MEDICAŢIA DURERII

Chianu Marin
 Actualitatea temei
 Durerea, cea mai frecventă şi persistentă acuză, este
apreciată ca un simptom universal al bolii ce face pacientul
să se adreseze la medic.
 Durerea după aspectul patogenetic (nociceptivă, neuropată,
mixtă, psihogenă) necesită abordări diferite
 Definiţia durerii

 Durerea este o experienţă senzorială şi emoţională

dezagreabilă, secundară unei leziuni tisulare veritabile
sau potenţiale sau de o descriere cu termeni, ce se
referă la o asemenea leziune (Asociaţia Internaţională
pentru Studiul Durerii, International Association for the
Study of Pain).
 Definiţia durerii, după IASP este adoptată in toate
statele de pe glob şi este unica care recunoaşte
realitatea durerii fără prezenţa obligatorie a unei cauze
lezionale şi permite abordarea integrală, ca fiinţă bio-
psiho-socială, a pacientului.
 Componentele durerii

 Suferinţa este un răspuns afectiv negativ, secundar durerii sau

unei retrăiri neplăcute, care ingrijorează. Nu există nici o
corelare intre gradul de suferinţă şi intensitatea durerii.
Suferinţa poate fi anticipativă.
Durerea este pluridimensională:
 Componentul sensori-discriminativ al durerii corespunde
mecanismelor neurofiziologice care decodifică mesajul de
calitate (arsură, torsiune…), durată (scurtă, intermitentă…),
intensitate şi localizare a traficului nociceptiv.
 Componentul afectiv-emoţional este determinat nu numai de
cauza propriu-zisă a durerii, ci şi de context. Semnificarea
maladiei, incertitudinea evoluţiei ei sunt factori ce pot modula
experienţa dureroasă pană la stări depresive sau anxioase.
 Componentele durerii

 Componentul cognitiv este desemnat de un şir de procese

mentale, capabile să influenţeze o percepţie (in cazul de faţă –
durerea) şi reacţiile comportamentale pe care le determină:
atragerea şi sustragerea atenţiei, interpretarea şi atribuirea
de valoare durerii, anticipări, referinţe la experienţe
dureroase anterioare, personale sau observate, decizii asupra
comportamentului adoptat etc.
 Componentul comportamental constă din ansamblul de
manifestări verbale şi nonverbale, sesizabile la o persoană
care suferă (acuze, mimică, postură…) şi constituie un indiciu
ce reflectă importanţa problemei durerii; asigură, de
asemenea, comunicarea cu anturajul. Mediul familial,
etnocultural, standardele sociale il pot modifica, intreţine sau
diminua.
 Tipurile de durere
Durerea

Nociceptivă Neuropată Psihogenă

• somatogenă • periferică • dereglări
• viscerală • centrală somatofore
• sindromul
ipocondric
• depresiile
SISTEMUL NOCICEPTIV ŞI ANTINOCICEPTIV

Din coarnele dorsale informaţia

noceceptivă ia cîteva căi:
-În celulele intermediolaterale şi
cornul anterior sunt activate reflexele
de vasoconstricţie şi spasm musclular
(reflexe segmentare de răspuns)
-Prin celulele cornului dorsal spre
căile spinotalamice anteriore spre
ariile supraspinale aşa ca talamusul,
hipotalamusului, formaţiunea
reticulară şi în final în cortex
(răspunsurile suprasegmentale şi
corticale).

Sistemul nociceptiv Sistemul antinociceptiv

 SISTEMUL OPIOID ENDOGEN

 Funcţii fiziologice:
 Antinocicepţie – analgezie (fizică şi psihică), ridică pragul percepţiei durerii şi pragul
reacţiei la durere;
 Euforie (senzaţie de bine)
 Modularea eliberării neuromediatorilor activatori (P-ergici, adrenergici, serotoninergici,
dopaminergici)
 Comportamentul de stres (alături de sistemul adrenergic şi cel corticosteroid)
 Ingestie de alimente
 La nivel spinal inhibă eliberarea în fanta sinaptică a substanţei P, algică, prin mecanism
denumit “control de poartă” (“gate control”).
 In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretaţi de celulele imune şi inflamatorii şi
acţionează la nivelul terminaţiilor nervoase aferente, modulând nocicepţia prin:
 Inhibarea eliberării locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii (substanţa P)
 Reducerea excitabilităţii terminaţiilor nervoase pentru durere
 NEUROMODULATORII
(NEUROMEDIATORI CU FUNCŢII MODULATOARE)

