Me N
- P quiral: R / S-ciclofosfamida (anticancerígeno, ahora
en artritis)
H
O Cl
N
P
N
O
Cl

-S quiral: R / S-sulindac (antiinflamatorio no esteroide)

F CO2H

CH3

S O
CH3
- Complejos metálicos de coordinación

- Rotación restringida a través de enlaces

simples: ATROPOISOMERISMO

R/S-metaqualone (sedativo, hipnótico)

N Me

O
Me
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B) Más de un elemento de asimetría:

El número de isómeros configuracionales

en un compuesto con n elementos de
asimetría es 2n. DIASTEREOISÓMEROS

B1) Dos centros asimétricos:

R,S// S,R// S,S //R,R// eritro-treo

 Cloranfenicol
OH Cl
R NH
R Cl
O
O2N CH2OH

CH2OH CH2OH CH2OH

H
S NHCOCHCl2
CH2OH
Cl2CHCOHN H H NHCOCHCl2 Cl2CHCOHN H
H OH HO H HO H
R H OH

erythro threo
NO2 NO2 NO2 NO2

R,S S,R S,S R,R

Labetalol: racemato, antihipertensivo,
 y -bloqueante, (R,R)-Dilevalol: isómero
activo

OH

NH
O R
R

HO
B2) Tres o más centros asimétricos:
H
Penicilina G H H
N S

O N
O COOH

O
Eritromicina Me Me

HO OH
Me OH Me
HO
Me O N(Me)2
Et O O
OH
O O
OMe
Me
Me
O OH
Me
 - Por estructuras conformacionales
semihelicoidales, helicoidales o alejadas de la
planaridad

CH3 CH3
O O
N N

Cl N Cl N
 Benzodiazepinas: conformaciones P y M
(ojo! La configuración es la responsable
de la conformación adoptada)

R1
O * O
R2
Cl NH Cl NH

N N
R1
*
R2
M P
 Me O S
N NH
Me
N
N
O O
O
NH N
N
S N
Me Me H
O
N

S
N
Me
O
Telenzepina: barrera energética N
de 35 kcal/mol
N
CH3
 ISÓMEROS CONFORMACIONALES:

Recordar que la rotación sobre enlaces simples da

infinitos confórmeros, pero hay:

CONFORMACIÓN PREFERIDA: - repulsión estérica

- atracción electrónica

CONFORMACIÓN ACTIVA o FARMACÓFORA: la

que se une al receptor

La restricción conformacional lleva a entender

mejor la interacción fármaco-receptor y por lo tanto
a desarrollar principios activos más efectivos.
Química Medicinal: se encarga del diseño
de nuevos fármacos, por lo tanto utiliza la
restricción conformacional a través de la
incorporación de un doble enlace (vinilogía)
o el cierre de un anillo.

HOH2C HOH2C
O O
HO OH HO OH

H H H H

O O
Cortisol Prednisolona

Antiinflamatorios, aumenta 30 veces la potencia

S S

N Cl
Cl

CH3
N
CH3
CH3 N
clorpromacina CH3

clorprotixeno
S
(E-isomer)

Cl

CH3 clorprotixeno
N
CH3 (Z-isomer)

cis neuroléptico mucho más potente que el trans y los

isómeros saturados
 O
Ph O
O N

O
Oxeladina
Ph O
O N

Pentoxiverina

Antitusivos de aproximadamente igual potencia

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ISOMERÍA GEOMÉTRICA: resultado de la
rotación restringida sobre doble enlaces
Diastereoisómeros: diferentes propiedades
fisicoquímicas y espaciales

A B
A A

C C C C

C B C A

A A A A

C B C B

Groups B and C are cis Groups B and C are trans

 ISOMERÍA GEOMÉTRICA
(diastereoisómeros)

OH

H H

HO
Estradiol

OH

HO OH
HO
trans -dietilestilbestrol cis -dietilestilbestrol

Isómero trans 14 veces más activo

 Isomería geométrica en ciclos

A B A B

C C
A B A B

Groups A, B, and C are all cis Groups A and B are cis, and
C is trans to A and B
 Isomería geométrica en ciclos

H
H

H
OCOCH3 (CH3)3+N
OCOCH3
N+(CH3)3
H
cis trans

Acetilcolina: trans= muscarínico (dextrógiro)

cis = nicotínico ?
 QUIRALIDAD Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA

La quiralidad no es condición para que una

sustancia presente efecto farmacológico

Si una sustancia activa es quiral se debe

averiguar cuál es la orientación espacial
de los átomos responsable de la actividad.

