Hepatitele cronice

Ciroza hepatica, boala hepatică cronică și

carcinomul hepatocelular în România
Frecvența: 1.100 /100.000

Cauze: Mortalitate: 36/100.000

1 - consum de alcool - hepatite virale
2 - alte cauze - carcinom hepatocelular
3 – HCC - HAI
4 – HCB - alcool
- FGNA/SHNA(ficast gras
non alcoholic, steatohepatitca nonalcoolica)
Laura Pimpin et all.. Burden of liver disease in Europe: Epidemiology and analysis of risk factors to identify prevention policies.
J Hepatology 2018.Dhttps://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.011
 Hepatitele cronice

• Boală inflamatorie cronică a ficatului

caracterizată prin necroză hepatocitară şi
inflamaţie de intensitate variabilă urmate,
neobligatoriu, de fibroză şi care durează peste 6
luni de la expunerea iniţială şi/sau o decelare
iniţială a bolii hepatice
• Etiologia :

- virală

- autoimună

- medicamentoasă

- alcoolică

- af. congenitale (B. Wilson, deficit alfa 1–AT)

- necunoscută
 I. H.C. Virale

• Virusurile hepatice :

– H.C.V. = B, C, D ( in ultimul tp-VHE GT3, GT4)

– nu cronicizează: A, E, F, GB, TTV

– tropism hepatic : VCM, VEB, febrei galbene

(nu sunt cauză semnificativă de H.C.V.)

1. VHB :
– Familia hepadnavirus, virus ADN
– Ser – se gasesc doua elemente:
• particule Ø 42 nm
• particule subvirale: spirale, filamente
(Ag HBs fără potenţial infectant)
Structura VHB :
a) înveliş extern:
- Ag HBs: mare/mediu/mic
- determinanți antigenici (2-5): serotipare
a) nucleocapsida :
– exterior Ag HBc; Ag HBe
– genomul : ADN – VHB dublu helix
ADN - polimeraza
 The Structure of HBV
Core, HBc antigen

SHBs

POL
HBs antigen
LHBs 42 nm
(Smallest known
DNA virus)

MHBs

Partially double-
stranded rc DNA

Adapted from Kann M and Gerlich WH. In: The Molecular Medicine of Hepatitis. 1997: 63–77
• Genomul = 4 gene → 7 proteine antigenice
– S = Ag HBs/pre S1/pre S2
– C = Ag HBc şi Ag HBe
– P = HBV Pol/RT (polimeraza/revers transcriptază)
– X = HBx ( regleaza o proteina implicate in capaciatea virusului ca
atunci cand infecteaza o celula, sa nu fie respins de celula
respective; reglează transcripția → blochează răspunsul antiviral
→ inițiază infecția)
• Pe S virusului exista determinant antigenici, care fac ca pariculele
virale respective sa contina diverse- 9 genotipuri (A – I) și subtipuri:
– distribuţie geografică diferită
– seroconversie spontană Ag HBe diferită
– necroinflamaţie/evol. CH (C >B, D >A)
– răspuns diferit la IFN (A, B >C, D)
• Infecţia VHB – evolutie/manifestari:

– 25% = HAcB (1% deces – IH fulminantă; 4 mil/an HAcB )

– 65% = infecţie acută subclinică/tranzitorie

autolimitată/anicterica( tanar cu fatigabilitate, adinamie)

– 10% = infecție cronică →

• 50% HCB ( 10% Ag HBs+ fără afectare hepatică)

• 15-20% = CH → 15% CH decompensată

15% CHC

15%deces prin complicații ale CH

• Ag HBs:
– apariţie precoce în infecţie VHB
– In sange, are loc legarea de proteină serică, care ii
permite invadarea hepatocit = replicare virală :
a) formare Ag HBs/Ag HBe/Ag HBc /
ADN VHB/ADN polimerază
b) integrarea în genomul gazdei =
• secreţie Ag HBs
• mutaţii = aparitia CHC
 The Life Cycle of HBV in the
Hepatocyte
Infectious
HBV virion
Subviral
particles

ER/Golgi

Viral POL converts

pgRNA to
partially dsDNA
Partially HBeAg
dsDNA Encapsidated
pgRNA HBsAg

HBcAg
Repair

cccDNA mRNA
Pre-core/Core

Nucleus

Adapted from Lai CL and Yuen MF. J. Med. Virol. 2000; 61:367–73
• Ag HBe: proteina dimerică, coexista cu Ag HBc
– forma secretorie/solubilă Ag HBc
– asociat în ser cu Ag HBs
– prezenţa = infectivitate max, perpetuare
infecţie/replicare
– absenţa = sistarea replicării VHB
• Ag HBc:
– numai în hepatocit (proteină componentă a capsidei), nu
devine extracelular

– infectivitate max./replicare max.

