HEPATITA CRONICĂ

VIRALĂ D – PROBLEME
ŞI SOLUŢII
Congresul al IV-lea de Gastroenterologie şi Hepatologie cu participare Internaţională,
dedicat jubileului de 70 ani de la fondarea USMF
Tofan-Scutaru Liudmila
Conferențiar universitar

26 iunie 2015
Chișinău
 Infecția cu virusul hepatic delta (VHD)
• VHD – descoperit de
către Rizzeto, în 1977
 VHD – ARN-virus,
defectiv, d. 36 nm
 Prezenţa AgHBs este
necesară pentru
formarea învelişului VHD
• AgVHD scurt (24 kD) - 195 aminoacizi  Nu se transmite în
• AgVHD lung (27 kD) - 214 aminoacizi
absenţa VHB
• ARN-ul VHD este simplu-spiralat, cu
multe baze azotate complementare,  ARN-HDV se replică
conținând aproape 1700 nucleotide
autonom
(Taylor, 2012). .
 Virusologia VHD
• Ag VHD scurt (S-Ag VHD) necesar p/u
replicare, acelerează sinteza genomului

• Ag VHD lung (L-Ag VHD) - inhibitor al

sintezei ARN-VHD, este necesar
morfogenezei și secreția virionului
(Taylor 2012).

• Replicarea ARN-VHD se realizează printr-

un “model circular dublu rotativ” în care
spira sens este reprodusă de o polimerază
ARN a gazdei, sintetizand o structură
lineară polimerică, care se va cliva,
autocatalizandu-se în monomeri liniari și
se va asambla în ARN-ul circular progen
al VHD.
 Virusologia VHD
• Întelegerea interactiuni moleculare intre VHB
si VHD poate ajuta la proiectarea de strategii
terapeutice noi.
• VHB susține replicarea VHD prin partajarea
proteinelor sale de suprafață.
• Chiar și fără replicarea evidentă a ADN-VHB,
transcrierea proteinelor de suprafață a VHB
(AgHBs) care este esențială pentru
asamblarea virionilor delta rămâne stabilă în
celulele infectate cu VHD.
• Replicarea VHD este deseori asociată cu o
suprimare a ADN-VHB
• Au fost sugerate mai multe mecanisme cum
VHB sau VHD pot influența replicarea unul
celuilalt.
 Prevalența infecției VHD
• Raportată la 5-6% dintre purtătorii
cronici de VHB.
• Modelul de distribuție VHB/VHD este
diferit.
• Extrem de endemică în țările
Mediteraneene, Orientul Mijlociu,
Africa Centrală și partea nordică a
Americii de Sud (Hughes, 2011); înalt
endemică în sudul Europei. 
• Prevalență deosebit de mare în
Mongolia, (Tsatsralt-Od, 2005), unele
republici din Asia Centrală, Pakistan
(Abbas, 2012), statele din nord-vestul
Braziliei (Kay 2014, Braga 2014),
regiuni distincte din Africa
(Andernach, 2014), și unele insule
polineziene (Han 2014).
• În anumite zone din China, Rusia, Asia
Centrală, Turcia, Africa și America de
Sud - prevalența de 40% la pacienții
infectați cu VHB.
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61931-9
ANALIZA FILOGENETICĂ VHD - 8 GENOTIPURI
(Hughes, 2011)
• G. 1 - cel mai des intâlnit genotip,
prezent în toată lumea, în special în
Europa, Orientul Mijlociu, America
de Nord si Africa de Nord.
• G.1 determină boală cu evoluție
atât blandă, cât și severă. G. 2 - o
boală mai blandă pe termen lung
(Su 2006).
• G. 2 - în Asia de Est și în Yakutia
(FR).
• G. 3 - exclusiv în partea de nord a
Americii de Sud, în special bazinul
Amazon.
• Genotipul 4 - în Taiwan și Japonia.
• G. 5-8 - în Africa (Deny, 2006).
 DISTRIBUȚIA GLOBALĂ A GENOTIPURILOR VHB ȘI HDV