Legislación para la venta de fármacos quirales

Mecanismo de acción de los fármacos:

a) Fármacos estructuralmente inespecíficos

(propiedades físicoquímicas)

b) Fármacos estructuralmente específicos

(interacción selectiva con biomolécula)
 ¿ Por qué la estructura 3-D es importante en
el diseño de fármacos y en la interacción receptor-fármaco?

Las matrices biológicas (proteínas, ácidos

nucleicos y biomembramas) tienen estructuras tri-
dimensionales complejas que determinan cuales
moléculas son potenciales candidatos para “ocupar o
unirse a tales bioestructuras”

Hipótesis de Easson-Stedman: la adaptación del centro

estereogénico al receptor se requiere al menos la interacción
por tres puntos y sólo uno de los enantiómeros podría establecerlas
COMPLEMENTARIEDAD en la INTERACCIÓN
de la MICROMOLÉCULA (principio activo) con
la BIOMACROMOLÉCULA (receptor) es esencial
para el efecto farmacológico.

FARMACODINAMIA: estudia la interacción

fármaco-receptor

FARMACOCINÉTICA: estudia el “camino”

recorrido por un fármaco en el organismo
para llegar desde la forma farmacéutica en
que fue administrado hasta el receptor.
 La quiralidad es una poderosa
herramienta en el diseño de fármacos
(objetivo de la Química Medicinal)

Los fármacos útiles en terapéutica actualmente

actúan sobre cerca de 70 enzimas y 25
receptores, fundamentalmente como
inhibidores enzimáticos o antagonistas. Un
número menor actúa como agonistas de
receptores o inhibidores de canales iónicos.
 ¿ Por qué los enantiómeros tienen el
potencial de exhibir propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas
diferentes?

La vida se desarrolla en un medio

“asimétrico”.

El cuerpo humano es un sistema

quiral y como tal es capaz de
diferenciar entre enantiómeros
 Significancia FARMACODINÁMICA de la
ESTEREOISOMERÍA

Lo complejos “fármaco quiral-receptor”

resultan diastereotópicos y por lo tanto
la actividad farmacológica será diferente
cuali y cuatitativamente para ambos.

Regla de Pfeiffer (1956): una mayor diferencia de

potencia entre enantiómeros se asocia a compuestos
de elevado índice terapéutico y una pequeña diferencia
de actividad entre enantiómeros se asocia a compuestos
de bajo índice terapéutico
 Principios activos ópticamente puros
se van usando cada vez con mayor
frecuencia, dado que incluyen ventajas
respecto del uso de mezclas:

- disminuyen la dosis ( hasta la mitad de

lo establecido para la mezcla racémica)

- reducen los efectos laterales

- mejoran la actividad farmacológica

 Medida de la potencia relativa de un enantiómero
respecto del otro:

COEFICIENTE EUDÍSMICO= actividad eutómero

actividad distómero

Eutómero: enantiómero más activo

Distómero: enantiómero menos activo

(R)-(-)-adrenalina: 5800 (eutómero)

R/S= 45
(S)-(+)-adrenalina: 130 (distómero) Potencia
broncodilatadora
respecto de
(R)-(-)-noradrenalina: 100 (eutómero)
(-)-noradrenalina
R/S= 71
(S)-(+)-adrenalina: 1.40 (distómero)
La actividad farmacológica es, o parece deberse
a uno de los estereoisómeros

Un isómero activo y el otro inactivo

(-)-Metildopa HO COOH

(Aldomet) H2N CH3

antihipertensivo HO

(S)-Ibuprofeno H
(Ibupirac)
antiinflamatorio COOH
 Ambos isómeros tienen similar actividad
cuali y cuantitativa

R/S-Flecainida
(Tambocor)
antiarrítmico

O
F3C O
NH * NH

O CF3
 Ambos isómeros tienen similar actividad
cuali y pero diferente potencia

R/S-propranolol
(Propanolol) S 100
veces más activo
en bloquear los
*
receptores O NH
-adrenérgicos OH
que R
 O
R /S-warfarina: S 8 O

veces más activo que R *

anticoagulante, OH O
antitrombótico

R /S-verapamilo:
(-) 5-18 veces
CN
más activo que H3CO N OCH3
*
(+)bloqueante
AV, antiarrít- H3CO
OCH3
mico
 La actividad farmacológica difiere cuali y
cuantitativamente entre los estereoisómeros

Un isómero tiene la actividad deseada,

pero el otro es tóxico!!!