 Sunt numiţi opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic aparţinând la patru
tipuri:
 Endorfine (α, β, γ, δ) sunt polipeptide
 Dinorfine (A, B) sunt polipetide
 Enkefaline (met-enkefalina şi leu-enkefalina) sunt pentapeptide
 Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide
 Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice deoarece nu difuzează prin
bariera hematoencefalică
 Rezultă prin scindări enzimatice succesive de la percursori inactivi cu structură
proteică: proopiomelanocortina (POMC), prodinorfina şi proenkefalina
 Stocarea se face în vezicule presinaptice
 Metabolizarea are loc în fanta presinaptică sub acţiunea unor enzime proteolitice
 Localizare: neuronii cerebrali, hipofiză, măduva spinării, medulosuprarenală, tub
digestiv
 Tipurile de receptori opioizi

 miu (1, 2, 3 ): met-encefalinici şi beta-endorfinici

 μ1 - analgezie supraspinală (modificarea aprecierii emoţionale) şi spinală,
creşterea eliberării de prolactină,
 μ2 - deprimarea centrului respirator, scăderea motilităţii gastrointestinale,
alimentaţie, sedare, mioză, euforie, farmacodependenţă (fizică),
 μ3 - imunodepresie,
 hiperalgezie (μ1, μ2)
 Kappa (1, 2, 3, ): lei-encefalinici
 Analgezie supraspinală şi spinală, mioză, sedare, diureză, disforie, efecte
psihotomimetice
 Delta (1, 2, ): receptori dinorfinici
 analgezie supraspinală şi spinală, comportament de învăţare recompensă,
hipotensiune, midriază, disforie, efecte psihotomimetice
 Receptori asemănători opiodelor (receptori orfani)- , , , 
 Preparatele analgezice

 A.preparate ce blochează formarea impulsurilor nervoase la nivelul

terminaţiunilor senzitive – anestezicele locale, antiinflamatoarele,
spasmoliticele, antianginoasele, miorelaxantele, vasodilatatoarele,
vasoconstrictoarele etc.;
 B. medicamente ce inhibă transmisia influxului nervos prin fibrele
senzitive – anestezicele locale;
 C. remedii ce împiedică perceperea durerii la nivelul centrilor de
integrare –
 1) neselective: anestezicele generale;
 2) selective:
- analgezice-neopioide (blochează perceperea durerii);
- analgezicele opioide (diminuie perceperea şi reacţia la durere).
 Analgezicele

A. Analgezice propriu-zise:
- Analgezice opioide;
- Analgezice neopioide (cu acţiune centrală);
- Analgezice mixte (mecanism opioid şi monoaminergic)
- Analgezice antipiretice (cu acţiune periferică).
 B. Coanalgezice – medicamente asociate cu analgezicele produc o
potenţare a analgeziei:
- Antidepresivele triciclice; - Neurolepticele;
- Miorelaxantele; - Anticonvulsivamtele;
- Blocantele canalelor calciului etc.- Calcitonina;
 C. Paraanalgezice – medicamente care de rând cu efectele farmacologice
de bază manifestă acţiune analgezică nespecifică:
- Glucocorticoizii - Nitraţii
- Antiacidele - Triptanii
- Acetazolamida etc.
 PREPARATELE ANALGEZICE PROPIU-ZISE

 I. Preparatele cu acţiune preponderent centrală

A. Analgezicele opioide : morfină, trimeperidină, meperidină,
fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, metadonă,
dextromoramidă, proproxifen, butorfanol, buprenorfină,
pentazocină, piritramină etc.
B. Analgezicele neopioide
- Derivaţii paraaminofenolului sau analgezice antipiretice :
paracetamol, fenacetină şi preparatele combinate (citramon,
solpadein, coldrex, saridon, panadol etc.)
- preparate din diverse grupe : clonidină, amitriptilină,
imipramină, ketamină, carbamazepină, gabapentina,
pregabalina, valproat de natriu, baclofen, somatostatină,
difenhidramină
C. Analgezice cu acţiune mixtă : tramadol, tapentadol,
tilidina
 Preparatele cu acţiune preponderent
periferică:

 A. derivaţii acidului acetilsalicilic:

- acidul acetilsalicilic, salicilamida, metilsalicilat.
 B. derivaţii pirazolonei :
- metamizol şi preparatele combinate (baralgină, spasmalgon,
plenalgină etc.), fenilbutazonă etc.
 C. derivaţii eteroacrilacetici: ketorolac
 D. diverse grupe: ketoporofen, dexketoprofen,
 E. antiinflamatoarele nesteroidiene:
1. neselective: diclofenac, ibuprofen, indometacină, diclofenac,
acid niflumic, piroxicam etc.
2. selective: nimesulid, celecoxib etc.
 Analgezicele opioide

 Clasificarea după afinitatea faţă de receptorii opioizi:

A. Agonişti puternici (µ şi κ):
- morfină, hidromorfonă, oximorfonă, metadonă, dextromoramidă, piritramină,
fentanil, sufentanil, alfentanil;
B. Agonişti medii şi slabi (µ şi κ):
- trimeperidină,codeină, oxicodonă, petidină, dextropropoxifen, tilidină;
C. Agonişti parţiali (µ) şi agonişti-antagonişti (κ):
- buprenorfină;
D.Agonişti parţiali (κ) şi antagonişti (µ) :
- butorfanol, pentazocină, nalbufină, nalorfină;
E. Antagonişti:
- naloxon, naltrexon, nalmefen, diprenorfină
 Analgezicele opioide
după activitatea analgezică