• Ac anti-HBs: 1-2% seroconversie naturală
– imunitate fata de virus (Ag HBs-)
– ↓ risc CH/CHC
– ↑ supravieţuirea
– 20-40% sunt Ag HBs+:
• Ac heterotipici
• formare CIC (GND sau PAN) – Ag HBs subparticule
• fără semnificaţie clinică
• Ac anti- HBc :
– IgM titru ↑ =
• infecţie acută VHB
• reactivare forma cronică (citoliză)
– IgG = infecţie cronică VHB (+ Ag HBs)
vindecare (+ Ac anti – HBs)
• Ac anti–HBe:

– seroconversia Ag HBe/anti–Hbe=dispare risc de

infectiozitate

– replicare VHB ↓ în HCB

– virus mutant: Ag HBe-/anti-HBe+, nu se secreta AgHBe

• ADN – VHB: - replicare VHB ↑/risc de progresie HCB

- singurul biomarker asociat puternic cu

progresia bolii si evoluția pe termen lung a infectiei cr.

cu VHB
Evoluția naturală a infecției
cronice cu VHB: 4 faze
 Evoluția și urmărirea infecției VHB
(J Hepatol 2017, 67:372)

Ag HBe + Ag HBe + Ag HBe - Ag HBe - Ag HBs -

FAZA Infecție cronică Hepatită cronică Infecție cronică Hepatită Infecție HBV
cronică ocultă

Ag HBs Înaltă Înaltă/inter Scazută Nedetectabil Ag HBs-, Ac anti-

mediară HBc+, +/- Ac anti-
HBs
Ag HBe + + - - -

ADN VHB >107 UI/ml 104 – 107UI/ml <2.000 UI/ml >2.000 UI/ml Absent (+ în
ficat)
ALT N ↑↑ N ↑ N
fluctuanta/persist
enta

Boală Absentă/ Moderat/severă Absentă Moderată/sev CH/CHC + dacă

hepatică minimă eră a apărut anterior
pierderii Ag HBs

Vechea Toleranță imună Imună reactivă Purtător inactiv Hepatită cr.

terminologie Ag HBe + Ag Hbe -
• Variante VHB prin mutaţii genetice
a) Mutaţii pre-core :
– Ag HBe-, anti –HBe+, ADN–VHB + boală
progresivă, N-I severă, fibroză progresivă, CH
= 40% replicare persistentă răspuns alterat la
IFN
b) Mutaţii gena S :
– nu se formează Ag HBs → infecție ocultă
– absenţa formării Ac anti-HBs
– eşec vaccinare anti VHB
c) Mutaţii gena P:/posttratament
– tratament cu analogi nucleozidici
2. V.H. Delta (D)

– dimensiuni mici :

• înveliş Ag HBs

• nucleocapsida (ARN – VHD incomplet + Ag HD:

mic + mare)

– multiplicarea Ag HBs dependent, doar in prezeta VHB

– 3 genotipuri (cel mai frecvent 1)

– infectează numai hepatocitele (citopatogen)

• Co-infecţia : VHB + VHD (2% cronicizare)
– Ag HBs +
– Ac anti – HBc/IgM+
– Ac anti – HD/IgM+
– ARN-VHD +

• Suprainfecţia : VHD la purtător VHB

– agravare HCB = CH Ag HBs +
– 75% cronicizare Ac anti – HBc/totali +
– evoluţie rapidă CH (2-15a) ARN-VHD + AgVHD+
– 15% deces la 1-2a Ac anti – HD/totali +
3. V.H.C.
– V. ARN = Flaviviride

– Structura :

• anvelopă lipidică

• nucleocapsida (ARN – VHC)

– 6 genotipuri majore/>100 subtipuri (variabilitate genetică)

– 1b = virulenţă maximă, rezistenta terapeutica (60% - 1)

– Incidență: 3–4 mil. pacienţi infectaţi/an ↑ dramatică (x3) după

anul 2000 (droguri inj.)

– Prevalență: 185 mil./glob (60-80% droguri i.v.)