• Genotipul (G.) VHB poate contribui Regiunea G. G. VHB

la evoluție clinică distinctă a HVD. VHD
Europa 1 D/A
• Nu sunt dovezi că genotipuri
specifice ale VHD pot coinfecta doar Brazilia 1/3 F/A/D
pacienții cu un anumit genotip al
VHB. China, Taiwan, Japonia 1/2/4 B/C
• Date recente indică că mutații Turcia, Iran, Pakistan, India 1 D
distincte ale VHD pot facilita
asocierea anumitor genotipuri ale Vestul Oceanului Pacific 1/2 B/C/D
VHD cu diferite genotipuri de VHB
(Kay, 2014). Africa 1, 5 - 8 D/A/E
 Patogeneza hepatitei delta
• Cunoștințe limitate. În patogeneza leziunilor hepatice sunt incriminate două mecanisme:
direct (citopatic) şi indirect (mediat imunologic)

• Observațiile clinice (pentru genotipul 1) - boală mediată imun (Lünemann, 2010).

• Focarele de hepatită severă fulminantă induse de G. 3 al virusului delta, în partea de nord a

Americii de Sud (Nakano, 2001) sugerează boală virală citopatică.

• Histologia ficatului nu diferă de alte hepatite (B, C) însoțite de leziuni necroinflamatorii.

• Viremia nu este asociată direct cu stadiul bolii hepatice (Zachou, 2010).

• Răspunsurile imune celulare T CD4 + impotriva VHD - asociate cu controlul infecției (Nisini
1997 Huang 2004 Grabowski 2011).

• Răspunsuri specifice IFN gamma și IL-2 sunt mai frecvente la pacienții cu viremie HDV redusă
(Grabowski 2011).

• Cantitatea celulelor NK - crescută, activitatea și funcția - afectată.

 Patogeneza hepatitei delta
• Coinfectia cu alte virusuri hepatitice se asociaza cu diverse modele de inhibarea
reciprocă a replicarii virale (Raimondo 2006 Wedemeyer 2010).

• HDV a fost frecvent dovedit a suprima replicarea VHB (Calle Serrano 2012).

• 70% și 90% pacienți cu HCV D sunt AgHBe - cu un nivel scăzut de ADN-VHB.

• Explicație moleculară pentru suprimarea replicării VHB de HDV a fost sugerat prin
proteinele p24 și P27 ale VHD care suprimă promotori HBV (Williams, 2009).

• Poziția dominantă virală se poate modifica în timp (Wedemeyer 2010) și poate fi

replicarea semnificativă a VHB (Schaper 2010; Braga 2014).

• Dovezi că VHD suprimă și replicarea VHC la pacientii triplu-infectați (Heidrich

2009).
 Patogeneza hepatitei delta
• VHD - rol direct în dezvoltarea carcinomului hepatocelular
(CHC) prin modificarea metilării ADN-ului (Benegiamo
2013).
• Măsurăîn care infecție delta este asociată cu risc crescut de
CHC - dezbatere.
• CHC - mai frecvent la pacienții cu hepatita delta (Manesis
2013, Romeo 2014)
• Acest lucru poate fi explicat și prin dezvoltarea mai devreme a
CH.
 Interacțiunea moleculară VHB/VHD – incă incertă!
• Încarcatură virală a VHB redusă dramatic, temporar sau
permanent, în timp ce resursele AgHBs sunt disponibile
pentru ambalarea VHD.

• Există mecanisme de control prin care VHD inhibă

replicarea ADN-VHB, permițând o transcriere selectivă
de proteine ​ale VHB.

• Se cercetează site-urile de interacțiune moleculară între

AgHBs și complexul RNP-VHD și mecanismele indirecte,
care sunt folosite de VHB și VHD, pentru a facilita sau
inhiba reciproc replicarea virală.

• Intelegerea interactiuni moleculare intre VHB si VHD

poate ajuta pentru a proiecta strategii terapeutice noi
pentru hepatita delta.
Evolutia hepatitei Delta
 Diagnosticul infecției cu VHD
 Toți pacienții cu Ag HBs + trebuie testați pentru Ac-anti
VHD

 Grupurile de risc - activ testate

 Pacienții cu Ac-anti VHD+ trebuie efectuat ARN-VHD

 Pacienții ARN-VHD + trebuie examinați în continuare

 Diagnosticul infecției cu VHD
 Anticorpi anti-VHD IgM - pozitivi in infecția acută cu persistență la o proporție mare de
pacienți – ani, în infecția cronică prin suprainfecție. Folosit ca marker adiacent pentru
replicarea HDV, dar nu 100% sensibil sau specific.