 A. Calea parenterală:
1) slab active 30-100 mg
- trimeperidină, pentazocină, tramadol, petidină, codeină, tilidină
2) active 5-10 mg
- morfină, metadonă, piritramidă, dextramoramidă, nalbufină
3) foarte active 0,01-4 mg
- fentanil, sufentanil, lofentanil, alfentanil,
- butorfanol, buprenorfină, levorfanol
 B. Calea enterală:

1) slab active 180-300 mg

- trimeperidină, pentazocina, petidină
2) active 50-100 mg
- morfină, dextropropoxifen, tramadol, tilidină
3) foarte active 5-20 mg
- metadonă, dextromoramidă, buprenorfină, piritramidă
 Analgezicele opioide după durata de
acţiune

A. Calea parenterală
 1) scurtă ( 20-45 min) - fentanil, alfentanil, sufentanil
 2) medie (3-5 ore) - - morfină, tramadol, trimeperidină,
dextromoramidă, butorfanol, pentazocină, petidină, metadonă
 3) lungă ( 6-8 ore) - buprenorfină
B.Calea enterală
 1) Scurtă ( 3-4 ore) - trimeperidină, petidină, pentazocină, tramadol
 2) medie (4-6 ore) - morfină, metadonă, dextromoramidă,
dextropropoxifen, piritramidă
 3) lungă (6-8 ore) - buprenorfină, morfina retard
 Farmacodinamia analgezicelor
opioide

Deosebim 3 tipuri de efecte:

 A. Efecte utile terapeutic :
– analgezia; efectul anxiolitic;
 B. Efecte în funcţie de situaţia clinică:
- greaţa, vomă, sedare, euforie, deprimarea tusei; deprimare
resperatorie, constipaţie, retenţia urinei etc.
 C. Efecte nedorite:
- disforie, bronhospasm, toleranţă, dependenţă
medicamentoasă (psihică şi fizică), creşterea tensiunii
intracraniene, hipotensiune arterială (în hipovolemii), spasmul
sfuncterului Oddi.
 ACŢIUNEA ANALGEZICĂ A
ANALGEZICELOR OPIOIDE

A. Analgezicele opioide se caracterizează prin capacitatea de a:

- bloca transmisia impulsurilor nociceptive pe căile ascendente (spino-talamice şi talamo-
corticale);
- împiedica perceperea durerii la nivel talamic şi cortical;
- creşte pragul de percepere a durerii (durerea va fi recunoscută la stimuli de o intensitate mai
mare);
- majora pragul de reacţie la durere (se va micşora intensitatea senzaţiei dureroase şi
manifestările răspunsului la ea – psihice, vegetative, somatice);
- activa sistemele descendente inhibitoare şi modulatoare (crotico-spinal, cortico-bulbar,
hipotalamo-bulbar) a durerii.
B. Analgezicele opioide vor diminua tramsmisia, perceperea şi sumarea impulsurilor algogene
şi, ce este mai esenţial, aprecierea subiectiv-emotivă a durerii ce provoacă senzaţia de
suferinţă.
C. Un anumit rol în acţiunea analgezică îl pot avea şi efectul sedativ şi somnolenţa.
D. Preparatele sunt efective în durerea: somatică şi viscerală acută şi preponderent cea cronică,
nociceptivă (excitarea nociceptorilor cu păstrarea intactă a căilor de transmisie şi mai puţin
cea neuropatică (afectarea structurilor nervoase.).
-
 Analgezicele opioide

 Acţiunea asupra sferei psihice. Proprietăţile psihotrope ale preparatului constituie

cauza prcipală a dezvoltării dependenţei şi a includerii morfinei şi analogilor ei în grupa
analgezicelor opioide. Se constată 3 faze ce variază consecutiv la acţiunea acestor
substanţe asupra S.N.C.:
 1. euforie morfinică; la nedrogaţi este mai puţin pronunţată şi de o durată mai mică;
 2. somn morfinic: la nedrogaţi este mai pronunţat.
 3. abstinentă morfinică: poate fi ştearsă sau chiar absentă la nedrogaţi şi are un
caracter grav la morfinomani; ea se manifestă prin acutizarea senzaţiei de durere,
restabilirea senzaţiei de frică şi nelinişte, emoţii negative, apariţia unor devieri
vegetative nedorite (dereglarea ritmului cardiac, frecvent — tahicardie, greaţă etc.);
aceste deviaţii pot fi periculoase
 Indicaţiile analgezicelor
opioide
 Analgezicele opioide sunt indicate în:
- sindromul algic acut foarte intens (postoperator, posttraumatic etc.);
- infarctul acut de miocard;
- cancer inoperabil;
- colici biliare, renale, intestinale;
- durerile cronice;
- neuroleptanalgezice;
- analgezie obstetricală;
- dispnee din edemul pulmonar acut;
- diaree;
- anestezia intravenoasă.
 FARMACOCINETICA