Virusul hepatitic C
• Particularităţi infecţie VHC :
– episodul acut = evoluţie subclinică (10% icter)
– 20-30% clearance spontan al VHC după infecţie ac.
– cronicizare ↑ (85%) şi CH (20% → 25-30 a)
– risc de CHC (1-5%/an)
– evoluţie lentă, necunoscută frecvent
– fibroză :
• 10% <10 a
• rapidă = <20 a
• intermediară: >20 a
• lentă = fără CH
 VHC - clerance-ul spontan
• 20-30% clearance spontan dupa infecție
acută (negativare ARN-VHC)

• Factori predictivi:
- genul feminin
- etnicitatea
- variația răspunsului imun
- polimorfismul IL28B
• Factori prognostici de evoluţie rapidă :

– genotip 1 b

– viremie ↑

– diversitate genetică ↑

– transmitere transfuzională VHC

– imunodeficienţă

– VHB + VHC/ HIV + VHC

– alcool
 II. Boala hepatică indusă de
medicamente

• Haptoltip HLA DRB1∗15:01-DQB1∗06:02 = ↑ susceptibilitatea

de boala hepatica indusa de medicamente

• ATB , antituberculase (izoniazida), antivirale

• C – V = alfa-metildopa, amiodaronă

• G – I = sulfasalazină, steroizi anabolizanţi, oxifenisatina

• Antipiretice, antitumorale, imunosupresoare, antidiabetice,

 III. H.C. congenitale
• Boala Wilson :

– alterare metabolism Cu ++/a- ac

– afectarea hepatică/neuro-psihică/oculară/an.hemolitică

– Ceruloplasmina <10 mg% , Cu urină >100 µg/24h

– Tratament: penicilamină, trientin, Zn, tetramolibdat de NH4

• Deficit de alfa 1 – AT = evoluţie la CH

 Explorarea pacientului cu H.C
A. Testele funcţionale hepatice
a) Citoliza :
• AST (GOT)
• ALT (GPT) AST/ALT >1 = fibroză avansată/C.H.
• LDH
b) Colestaza :
• B.T. >1 mg%
• ↑ urobilinogenului
• ↑ FAS = m. plasmatică hepatocit
intestinală, osoasă, renală, leucocitară
• ↑ G–GT (rinichi, prostată, pancreas, intestin)
• 5` - nucleotidaza
c) Capacitate de sinteză:

• ↓ albuminemia

• ↓ colestarolul esterificat

• ↓ factori ai coagulării: fibrinogen, protrombină,

V, VII, IX, X

d) Modificări imunologice:

• ↑ gamaglobuline

• ↑ IgG(virale)/IgA(alcoolica+IgG/IgM(colangita
biliara primitiva)
e) Teste specifice – dgs. etiologic:
• markeri infecţie virală
• auto– Ac (ASMA, ANA, ATy etc.)
• determinări speciale : alfa 1–AT,
ceruloplasmina, HLA
B. Bilanţ hematologic:
• hemogramă completă :
• anemie (feriprivă/macro/hemol)
• citopenie(scadere L+T)-HIPERSPLENISM
• hipersplenism/CID
• hemostaza
C. P.B.H. :

• aprecierea severităţii leziunilor hepatice: gradul/tipul inflamației,

steatoza, fibroza (F0 – F4), incluziuni celulare

• stabileşte dgs+/alte leziuni

• Indicații: HAI, CBP – AMA-, CSP, boli infiltrative (amiloidoză,

limfom, granulomatoze)

D. Metode neinvazive: biomarkeri serici (FibroTest/Fibromax)

etaltografia: ≥F2 = 7,9 pKa F4 = 11,7 pKa

 Aspecte histologice
• 1. H.C. periportală (interfață): HAI pp
– piecemal necrosis, necroza hepatocyte de la periferia
lobul hepatic
– II cu L, Plasmocite in spatiul port si jurul sau
– hepatocite edemaţiate, necroză focală, apoptoză,
corpi Mallory
– spaţiu port lărgit
– anomalii ale epiteliului d. biliare/foliculi limfoizi
– necroză în punţi/multilobulară
2. H.C. portală:

• II cu L, Pl preponderent portal

• arhitectonica lobulară păstrată

• absenţa proliferării biliductelor

3. H.C. lobulară :

• afectare hepatocitară parcelară

• predominanţa lobulară

• II redus în spaţiul port

• Indexul de activitate histologică (HAI)

– Gradingul : severitatea/activitatea

necroinflamatorie (A0 – A4: minimă-severă)

– Stagingul : fibroză (Fo– F4 = CH)