Talidomida
O
O

O N
O N
NH
NH
O O O O
(R)-talidomida (S)-talidomida
sedativo teratogénico
 Cada isómero tiene una actividad diferente

Dextro y levopropoxifeno

(2S, 3R)-(+)-propoxifeno (analgésico)

(2R, 3S)-(-)-propoxifeno (antitusivo) 2 3 N
O

O
 Se desarrolla el racemato aún con
propiedades indeseables en un isómero

Cl
S / R-ketamina O
anestésico vs.
alucinógeno *
NH
 La combinación de isómeros tiene
ventajas terapéuticas

rac-labetalol: se comercializa como una mezcla de

cuatro diastereoisómeros en partes iguales y actúa como
 y -bloqueantes.
R,R-dilevalol: -bloqueante, efectos hepatotóxicos
mayores que la mezcla y no se comercializó.

HO H
H2NCO NH R
R
H3C H
HO
Indacrinona: ambos enantiómeros son uricosúricos, pero
el (-) es más potente natriurético. Colocando en la forma
farmacéutica una relación 4:1 (+:-) se optimizan ambos
efectos respecto del uso de la mezcla racémica o de un
enantiómero puro

Cl O
Cl CH3

HOOCCH2O
 Significancia FARMACOCINÉTICA de la
ESTEREOISOMERÍA

A) ABSORCIÓN: principios activos quirales son

absorbidos por difusión pasiva o por transporte activo
( L-DOPA), aunque casi no hay difusión pasiva
estereoselectiva.

TRANSPORTE ACTIVO ESTEREOSELECTIVO

F rel = (-)-D-metotrexate = 0.025 (vía oral)

(+)-L- metotrexate
B) DISTRIBUCIÓN: la estereoselectividad de este
proceso puede llevar a la deposición de en enantiómero
en un tejido particular
UNIÓN A PROTEÍNAS: es estereoselectiva para
muchos fármacos

Principio activo Fracción libre Relación

(+) (-) (+/-)

ibuprofeno 0.006 (S) 0.004 (R) 1.5

propranolol 0.203 0.176 (S) 1.2
verapamilo 0.064 0.110 (S) 0.6
warfarina 0.012 (R) 0.009 (S) 1.3
C) METABOLISMO: xenobióticos enantioméricos pueden
unirse con diferente afinidad a las enzimas “metabolizantes”
con las que forman complejos diastereoméricos

C1) Estereoselectividad respecto al sustrato

Principio activo Clearance Relación

(hepático) (+) (-) (+/-)

propranolol: oral 2.78 1.96 1.41

intravenosa 1.21 1.03 1.17

verapamilo: oral (rac) 1.72 7.46 4.30

intravenosa 0.80 1.40 1.75

warfarina: oral 0.23 0.33 1.42

C2) Estereoselectividad respecto al producto:
El sistema enzimático es capaz de diferenciar entre los dos
grupos químicamente equivalentes de un centro proquiral

HO

O OH O
O
(S)
(R)

HN NH HN NH
HN NH

O O
O
90 %metabolito 5S 10 %metabolito 5R
C3) Estereoselectividad respecto al sustrato y al
producto:
Uno de los enantiómeros de la mezcla racémica conduce a un
metabolito en el que se forma un nuevo centro estereogénico
de forma diastereoselectiva

OH
HO (S) NH2 HO (S) NH2
(R)

HO HO
(S)--metildopa
(1R, 2S)--metilnoradrenalina
C) METABOLISMO:
Ejemplos interesantes relacionados con la quiralidad:

* (S)-warfarina (activa) es metabolizada por el C-P450IIC9

* (R)-warfarina es metabolizada por el C-P450IIIA4

- cimetidina inhibe al C-P450, pero no a la isoenzima P450IIC9

- metronidazol inhibe al P450IIC9 lo que causa gran efecto sobre la
warfarina racémica

RACEMIZACIONES / INVERSIÓN DE CONFIGURACIÓN:

(R)-ibuprofeno es convertido en (S)-ibuprofeno

dado como racemato todo resulta farmacoló-
gicamente activo
D) EXCRECIÓN: la excreción renal y hepática pueden
ser estereoselectivas y afectar la cantidad de fármaco
enantiopuro remanente

Principio activo Clearance renal Relación

(+) (-)

tocainida 55 55 1.0

terbutalina 2.7 1.5 1.8

pindolol 453 (R) 534 (S) 1.34

Clearance estereoselectivo del pindolol, cuando es inhibido por

cimetidina la relación cae al 1.26, por bloqueo del clearence.
D) INTERACCIÓN ENTRE FÁRMACOS

E) POLIMORFISMO
 Las diferencias farmacocinéticas entre
enantiómeros son terapéuticamente
relevantes cuando hay diferencias
farmacodinámicas importantes entre
ambos.