Absorbţia:
 La administrarea parenterală (injectabile) este înaltă (s.c., i.m.) şi foarte înaltă
spinal (epidural, intratecal)
 La administrarea internă, sublinguală, transnazală şi transcutanată absorbţia este
în funcţie de gradul de lipofilitate al analgezicelor.
 Calea internă:
 De ex. morfina, cu lipofilitatea cea mai mică, se absoarbe p.o. lent şi variat astfel că
raportul dozelor eficace p.o./s.c este de 60/10 mg
 morfină pe calea p.o. Se foloseşte sub formă de preparate retard (morfilong) utilizate în
durerile cronice
 Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic pentru majoritatea analgezicelor
opioide. De aceea dozele sunt mult mai ridicate în administrarea p.o. comparativ cu
calea parenterală
 Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele analgezice opioide: codeină,
oxicodonă, metadonă, levorfanol şi în consecinţă potenţa relativă a căii p.o. faţă de
calea parenterală este mai ridicată (cca 60%)
 FARMACOCINETICA

 Biodisponibilitatea per os este redusă datorită efectului intens al primului

pasaj hepatic care este dependent de starea funcţiei enzimelor hepatice.
Astfel, biodisponibilitatea este:
 mică (15-50%, cu o variabilitate individuală largă) datorită efectului intens
al primului pasaj hepatic în cazul compuşilor cu radicali hidroxili liberi (tip
morfină, hidromorfonă, oximorfonă, petidină, pentazocină, buprenorfină,
butorfanol)
 medie (50-60%) (fără mari variaţii individuale) datorită efectului primului
pasaj hepatic mai redus, în cazul compuşilor conţinând hidroxilul esterificat
deoarece aceştia nu pot fi glucuronoconjugaţi decât după dezalchilare (de
ex. codeina, hidrocodona, oxicodona, piritramida, fentanil)
 mare de 60% în cazul compuşilor biotransformaţi lent (de ex. metadona,
levometadil 70-95%)
 FARMACOCINETICA

 Calea sublinguală, datorită suprafeţei foarte reduse de absorbţie, impune

două condiţii:
 lipofilie înaltă
 şi potenţă înaltă (doze active mici)
 Aceste condiţii sunt realizate de fentanil, metadonă, buprenorfină
 Biodisponibilitatea pe cale sublinguală este mai bună (şi fără variaţii mari
interindividuale) comparativ cu calea internă. Datorită evitării primului
pasaj hepatic (de ex. buprenorfina are o biodisponibilitate de 50% pe cale
sublinguală, faţă de 15% p.o., de aceea buprenorfina este utilizată frecvent
pe cale sublinguală
 Biodispnibilitatea pe cale intrarectală este mai ridicată (50-70%) faţă de calea
p.o., de asemenea datorită evitării posibile a primului pasaj hepatic
 Biodisponibilitatea pe cale transnazală poate fi comparată cu cea pe cale
parenterală (datorită vasculariţaziei foarte bogate (ex. butorfanol)
 FARMACOCINETICA

Actualmente de rând cu căile tradiţionale de administrare (intern,

s/c, i/m, ) se folosesc:
 forme prolongate (morfilong etc.),
 supozitoare rectale (cu morfină şi hidromorfonă),
 emplastre transdermale (fentanil, buprenorfină etc.),
 aerosol intranazal (butorfanol),
 sisteme de perfuzie programată,
 introducerea epidurală şi intratecală a analgezicelor opioide,
îndeosebi la bolnavii cu dureri cronice.
Morfina Continus retard asigură o concentraţie stabilă
timp de 12 ore

Nivele ale acţiunii toxice

(RA, euforia)

Nivele ale acţiunii

analgezice

Nivele neefective

Concentraţia în plasmă la utilizarea Morfinei

prolongate (MCT continus)
Concentraţia morfinei la administrarea
parenterală
 FENTANIL

Avantajele
dezavantajele :
: Agonist al μ receptorilor
ТТS fentanil
Cel mai puternic opioid
12,5 mkg/oră Titrarea de durată a dozelor,
Controlul stabil al durerii
(72 ore) 25 mkg/oră car care e posibilă prin
Nu este limita dozei 50 mkg/oră prezenţa mai multor forme
analgezice 75 mkg/oră de dozare
Efectul de dependenţă e mai
slab 100 mkg/oră Nu trebuie utilizat în caz de
Metaboliţi neactivi hipertermie, hiperhidroză
Mai rar provoacă disfuncţii
intestinale (spasmul sf.Oddi, E posibilă dermatita de
constipaţie) contact
Diapazon terapeutic mare
 BUPRENORFINA
Avantajele
Opioid puternic şi
universal
Durata de acţiune a ТТS
– 72 ore
potenţial de dependenţă mai mic
Mai rar provoacă disfuncţii
intestinale (spasmul sf.Oddi,
constipaţie)
 dezavantajele:
ТТS buprenorfinei
35, 52,5, 70 mkg/oră
Agonist parţial μ rec Terapia durerii moderat-
Antagonist к rec. puternice: «efectul
saturaţie» - 3,2 mg/zi
Contraindicat insuficienţa
hepatică
Nu se va administra în caz
de hipertermie,
hiperhidroză
Dermatita de contact
Titrarea de durată a
dozelor
 FARMACOCINETICA