– Scor Knodell/Ishak/Metavir
 Tipurile etiologice de H.C.
A. HCB
• Incidenţa: 250 mil. infectaţi cronic/ 2 mld. infecție
prezentă sau în antecedente
• Prevalenţă: <2%->8% → România 4,4%
• Transmisia infecţiei de la om-om :
a) orizontală : - sanguină și grefe organ/țesut
- percutană/permucosală
- sexuală
- contact strâns interpersonal
b) vericală :
– Perinatal (30-42% din mame infectate)
• Cronicizarea infecţiei VHB:
– absenţa seroconversiei Ag HBe/Ac anti-HBe

– 60-90% infecţie perinatală (intrauterin, la naștere, sugari

din mame infectate)

- 20-50% l-5 a

- 10-15% >8–10 a

– 1-2% la adulţi tineri

– peste 50% la imunodeficienţi

• Localizarea VHB : ficat, limfocite, splină, ggl. limfatici →

reinfecţie posttransplant
• Simptomatologia
a) frecvent asimptomatică la debut
rar aspect de HBAc
b) Manifestări nespecifice – apar în timp
– astenie accentuată de efort
– greaţă, anorexie
– stadiu avansat :
– icter/urini hipercrome
– ↓ G/sindrom dispeptic
– hepatalgii/epigastralgii
– CH = ascită, edeme
• Examen fizic :

– hepatomegalie moderată (<2–4 cm), elastic-

renitent

– icter fluctuant

– spenomegalie moderată (50%)

– tardiv : eritroză palmară, HTp

c) Formă severă de HCB (10-20%)

• artralgii/artrită
• mialgii
• erupţii cutanate/urticariene/rash/eritem nodos – femei
• ↓ G, greaţă, anorexie, dureri abdominale, pancreatită cr.
• vasculită :
- s. Raynaud (CME)
- GN (CIC-HBs+) – copii predomină zona tropicală - b. hepatică
mai uşoară, 30-60% remisie spontană
- neuropatie periferică
- poliarterită nodoasă
- poliserozită
• amenoree/anemie aplastică
• acrodermatită papuloasă (<4 a)
 Complicaţii
CH, CHC, insuficienţă hepatocelulară:

- CH: 8-20% la 5 ani/

20% CH decompentata dupa 5 ani

- CHC: 2-5% risc anual

- Risc ↑ de limfom non-hodgkinian la tineri (zone

endemice)
• Risc CH/CHC ↑:
– ADN >20.000 UI/ml și/sau Ag HBs ↑↑
– ALT/AST: - aproape de limita superioară a N
-2xN
– VHB genotip C >B
– bărbat, vârstnic
– AHC(+) CHC, coinfecţie HIV/VHC
• Risc redus CH/CHC:
– ALT/AST <½ limita superiaoră a N
– ADN scăzut = îmbunătăţire ALT/histo
 Diagnosticul pozitiv
A. Markerii serologici

• Ag HBs+ → persistenţă >6 luni

• Ac anti–HBc +:
- IgM = infecţie acută/replicare virală
- IgG = infecţie cronică (Ag HBs+)
• Ag HBe: 25-50% din HCB, evoluţie agresivă a bolii

• Ac anti-HBe : seroconversie Ag/anti-HBe, replicare virală ↓= prognostic

bun, mutant pre-C (Ag HBe-/anti-HBe+/AND-VHB+)

• ADN – VHB: cantitativ >10.000 copii/ml (>2000 UI/ml)

• Infecție cronică (replicare scăzută - purtator inactiv )cu AgHBs >1,00 UI/ml

+ AND-VHB >200 UI/ml = risc crescut de reactivare

B. TFH.: ALT, AST, GGT, FAS, BT/D, albumină + γ globuline, HLG, TQ

• ALT/AST ↑ = persistenţă/intensitate ↑ 5–8 x N

• (Ag HBe+) = replicare virală

• ↑ uşoară G-GT, LDH, FAS (exacerbare)