 Anticorpi anti-HDV IgG: pozitivi după expunere la HDV, persistă pe termen lung și pot
persista chiar și după clearancele viral din infecţia cronică cu VHD

ARN-HDV – marcher de replicare, standard “de aur”

Teste serologice/virusologice

 coinfectie: AgHBs, Ac anti VHD-IgM, Ac antiHBc-IgM

 suprainfectie: AgHBs, Ac antiVHD-IgM, lipsesc antiHBc-IgM

 virusologie: Ag VHD (in ficat), ARN VHD (in ficat), ARN-VHD ser, (prin PCR)
Etape diagnostice în HCV D
Hepatita delta: evoluția clinică
Evoluția naturală a HDV + HBV cronice
Se evidențiază 3 faze de evoluție a infecției cronice mixte:

Stadiul precoce, activ, când VHD ARN-HDV în ser în titru ADN-HBV – în titru mic
suprimă replicarea VHB mare sau sub limita de detecție

Activitate replicativă moderată a ARN-HDV, în ser, titru

ADN-HBV, titru moderat
VHD și reactivare treptată a VHB moderat

ARN-HDV, Infecție autonomă, când Ag

Stadiu tardiv: scăderea activității ADN-HBV, ser, titru
în ser, titru mic sau VHD și ARN VHD detectați în
replicative a ambilor viruși mic sau nedetectabil ficat, HBs Ag ser negativ
nedetectabil
 Scorul BEA
(Baseline Event-anticipation score)
• Scorul BEA este un scor clinic predictiv ușor de aplicat care prezice dezvoltarea
complicațiilor legate de afecțiunea ficatului (decompensare, carcinom
hepatocelular, transplant de ficat și / sau deces) la pacienții cu hepatită cronică delta
pe bază de anticipare a evenimentelor (BEA scor, Calle Serrano-2014).

Scorul BEA
Genul o Masculin o Feminin
Vârsta (ani) o ≤40 o >40
Regiunea de origine o Estică Mediteraneană o Alta
INR o ≤1,2 o >1,2
Trombocitele (103 /μl) o ≤50 o 50-100 o >100
Bilirubina o ≤ Limita superioară a o > Limita superioară a
normalului normalului
Calculare… Rezultat: …

http://hepatitis-delta.org/physicians-and-scientists/calculators/
 Algoritmul scorului BEA în HCV D
• Pacienții cu HCV D primesc un
punct pentru fiecare condiție
îndeplinită.
• Scorul se calculează prin suma
tuturor punctelor obținute.
• BEA-A - scor de 0-1 puncte -risc
ușor de a dezvolta un eveniment
• BEA-B scor de 2 - 4 puncte au
un risc moderat
• BEA-C scor de ≥ 5 puncte - risc
ridicat de a suferi de o
complicație majoră legată de
ficat.

Calle Serrano B, Großhennig A, et.al. Development and evaluation of a baseline-event-anticipation

score for hepatitis delta Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, e154–e163; doi: 10.1111/jvh.12251.
Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, e154–e163 doi:10.1111/jvh.12251
Development and evaluation of a baseline-event-anticipation
score for hepatitis delta
B. Calle Serrano,1,2 A. Großhennig,3 M. Homs,4 B. Heidrich,1,5 A. Erhardt,6 K. Deterding,1
J. Jaroszewicz,1,7 B. Bremer,1 A. Koch,3 M. Cornberg,1 M. P. Manns,1,4 M. Buti3 and
H. Wedemeyer1,2,4 1. Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Hannover Medical School, Hannover, Germany;
2German Center for Infection Research (DZIF), Partner Side HepNet Study-House, Hannover, Germany; 3Institute for Biostatistics Hannover
Medical School, Hannover, Germany; 4Liver Unit, Hospital General Universitario Vall d’Hebron and CIBERehd of Instituto Carlos III, Barcelona,
Spain; 5Integrated Research and Treatment Center Transplantation (IFB-Tx), Hannover Medical School, Hannover, Germany; 6Department of
Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases, Heinrich-Heine-University, Dusseldorf, Germany; and 7Department of Infectious Diseases and
Hepatology, Medical University of Bialystok, Bialystok, Poland
Received October 2013; accepted for publication January 2014
 TRATAMENTUL HCV D