Distribuţia.
 Analgezicele opioide se cuplează nesmnificativ cu proteinele plasmatice
(majoritatea – 33-70%) cu excepţia metadonei (90%).
 Preparatele se distribuie în organele parenchimatoase - pumoni, ficat, rinichi,
splină.
 Cumularea în ţesutul adipos a preparatelor înalt lipofile (fentanil), încetineşte
metabolizarea lor.
 Penetrarea prin bariera hematoencefalică depinde de gradul de lipofilitate. Astfel,
analgezicele opioide cu lipofilitate mică penetrează mai greu, iar la administrarea
epidurală realizează o analgezie profundă şi durabilă (12-24 ore).
 Bariera hematoencefalică lipseşte la noi-născuţi deaceea la utilizarea opioidelor
pentru analgezia naşterilor se poate inhiba centrul respirator al copilului .
 FARMACOCINETICA

Metabolismul.
 Analgezicele opioide ce conţin grupe de hidroxil (morfina, hidromorfona,
oximorfona, levorfanolul) se conjugă cu acidul glucuronic.
 Eterii (meperidina) se hidrolizează de esterazele tisulare. S-a dovedit însă că
aceşti metaboliţi posedă o activitate analgezică mai pronunţată decât preparatul
iniţial.
 La pacienţii cu insuficienţă renală cumularea acestor metaboliţi produce o
analgezie mai puternică şi mai durabilă.
 O parte din analgezicele opioide se supun O-dezalchilării (codeina, oxicodona,
hidrocodona) sau oxidării (pentazocina etc.) cu glucuronoconjugarea ulterioară
la etapa a doua.
 Un şir de preparate se metabolizează prin N-dezalchilare: petidina în
norpetidină (metabolit toxic), proproxifenul în norpropoxifen (metabolit activ).
 ANALGEZICELE CU MECANISM MIXT DE
ACŢIUNE
(OPIOID ŞI NEOPIOID)

 Tramadolul manifestă acţiune analgezică prin influenţarea asupra receptorilor opioizi şi unor
mecanisme serotonin- şi adrenergice.
 Mecanismul de acţiune.

- Tramadolul reprezintă un agonist neselectiv slab al receptorilor opioizi ,  şi , faţă de care

manifestă afinitate relativ mică.
- Se consideră de asemenea că preparatul stimulează sistemul monoaminergic, ale căilor
descendente inhibitoare ale durerii ce participă la transmiterea impulsurilor nervoase.
- componentul neopioid se reduce la blocarea recaptării serotoninei şi noradrenalinei. Ultima
stimulează receptorii 2-adrenergici presinaptici şi induce analgesia.
Puţin influenţează asupra respiraţiei şi tubului digestiv.
Are efect sedativ şi antitusiv.
Efectul este mai slab ca la morfină, dar comparabil cu cel al codeinei şi dextropropoxifenului.
Se instalează peste 15-30 min şi durează 3-7 ore.
 Tramadol

Avantajele : Agonist slab al

μ-receptorilor dezavantajele:
RA sunt slab
pornunţate: greaţa,  Efectiv în dureri moderate
constipaţii, nu inhibă
respiraţia, nu provoacă  Doza maximă 400-600
dependenţa mg/zi.
medicamentoasă
 Potenţialul analgezic 0,05-
0,1

 Eficient în dureri slabe şi moderate

 Tramadolul – etapa iniţială a analgeziei opioide

Inhibă recaptarea dezavantajele :

Avantajele :
şi noradrenalinei
Acţiune stimulantă;
Potenţial opioid mic;
Mecanism dublu prin
potenţarea sistemului
antinociceptiv şi inhibare
celui nociceptiv
serotoninei Majorarea anxietăţii;
Tahicardie, ↑TA, tremor;
Modificarea dispoziţiei
(ameliorarea, mai rar –
disforie);
Modificarea activităţii
(diminuarea, mai rar -
majorarea);
Convulsii epileptiforme
(îndeosebi la asocierea cu
antidepresivele triciclice şi
IRSSşiNA);
Agitaţie, excitare, nervozitate,
insomnie, hipercineze
Naloxonul ineficace la supradozare
 TRAMADOL

Tramadolul se indică în:

 durerea acută şi cronică moderată, chirurgicală,
 în procedurile diagnostice,
 neoplaziile maligne,
 infarctul miocardic acut,
 neuralgii,
 trauma la pacienţii ce nu răspund la analgezicele neopioide..
 Tramadolul se prescrie la adulţi şi adolescenţi 50 mg (comprimate sau capsule) sau 20 picături
per os cu puţin lichid sau cu zahăr, 1 supozitor sau 100 mg S/c.,I/m. su I/v. lent sau în perfuzie.
 Doza zilnică nu trebuie să depăşească 400 mg.
 La copiii 2-14 ani 1-2 mg/kg. În administrarea orală se vor prefera picăturile.
 Tratamentul de durată se poate solda cu dependenţa psihică şi fizică a pacientului.
 TRAMADOL