• Ecografie abdominală – Fibrotest – Elastografie

• AFP → în zonele endemice / acces greu la Eco

C. Histologia (PBH) :
– anterior tratamentului antiviral
– specificitate maximă severitate HCB
– superioară ALT/AST
• leziuni HAI >4 - Knodell
– localizare portală/periportală/lobulară
– necroinflamaţie/fibroză
– hepatocite “în sticlă mată”
– displazie
– imunohistochimie (Ag HBc+/Ag HBs+)
D. Forme HCB :
a) Ag HBe+: ALT ↑↑ (VHB sălbatic)
b) Ag HBe- :
• ALT ↑↑, Ac anti Hbe,ADN – VHB+ (mutant)
• ALT ↑↑, ADN- VHB- :
– VHC/VHD+
– alcool/droguri/paraziţi
– CHC, alte complicaţii
c) Ag HBe- :
– ALT = N >1 an, Ag HBs+ (<1000 UI/ml), anti-
HBe+, ADN <2000 UI/ml și fără afectare
hepatică = infecţie VHB cronică cu replicare
scăzută (purtător inactiv) → urmărire 1 an →
ADN și Ag HBs la 3 luni
 Infecţia ocultă cu VHB
• Criterii: - Ag HBs (-) → 0,5-1%/an dispariție spontană
- ADN – VHB (+) <2000 UI/ml
Seropozitiv: - Ac anti HBc IgG (+)
- Ac anti-HBs (+/-)
Seronegativ: - Ac anti-HBs/Ac anti-HBc IgG (-)
- ALT = Normal
• Cauze : - VHB replicat extrahepatic
- CIC = Ag + Ac VHB
- mutanţi HBs
• Consecinţe: - risc transmisie infecţie VHB
- CH criptogenetică
- CHC: dispariție Ag HBs >50 a/apariția CH/VHC
- reactivare sub citostatice
 Determinări suplimentare în
HC-VHB+
• Prezența VHC, VHD
• Afectare hepatică indusă de medicamente
(MTX)
• SHNA
• Supraîncarcare cu Fe (hemocromatoză)
• Comorbidități (alcoolism, HIV, b. autoimune)
 B. H.C.D
• 15–20 mil. infectaţi cronic (5% din VBH+)

• zone geografice de infecţie endemică

• Suprainfecţie VHD : episod acut icteric pe fond de HCB,

brusc evoluţie severă din acel moment

- mai severă

- evoluţie mai frecventă spre C.H.

- risc mai mare de decompensare şi de CHC

• C-infecţia v. infecția VHB:

 B. H.C.D.

• Ser: VHB + VHD

• PBH:

– necroze în punţi, multifocale

– afectare multilobulară

– Ag HD, ARN –VHD în hepatocite

 C. H.C.C.
• Simptomatologie:
– frecvent asimptomatică
– 6% nespecifică (severitate):
• fatigabilitate, inapetenţă
• hepatalgii, mialgii
• greaţă, anorexie, disconfort abdominal
• ↓ capacitatea de concentrare
– Stadiul avansat : icter, H-S megalie (79% v. 34%)
– Transmisie materno–infantilă (intrauterin, la naștere)
• Manifestări extrahepatice (mai ales în CH)

– CME (>65 a, F, CH)

– S. Sjögren, AR, LES,
– Ty. autoimună
– limfom nonhodgkinian cu celule B
– manifestari nespecifice: astenie, dureri cronice, fibromialgie
– vasculită sistemică necrotizantă
– fibroză pulmonară/afectare cardiacă
- tulburări neuro-psihice: fatigabilitate, depresie, anxietate

• Asocierii : CHC = 50-75% VHC+, >28 a

• Dgs +
– Anti–VHC+: infecție activă (ac./cr.), tratată; reacție fals +
– Ag VHC core: confirmă infecția VHC
– ARN– VHC cantitativ = confirmă infecția/imunodeprimaţi/
– Genotipare (pretratament) Anti-VHC+
– TFH : Ag VHC core
• ALT/AST : + -
– N: 30-50% ↓ ↓
– ↑ 25% (factori de risc) Tratament ARN – VHC
– ondulante/constant ↑ ↓ ↓
(anti-TNF, VHB/D,
VHA, VHE, CMV) + -
• alte teste modificate în stadiul avansat
• Infecția ocultă: ARN-VHC+ hepatocite/monocite/SNC
– PBH :

• foliculi limfoizi cu centrii germinativi sp. port

• afectarea biliductelor (10-15%)

• steatoză micro-/macroveziculară (50%, genotip 3)

• necroinflamaţie ↑↑, fibroză (PBH, Fibrotest, Fibroscan)

– ECO : adenopatie hil

– ARN-VHC: Ac anti-VHC- dar în ultimele 6 l expuși la VHC

clearance postterapeutic/spontan → risc reinfecție (alt genotip)

 II. Hepatita autoimună

• Caracteristici generale:

– preponderenţă feminină (4:1)