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ÎN HCV

Prevenirea D

Decesului
Dezvoltării Carcinpmului
Progresării bolii determinat de
cirozei hepatocelular boala hepatică
 TRATAMENTUL HCV D
• Nu există în prezent niciun tratament standard aprobat, eficient pentru HVD.
Niciunul dintre agenții antivirali curenți pentru co-infecția VHB/BHD nu are
capacitatea de a trata această co-infecție.

•  Se crede că VHD poate continua să se replice în prezența AgHBs și a formei

intermediare care persistă în nucleul hepatocitului - ADN circular închis covalent
(cccDNA), astfel terapia care reduce numai încarcatura virală a inf. VHB nu este
suficientă pentru a controla VHD.

• Interferonul poate stimula răspunsul imun atât împotriva VHB cât și a VHD, dar
tratamentul hepatitei B, folosind analogi de nucleotide / nucleozide precum
entecavir (Baraclude) sau tenofovir (Viread) suprimă doar minim VHD.
 Tratament HCV D
• Interferonul α este apt de a exercita o anumită activitate antivirală
împotriva VHD (Lamers, 2012) si tratamentul - corelat cu
îmbunatatirea prognosticului pe termen lung (Farci, 2004).

• PEG-IFN determină raspuns virusologic prelungit doar la aproximativ

un sfert din pacienții tratați și pe termen lung pot apărea recurente
ARN HDV (Heidrich, 2014).

• Durata optimă a tratamentului cu INF nu este bine definită. Tratament

mai mult de 1 an - beneficii din prelungirea tratamentului (C2).
 TRATAMENTUL ÎN GRUPE SPECIALE DE
PACIENŢI

Pacienții co-infectați cu VHD

•AN nu au impact dovedit asupra replicării VHD şi a bolii legate de acesta.

•Cu toate acestea, ar putea fi luat în considerare tratamentul cu AN la unii pacienţi care au replicare

activă cu VHB cu niveluri persistente sau fluctuante de ADN VHB în ser de peste 2000 UI / ml.
 Alte opotrunită ți terapie VHD
• Gary James, Prabhjot Sidhu, Mohammad Raza. First
report of successful clearance of hepatitis B and D
coinfection with tenofovir monotherapy. Hepatology.
Volume 62, Issue 1, pages 317–318, July 2015.
 Tratament HCV Delta

• Clearancele AgHBs - obiectiv preferat de terapii a co-infecției B/D.

• HBs Ag component critic în ciclul de viață a VHD, crea are nevoie de VHB pentru a se
asambla.

• În prezent sunt în dezvoltare clinică optiuni alternative de tratament, inclusiv:

 Inhibitori de intrare a VHB

Inhibitorii de prenilare
 Polimerii acizilor nucleici (NAP) în terapia HCVB/HCV
D

• Blacarea intrării VHB

• Blochează activitatea particulelor subvirale

• Poate contribui la clearancele Ag HBs

• Ipoteza efectelor NAP în HCD – blocarea intrării VHD sau a producției VHD

derivată din mecanismele asamblării particuleleor subvirale.

 Polimerii acizilor nucleici (NAPs) în tratamentul
co-infecției cronice cu VHB/VHD
• Trialul REP-301 examinează siguranța si eficacitatea REP 2139 ca monoterapie, urmata de terapie combinată cu cu interferon alfa-2a
pegilat la pacienții caucazieni (12) cu co-infecție cronică cu VHB / VHD.

• Tratamentul implică 15 săp. de monoterapie cu REP 2139-Ca (500mg/s, iv), urmată de 15 săp. de terapie combinată cu REP 2139-Ca
(250mg/s, iv) și Pegasys (180μg/s, sc), urmate de 33 săp. de tratament de consolidare cu Pegasys în monoterapie.