 Contraindicaţiile şi precauţiile. Tramadolul este contraindicat în:

- intoxicaţia acută cu alcool, hipnotice, analgezice şi alte inhibante ale S.N.C.,
- hipersensibilitatea la preparat, vârsta sub 2 ani.
- Cu precauţie se utilizează în maladii respiratorii cronice, sarcină.
 Reacţiile adverse. Printre reacţiile adverse ale tramadolului pot fi:
- transpiraţie, ameţeli, oboseală,
- greaţă, vomă, uscăciunea în gură,
- palpitaţii, hipotensiune posturală, colaps,
- convulsii, depresie resapiratorie,
- reacţii alergice.
 Farmacocinetica.
- Tramadolul la administrarea internă se absoarbe circa 90% ce face posibilă atingerea unor concentraţii practic
echivalente la utilizarea enterală şi parenterală.
- Preparatul se supune metabolismului prin dezalkilare oxidativă şi glucuronoconjugare.
- Oxidarea este catalizată de CYP2D6 şi CYP3A4 ale citocromului P-450 cu formarea unui metabolit activ
 Anticonvulsivantele.

 Mecanismul de acţiune e cauzat de:

a) blocada canalelor de Na şi Ca;
b) modificarea metabolismului GABA;
c) micşorarea eliberării glutamatului.
d) Carbamazepina, oxacarbazepina, fenitoina îşi realizează efectul analgezic
prin blocarea canalelor Na cu inhibarea descărcărilor ectopice în nervul
afectat şi diminuarea excitabilităţii neuronilor centrali.
e) Agonistul receptorilor GABA tip A de asemenea manifestă efect analgezic,
ce îl face binevenit în stările însoţite de dureri.
 Anticonvulsivantele.

 Sunt prioritare în tratamentul sindroamelor algice neurogene.

 Ele blochează efectiv impulsurile ectopice în nervii periferici şi hiperactivitatea
patologică în neuronii nociceptici centrali.
 Efectul analgezic al anticonvulsivantelor, posibil, este determinat de inhibarea
transmisiei impulsurilor nociceptive de la structurile subcorticale (talamus,
sistemul limbic, formaţia reticulată ascendentă activatoare) la cele corticale
prin potenţarea acţiunii GABA-ergice.
 Anticinvulsivantele (carbamazepina, fenitoina, gabapentina, valproatul de
natriu, lamotrigina) sunt mai efective în înlăturarea durerilor cronice din
nevralgia trigemenială, neuropatia diabetică şi psoriatică, pe când în durerea
acută ele cedează altor preparate şi sumt la nivel placebo. În aceste cazuri
anticonvulsivantele sunt incluse în tratamentul complex, deoarece monoterapia
cu ele nu permite de a combate evient durerea
 CARBAMAZEPINA

 este indicată ca analgezic în:

- nevralgia nervului trigemen şi glosofaringian;
- polineuropatii cu sindromul algic (diabetice etc.);
- poliradiculonevrite;
- colonalgii cronice; dureri centrale la bolnavii ce au suportat isctus;
- cefalee de diferită geneză (sindromul SUNCT – cefalee unilaterală de tip neurologic
cu hiperemia conjunctivei şi lacrimaţie; profilaxia migrenei).
În tratamentul polineuropatiilor, inclusiv diabetice, carbamazepina, de rând cu
antidepresivele triciclice, se consideră preparat de prima linie.
Utlizarea preparatului e determinată de particularităţile sindromului algic (caracter
spontan, anamneză durabilă, alodinia, hipealgezia, prezenţa tulburărilor de somn şi
ale dispoziţiei).
Efectul pozitiv se poate atinge la doze mai mici ca cele antiepileptice.
 GABAPENTINA

 Mediatorul inhibitor GABA este implicat în durerea acută, inflamatoare, neuropată.

 Nivelul acestuia creşte în inflamaţie, dar se reduce în afectarea nervilor.
 Din aceste considerente pentru profilaxia şi tratamentul durerii neuropate, inclusiv fantom, se foloseşte
gabapentina.
 Preparatul permite obţinerea analgeziei în durerea neuropată asociată cu activarea NMDA-receptorilor,
hiperalgezie, micşorarea receptorilor opioizi şi eficaictăţii analgezicelor opioide.
 Mecanismul de acţiune. Gabapentina, analog al acidului gama-aminobutiric (GABA), în condiţii
esperimentale:
 a) intensifică sinteza GABA,
 b) exercită acţiune modulatoare asupra NMDA-receptorilor,
 c) blochează canalele calciului,
 d) micşorează eliberarea monoaminelor,
 e) diminuie sinteza şi transportul glutamatului,
 f) contribuie la reducerea frecvenţei potenţialelor de acţiune a nervilor periferici.
 GABAPENTINA