– hipergamaglobulinemie

– auto-Ac

– fenotip HLA – DR3/DR4

– răspuns bun la imunosupresive

– incidenţa : 2 – 24,5/100 000

• Simptomatologie:
– Debut : 34-45% asimptomatic (↑ AST/ALT)
a) insidios:
• nespecific/luni .
fatigabilitate progresivă, anorexie
• greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale
• icter intermitent (25%), prurit / rash cutanat
• artralgii, mialgii, fenomene cushingoide
• Ciroză hepatică: 25% sau boală cr. hepatică
b) Acut (40%):
. anorexie, greţă, vărsături, durei abd., icter
• ocazional (25%, cu icter si I.H.ac 5%)
• asemănător HAc fulminanta
 – APP/AHC + : DZ-I, Ty (18%), CU, B. celiacă, AR, LES
poate apare la orice vârstă (42%)
• pubertate/decadele 4-6
• Etiologia : necunoscută
• Patogeneza: LTCD4+ mediată, LT reg incapabile de
controlul / supresia inflamaței intrahepatice
– Susceptibilitate genetică: HLA DR-B1- 0301/0401
– Auto-antigene şi mimetism molecular (CMV, HS,VHC)
– Imunoreglare alterată: deficit (nr./funcţie) LT reg
– Medicamente: nitrofurantoin, minociclina, atorvastatin,
halotan; IFN (agravant)

– NU virusuri hepatitice
• Laborator :
– Hiper-γ globulinemie policlonală
– ↑ IgG ≥1,5 x N
– AST/ALT → 50 x N
– ↑ BT
– FAS = N, moderat ↑
– FAS/AST = ↓
– ↓ complement C4 şi IgA (HAI tip II)
– cel. LE = 10-50%
– Ac anti–VHC fals +
• Histologia : PHB obligatoriu = hepatită de interfaţă

– necroinflamaţie portală/septală, II dens cu L, Pl

necroze în punte/panlobulară/multilobulară

– rozete hepatocitare/emperipoleză/regenerare nodulară

– NU leziuni : biliducte/granuloame/alte etiologii

Răspunsul la tratament → Dgs. +

• Autoanticorpii : subtipuri de HAI

• Tip I: Tip III:

– ASMA (100%) - Anti – SLA/LP (30%)

– ANA >1/80 (70-80%)

– pANCA (90 %), anti-actină (AAA), anti-cromatină

– asociere : Ty, AR, an. Biermer, ScS, vasculită

– predomină la adult
• Tipul II:
– Anti – LKM -1 (CYP4502D6) (95-100%)
– Anti – LC – 1
• prepoderenţă la copil, F, evoluţie CH (50%)
• Ac anti – rceptor asialoglicoptroteină hepatică
(88%) anti-ASGPR: comun ambelor tipuri

• Complicații: hipertensiune portopulmonară

(4-8%)
 Sistem de scorificare HAI
≥7 HAI definită; <7 HAI probabilă

Trăsături / parametru Prag Scor

ANA sau ASMA + ≥ 1:40 +1
ANA sau ASMA + ≥ 1:80 +2
Sau LKM + ≥ 1:40 +2
Sau SLA/LP + In orice titru +2
Nivelul IgG sau gamaglobulinelor > Valoarea maximă a N +1
> 1,5 valoarea maximă a N +2

Histologie hepatică (hep. Interfață) Compatibilă HAI +1

Tipică pt. HAI +2
Atipică pt.HAI 0
Absenâa hepatitelor virale Nu 0
Da +2
• Formele variant :

– HAI + CBP: prezente 2 din 3 =

. ALT >5 x ULN

. IgG >2 x ULN / ASMA+,

. hepatită de interfaţă (moderat-severă)

– HAI + CSP / HAI + colangita autoimuna IGg4+

– D.D: HVE, B. Wilson, leishmanioza

 III. H.C. medicamentoasă
1. Toxicitate directă (intrinsecă):
• previzibilă
• dependentă de doză
• apariţie la scurt timp (acetaminofen, iproniazidă)
2. Toxicitate indirectă (idiosincrazie):
• metabolică/imunoalergică
• imprevizibilă
• nu depinde de doză
• apariţie la expuneri repetate (halotan, alfa
metildopa)
• Leziuni cronice induse medicamentos (670): >6 l de la
sitarea medicamentului (TFH modificate)

a) acute : necroză, steatoză, colestază

b) cronice : ficat gras, hep. cr., CH, b. venoocluzivă

– Cauze de H.C. medicamentoasă:

– izoniazida, alfa metildopa

– ATB: ac.clavulanic-amoxi; biseptol; azitromicină

– acetaminofen (Alc)

– MTX (PBH peste 3,5–4g)

• Simptomatologia: asemănătoare H.V cr.