La comparación del efecto farmacológico de

dos enantiómeros permite sacar conclusiones
a cerca del requerimiento estereoquímico del
receptor, si tal efecto es independiente de la
farmacocinética de ambos.
 FDA: Food and Drug Administration
Década del ‘90 comenzó a dar pautas para desarrollar
entidades terapéuticas que exhiben estereoisomerismo
A) La identidad del producto racémico , la calidad, potencia y
pureza deben ser aseguradas desde un punto de vista
estereoquímico

B) El perfil farmacocinético y la potencial interconversión

entre enantiómeros debe establecerse en animales y
humanos.

C) Si la farmacocinética de ambos enantiómeros es diferente

debe estudiarse completa para cada uno.

D) La actividad farmacológica de cada uno debe establecerse

en relación al máximo efecto observado

E) Generalmente, respecto de toxicidad los datos del racémico

son suficientes
 ¿ Por qué la quiralidad de los fármacos
es un conocimiento importante para los
futuros farmacéuticos?

La tendencia actual en la comercialización

de fármacos presenta un rápido incremento
en la venta de principios activos ópticamente
puros a expensas de aquirales.
 En el año 2000 los fármacos quirales, ya sea
comercializadas como mezclas racémicas o
enantioméricamente puros dominan el mercado
farmacéutico.

IMPORTANTE: entender cómo la quiralidad

afecta a la interacción fármaco-receptor.
RECEPTORES NICOTÍNICOS: ANTAGONISTAS
Podemos encontrar :
- antagonistas de los receptores ganglionares (NN) que no
distinguen entre el sistema nervioso simpático y parasimpático,
sin utilidad terapéutica
- antagonistas de la placa neuromotora o bloqueantes neu-
romusculares (NM): Extracto de Chondodendron tomentosum =
curare, cloruro de (+)-tubocurarina
O
H3C CH3 OCH3
N OH
+
H H
O +
N
H3CO OH - H3C H
2 Cl
 Distancia nicotínica o “curarizante” en las uniones
neuromusculares: 1,4 nm


  Cys
  
  S
 

N+ N+
8 nm Interacción de
los derivados
9-10 nm de bis-amonio
Sitios de unión de la ACh cuaternario:
distancia 1.4 nm

Bloqueadores neuromusculares se usan como coadyuvantes de la

anestesia general (relajación de músculo esquelético)
A) competitivos, estabilizantes, no despolarizantes o
paquicurares: (+)-tubocurarina, vencuronio, pancuronio

Bloquean al canal iónico en la forma de reposo cerrado, por la doble

unión antes propuesta, ocupan el sitio de la ACh pero no pueden
introducir la cabeza catiónica en el surco del receptor, compiten con
ACh y revierten su acción en presencia de inhibidores de la acetilcoli-
nesterasa

R N+
+N H
R
2 Br-
O O
R= H Vencuronio
R= CH3 Pancuronio
 Atracurio (besilato): fármaco blando (inactivación
metabólica, rápida, predecible y controlada)

H
+
N O
CH2
CH3 O

-
SO3
H3CO
OCH3
2

Diseñado a partir de (+)-tubocurarina y suxetonio que por

eliminación de Hofmann a pH sanguíneo se va administrando
hasta acabar cirugías.
Por reducción de la cadena hasta una distancia de 0.7 nm entre
los N, se desarrollaron derivados activos y selectivos sobre el
receptor ganglionar (distancia nicotínica en ellos 0.7 nm), a los
derivados se los llama ganglioplégicos y se usaron como antihiper-
tensivos, pero por efectos secundarios se han dejado.
Importancia: permitieron conocer la diferente topología entre el
receptor nicotínico ganglionar (NN) y neuromuscular (NM)

2 X-
+
N
N hexametonio
+

-
2X X= CH2 pentametonio
+ +
N N X= S tiametonio
X X= NCH3 azametonio
B) despolarizantes o leptocurares: Suxametonio, decametonio
inhibidores no competitivos, su acción bloqueadora va precedida
de una despolarización breve e indeseable del receptor, dado
que emulan a la ACh entrando al receptor, pero se mantienen
unidos más tiempo que ella, al no repolarizarse la membrana
finalmente se relaja.
No revierten la acción de los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
Suxametonio (útil terapéuticamente) es el análogo blando del
decametonio, se hidroliza muy rápidamente dando bloqueo breve
2 X-
N
+
N
+ decametonio
( )10

O
+
N O
N+
O
O
-
2X
succinilcolina o suxetonio
distancia entre N+: 1.35 nm