 Indicaţiile şi regimul de dozare. Gabapentina se prescrie în durerile cronice din:

- polineuropatia periferică (diabetică,postherpetică)
- nevralgia trigemenială,
- scleroza difuză,
- sibdromul algic regional complex, lombalgii,
- cefalee, inclusiv şi în migrenă.
 În neuropatia diabetică se recomandă a începe cu doze de 300 mg/zi care pe parcursul primei săptămâni se
cresc până la cele recomandate – 1800-2400 mg/zi cu o durată a curei de 2-4 luni.
 În nevralgia tregemenială gabapentina era efectivă când bolnavii nu răspundeau la
carbamazepină,fenitoină,valproaţi,amitriptilină, metilprednisolon intravenos, AINS.
 În nevralgia postherpetică se începe cu dozele iniţiale de 300 mg/zi cu majorarea până la 1800-3600 mg/zi pe
parcurs a 2-4 luni.
 În scleroza difuză dozele iniţiale constituie 300 mg/zi, cele medii de 900 mg/zi, iar variaţiile – de la 600 la 2400
mg/zi.
 În lombalgii dozele gabapentinei oscilează între 600-1200 mg/zi.
 S-a constatat eficacitatea gabapentinei în profilaxia şi tratamentul formelor primare de cefalee şi migrenă în
doze până la 2400 mg/zi
 CLONIDINA

 Controlul descendent al transmisiei durerii la nivelul măduvii îl exercită sistemele

monoaminice centrale prin excitarea alfa-2-adrenoreceptorilor prin clonidină,
guanfacină, ce provoacă o inhibare a nocicepţiei.
 Clonidina reprezintă un 2-adrenomimetic cu acţiune centrală prin influenţarea
nivelelor segmentare şi suprasegmentare.
 În condiţii experimentale este mai puternică ca morfina. Nu inhibă respiraţia şi
nu provoacă dependenţă medicamentoasă.
 În afară de aceasta clonidina normalizează tulburările hemodinamice în
sindromul doloros de diferită geneză şi înlătură manifestările motorii şi
emoţional-afective. La baza mecanismului de acţiune stă stimularea 2-
adrenoreceptorilor din S.N.C., ce participă la efectele sistemului antinociceptiv.
Potenţează efectele deprimantelor S.N.C.
 CLONIDINA

 În condiţii clinice s-a dovedit efectivă în infarctul miocardic, perioada

postoperatorie, dureri de origine tumorală, în obstetrică, traume.
 Poate fi folosită de asemenea pentru premedicaţie în anesteziologie,
precum şi în sindromul de abstinenţă produs de opioide şi etanol.
 Clonidina în practica aneteziologică s-a dovedit benefic la pacienţii ce slab
reacţionează la opioide, cu hiperalgezie arteriolară pe fondal de analgezie
opioidă insuficientă, la alcoolici şi narcomani, pentru optimizarea
analgeziei şi stabilizarea stării.
 Administrarea perioperatorie a acestor preparate poate fi limitată de
efectele cardiovasculare (hipotensiune, bradicardie).
 Miorelaxantele centrale.
Din miorelaxantele centrale frecvent se folosesc tolperisonul
(midocalm), baclofenul, tizanidina, benzodiazepinele
(tetrazepam, diazepam, fenazepam).
Baclofenul. Preparatul interacţionează cu GABA-B –receptorii cu activarea lor ce duce la
inhibarea gama-motoneuronilor şi micşorarea sensibilităţii fibrelor musculare. Ca rezultat se
blochează căile şi reflexele mono- şi polisinaptice meduclare.
 Baclofenul ca analgezic neopioid central se foloseşte în tratamentul durerilor nespecifice în
spate (colonalgie).
 Efectul este determinat în primul rând de acţiunea antispastică ce intervine în cercul vicios:
durere – spasmul musculaturii striate – durere mai puternică – spasm mai marcat.
 Balcofenul este efectiv în colonalgiile însoţite de stări spatice ale musculaturii de origine
medulară şi mai puţin cerebrală. Sunt importante şi efectul analgezic şi anxiolitic ce potenţează
cel miorelaxant central.
 Preparatul se indică în doze până la 30 mg/zi în tratamentul complex al colonalgiilor nespecifice
moderate sau intense şi permite de a reduce durata tratamentului acestor bolnavi.
 Miorelaxantele centrale.

 Tolperisonul datorită efectului membranostabilizator şi micşorării

eliberării glutamatului din terminaţiunile centrale ale fibrelor aferente
primare reduce frecvenţa potenţialelor de acţiune în nociceptorii
sensibilizaţi şi inhibă activitatea reflectorie polisinaptică în măduvă. Această
acţiune asigură întreruperea ciclului vicios: afectare – durere – spasm
muscular – durere. Preparatul se indică în: sindromul spastic cauzat de
afectarea căilor descendente cerebro-spinale; sindroamele algice scheleto-
musculare.
 Tizanidina acţionează prin diminuarea eliberării aminoacizilor
excitatori în neuronii medulari datorită activării alfa-2-receptorilor
adrenergici presinaptici. Preparatul se indică în: stări spastice ale
musculaturii striate în afecţiunile medulare şi cerebrale; spasme musculare
în leziunile aparatului locomotor.
 Antidepresivele.