• apariţie la continuarea administrării după primele

semne de hepatotoxicitate

• remisiunea fenomenelor la sistarea produsului

• teren favorizant: F >40 ani

• Forma acută: ALT ≥5 x N + FAS ≥2 x N + BT ≥2 x N

 Tratamentul hepatitelor cronice

I. HCB

a) Profixalia infecţiei VHB: vaccin specific recombinat anti-hepatită B →

persoane la risc (mediu sanitar, deplasare regiuni endemice)

a) Gravidele: Ag HBs+ si AND VHB >200.000 UI/ml (s.24-28 → )

Tratament antiviral - TENOFOVIR

. NN/ după expunere acută : imunoglobulină antihepatită B = 0,06mg/Kc

postpartum + vaccin
 Obiectivele tratamentului

• Prevenirea preogresiei bolii și cosecutiv apariția

CH → CHC
• Imbunătățirea supraviețuirii și calității vieții

 Prevenirea: - transmisiei materno-fetale

- reactivarea hepatitei B
 Prevenirea și tratamentul manifestărilor
extrahepatice asociate VHB
b) Terapia antivirală :

- imunomodulatoare

- analogi nucleozidici/nucleotidici

• Obiective :

- eliminarea/supresia permanentă a VHB

- reducerea/stoparea necroinflamaţiei

• Comorbiditati: H. alcoolică, HAI, SHNA, VHC,

VHD, HIV, Ac anti-VHA
• Indicaţii/parametrii:

a) virusologici:

– ser = Ag HBs+, Ag Hbe+/Ag Hbe-

ADN–VHB+ ≥2000 UI/ml

IgG anti HVD-

b) biologici: ALT ≥2 x N, repetat în 6 luni

c) fibroza: PBH sau Fibromax, Fibroscan: ≥F1/A1/7 pKA

d) Pacient naiv: entecavir, adefovir, tenofovir, lamivudina, Peg IFN

e) Gravida cu ADN-VHB >200.000 UI

A0FO sau <7 pKA + nu se tratează, indiferent de valoarea ADN-VHB

 Managementul infecției cu VHB
Suspiciune infecție VHB

Ag HBs+ Ag HBs-, anti-HBc+

Infecție cr. VHB HCB +/- CH Fără urmărire specială

(fără semne de HCB) (risc reactivare VHB)

Tratament
antiviral
Monitorizare (Ag HBs, Imunodeprimați:
Ag HBe, AND-VHB, ALT, tratament/monitorizare
fibroza) - DA +
NU
Risc: CHC, reactivare VHB,
transmisie VHB, manifestări
extrahepatice
1. IFN alfa –2a/2b recombinat

IFN = glicoproteină specifică secretată v. stimuli

virali/bacterieni/macromolecule nonself

• legare de receptor specific

• Forme :

– IFN α: Mcf, PMN

– IFN β: fibroblaşti

– IFN γ: LThl (imun)

• Posologie :

– Peg–IFN α2a: 180 µg/săpt x 12 luni

• seroconversie Ag HBe/anti – HBe

• seroconversie Ag HBs/anti – HBs (15-20%)

• normalizarea AST/ALT

• ↓ HAI ≥2 pct
• Valoare predictivă pentru răspuns + (pretratement )

Ag HBe+ Ag HBe-

• vârsta ↑ ↓

• sexul F F

• ALT ser ↑ ↑

• ADN VHB ↓ (A şi B) ↓
• R.A.
a) constituţionale :
– pseudogripale
– ↓ G, greaţă, diaree
– paracetamol/algocalmin
b) hematologie : ↓ NL, NTr (Eltrombopag)
c) autoimune : DZ, Ty, H autoimună
AH, auto - Ac
d) neuropsihice

Stop la 12s: - AgHBe+: nu ↓ Ag HBs şi AND-VHBs <20.000 UI/ml

- Ag HBe-: nu ↓ Ag HBs şi AND VHB <2 log copii/ml
 Analogi nucleozidici/nucleotidici
2. Lamivudina: 100 mg/zi >12 luni
YMDD = mutant gena P
Indicaţie : AST/ALT > 5 x N/absenţa răspunsului
IFN/CH compensată
3. Telbivudină, Entecavir (0,5 mg/zi)
4. Adefovir (10 mg/zi), Tenofovir
5. Telaprevir, Boceprevir/ inhibitorul polimerazei analogului
uridin-nucleotidului
• Ag HBe + = Lamivudină
• Ag HBe - = Lamivudină /Telbivudină +
Tenofovir/Entecavir/Adefovir