• Datele provizorii, în primul rând din faza de monoterapie cu REP 2139 au demonstrat reducerea rapidă și simultană, multi-log atât a
AgHBs seric, cât și ARN HDV. Mulți pacienți au avut nedetectabil în ser AgHBs sau ARN HDV după 15 săptămâni, înainte de a intra în
faza terapiei combinate a studiului. Reducerea sau eliminarea viremiei pentru VHB în sânge a fost însoțită de apariția de titruri
semnificative de anticorpi anti-HBsAg.

• Aceste date clinice noi, importante pot valida capacitatea NAPs de clearance rapid a AgHBs din sânge, (confirmat la a doua probă și
într-o nouă populație de pacienți, cu altă etnie).

• M. Bazinet, V. Pântea, V. Cebotarescu, L. Cojuhari, P. Jimbei and A. Vaillant. Significant Reduction of HBsAg and HDV RNA by the Nucleic Acid Polymer REP 2139 in Caucasian Patients with HBV / HDV Co-
infection. EASL LiverTree™. Dr. Andrew Vaillant. Apr 25, 2015; 98754; Abstract LO2.
• http://clinicalaccelerator.com/2014/12/01/clinical-accelerator-starts-recruiting-for-early-phase-hep-b-hep-d-trial-in-moldova/
 Polimerii acizilor nucleici (NAPs) în tratamentul
co-infecției cronice cu VHB/VHD

• Expunerea combinată cu PEG-INF poate oferi răspuns antiviral

productic adițional
• Tratamentul bazat pe NAP poate deveni oportunitate nouă în inf.
VHB+VHD
 Inhibitorii de prenilare. Studiul LOWR HDV-1
la pacientii infectati cu VHD 
• Lonafarnib vizează farnesil-transferaza, o enzimă care blochează prenilarea - un pas cheie în ciclul de viață
al VHD , astfel interferează cu asamblarea și ambalarea de noi particule virale.  
• Lonafarnib este studiat și ca un tratament pentru leucemie și progeria (o boală genetică rară caracterizată
prin îmbătrânire accelerată).
• Evenimentele adverse cel mai frecvent observate au fost anorexia, greața, diarea, oboseala, și pierderea în
greutate, iar acestea păreau să fie dependente de doză.
Lonafarnib 100 mg x 3 ori/zi; ARN-HDV a scăzut la 4 săpt. cu o medie de 1,5 log

Lonafarnib 200mg x 2 ori/zi; ARN-HDV a scăzut la 4 săpt. cu o medie de 1,6 log

Lonafarnib 300 mg x 2 ori/zi; ARN-HDV a scăzut la 4 săpt.cu o medie de 2 log

Lonafarnib 100 mg x 2 ori/zi + 180 mcg + interferon pegilat o data pe săptămână;

ARN-HDV a scăzut la 4 săpt. cu o medie de 1,8 log, la 8 săpt. - cu o medie de 3 log

Lonafarnib 100mg x 2ori/zi + 100 mg Ritonavir o dată pe zi;

ARN-HDV a scăzut la 4 săpt cu o medie de –2,2 log, la 8 săpt. - cu o medie de 3,2 log

http://
 Studiul LOWR HDV-2
la pacientii infectati cu VHD 

• LOWR HDV - 2 (Lonafarnib cu Ritonavir-2) a fost inițiat recent pentru a testa o serie de
doze de lonafarnib potențat prin ritonavir, cu scopul de a identifica combinația optimă
pentru următoarele studii pe termen lung.

• Cihan Yurdaydin, MD, cercetator principal, Ankara University Medical School a declarat, că
datele generate sunt încurajatoare și studiul se va continua pentru a constata doza de
lonafarnib stimulată de ritonavir și a identifica echilibrul optim de eficacitate și
tolerabilitate, pentru realizarea obiectivului de clearance viral."

http://hepatitis-delta.org/physicians-and-scientists/calculators/
 “Oştiinţă, oricât de bine ar fi fost gândită,
trebuie gândită din nou...”
(Vanaryastaka, 2 : Bohtlingk, Ind. Spr., 2 977)

Mulţumim pentru atenţie!