Evaluare raspuns: la 6 luni (ALT + ADN) şi la 12 luni după viremie nedetectabilă

(ALT, seroconversie HBs şi HBe, ADN-VHB)
Pacient pretratat: analogi nucleozidici/nucleotidici

Tratamentul actual prin supresia replicării virale nu determină și

“vindecarea” prin dispariția Ag HBs

Chimioterapie: Ag HBs+ → analogi nucleozidici (perioada tratament + 6-12

luni ulterior)

Rituximab: Ag HBs-, Ac anti-HBc+ → monitorizare → AN daca Ag HBs+

 II. HCD
Vaccinare anti-VHB la cei cu risc

Eradicare = clearance-ul AgHBs.

Persistenţa lui = VHD ramâne infectant şi capabil

de reactivare a hepatitei

. IFN alfa 2a = 6 mil.UI/m2 x 3/s x 48 sapt.

 CHC indus de VHB
Analogi nucleoz(t)idici:
1) supresia replicării VHB și stabilizarea
afactării hepatice induse de VHB
2) ↓ riscului de recurență a CHC după
terapia curativă potențială a CHC

• Stabilizarea afectării hepatice = precondiție

a tratamentului CHC
 IFN Analogi

Durată 16-48 s indefinită, termen lung

Rezistenţă - ++
Administrare s.c./s p.o./zi
↓ADN – VHB + ++
RA ++ -
Toxicitate - renală, miopatie
+/- mitocondrială
 Criterii de tratament VHC

• Ac anti – VHC (+) cu ARN – VHC (+)

• ALT normale/crescute

• Fibroza: A/F/S >1 (PBH/Fibromax/Elastografie)

• Vârsta <65ani

• CH compensată/decompensată

• CGM II, vasculită, GN

 III. HCC

. Peg–IFNα2a = 180µg/săpt x 12 luni

• Peg–IFNα2b = 0,5–1 µg/kg/săpt

• RVS = ALT – N (40-54%)

• negativare ARN–VHC

• îmbunătăţire histologică
A) Terapie combinată :
Peg–IFN + Ribavirină 0,8–1,2 g/zi p. o. X 12 luni
+ telaprevir/boceprevir (in fibroză mare: genotip 1) –
inhibitori de protează

B) Terapia orală (Antivirale cu actiune-directă), IFN free şi

Riba: CH compensata (C-P A, F3,F4)
• Sofosbuvir (inhibitor analog nucleotidic) +
simeprevir/ledipasvir/faldaprevir x 12 săpt.
>90% răspuns terapeutic
• R.A. Riba : anemie: <10g% Hb = eritropoetina
<8,5g% Hb = stop Riba
c. i. = la femeia gravidă
 Tratamentul HC-VHC+: genotip 1
• Factori predictivi în pretratament (PegIFN):
- vărsta <40 ani
- ARN VHC <600 000 UI/ml
- absenţa CH/fibroză redusă
- absenţa rezistenţei la insulină
- polimorfismul cromozom 19 (IL28B)
- 20% lipsă răspuns v. 80% reluare tratament
• Tratament adjuvant:

– silimarină (1g p.o. anti - VHB ?)/lagosa

– liv 52

– essenţiale ...
 IV. H. autoimună

a) Imunosupresoare – forme severe (active)

- ALT >10 x N/ALT >3 x N + IgG >2N

- necroze în punţi/hep.interfaţă severă, manifestări extrahepatice

P 30 mg/s I, scădere treptată la 10-15 mg/zi x 6-12 luni

P (20 mg) +Aza (50–100 mg) – menţinere răspuns (≤2 ani remisiune)

74% recăderte la sistarea terapiei

30% răspuns incomplet la 3 ani de tratament

• Alte imunosupresoare:
– Mycofenolat mofetil (intoleranță AZA)

– Tacrolimus/Rituximab, anti-TNFα

– Budesonid, deflazacort

– Ciclofosfamidă + P

– HAI variant: imunosupresor + UDC

b) Transplant hepatic ortotopic (recădere 20-30%) la

cei cu CH, fără răspuns terapeutic
 V. Hepatita medicamentoasă

Sistarea medicamentului incriminat – criterii:

- ALT >8 x N

- ALT >5 x N >2 săpt.

- ALT >3 x N + BT >2 x N sau INR ≥1,5

- Acetaminofen: carbune activ + N-acetilcisteina