 Antidepresive triciclice (amitriptilina, imipramina, desipramina, mianserina etc.) şi

inhibitoarele selective ale recaptării serotoninei (fluoxetina, paroxetina, viloxazine
etc.) sunt frecvent utilizate ca coanalgezice în neurologie.
 Mecanismul de acţiune. Efectul analgezic antidepresivelor poate fi cauzat, probabil,
de:
 a) blocada recaptării neuronale a monoaminelor (noeadrenalinei, serotoninei) în
căile descendente, ce controlează transmisia impulsurilor nociceptive în coarnele
posterioare ale măduvei spinării;
 b) creşterea tonusului sistemului antinociceptiv;
 c) înlăturarea componentului asteno-depresiv în durerile cornice cu reducerea
perceperii durerii şi suferinţei pacientului;
 d) potenţarea acţiunii analgezicelor opioide prin creşterea afinităţii către receptorii
opioizi.
 Antidepresivele.

 Antidepresivele se indică:
- la pacienţii cu manifestări depressive în sindromul algic cronic (se preferă
amitriptilina, paroxetina, fluoxetina – efect analgesic şi antidepresiv);
- la prezenţa dereglărilor anxio-fobice (alprazolam , clonazepam – antidepresive
cu efect anxiolitic şi amitriptilina, mianserina – antidepresive cu efect sedativ);
- la predominarea simptomaticii ipohondrice se preferă doze mici de neuroleptice
(tioridazina, frenolon).
- Preparatele sunt îndeosebi efective în durerile cronice cu elemente de depresie.
- Însă în asociere cu remediile antipsihotice (flufenazină) se poate folosi în
durerile acute determinate de neuralgia postherpetică, durerile fantom.
Mecanismele și Terapia durerii nociceptive
Modifică exprersivitatea ↑ procesele
Anxiolitice
inhibitoare
ADT, IRSN,
Clonidina

Previn sensitizarea
↓ inflamația centrală
AINS, ↓ conducerea ICOX 2, Opioidele,
Anestezice locale, Ketamina,
Steroide Gabapentina, -2 Agonisti.
Carbamazepina, Anestezice
locale , Opioide

Gupta A. et al., 2012, Овечкин А.М., Свиридова С.В., 2011

 Durerea neuropată
 Asociaţia Internaţională de Studiu a Durerii (AISD) (IASP
- International Association for the Study of Pain) defineşte
durerea neuropată drept „durere cauzată de o boală sau
leziune a sistemului nervos periferic sau central şi de
disfuncţia sistemului nervos.“
 Direcţiile de acţiune a
analgezicelor în durerea
neuropată
 Medicaţia în trepte recomandată
pentru tratamentul durerii neuropate
(după ghidurile 2010)
Linia I
 Antidepresive triciclice: Amitriptilina
 Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei: Duloxetina, Venlafaxina
 Liganzi ai canalului de calciu α-δ: Gabapentina,Pregabalina
 Anestezice locale - Lidocaina (emplastru 5%)
Linia a II-a
 Analgezice mixte : Tramadol,
 Analgezice opioide
Linia a III-a
 Unele antidepresive: Bupropion, Paroxetina
 Unele antiepileptice: Carbamazepina, Acid Valproic
 Capsaicina aplicata local in concentratie scazuta (emplastru)
 Antagoniști ai receptorilor NMDA: Dextrometorfan
 Antiaritmice: blocanti ai canalelor de sodiu: Mexiletina
 Preparatele analgezice cu acţiune
preponderent periferică:

 A. derivaţii acidului acetilsalicilic:

- acidul acetilsalicilic,salicilamida, metilsalicilat.
 B. derivaţii pirazolonei :
- metamizol şi preparatele combinate (baralgină, spasmalgon,
plenalgină etc.), fenilbutazonă etc.
 C. derivaţii eteroacrilacetici: ketorolac
 D. diverse grupe: ketoporofen, dexketoprofen, nefopan
 E. antiinflamatoarele nesteroidiene:
 1. neselective: diclofenac, ibuprofen, indometacină, diclofenac,
acid niflumic, piroxicam etc.
 2. selective: nimesulid, celecoxib etc.
 Analgezicele neopioide cu acţiune
preponderent periferică

 Preparate medicamentoase ce suprimă formarea şi transmisia implsurilor dureroase şi combat febra.

 Mecanismul acţiunii analgezice. Preparatele neopioide cu efect periferic acţionează prin mecanism
periferic şi central.
I. Principalul component al acţiunii analgezice este cel periferic datorită:
a) că inhibă ciclooxigenază cu diminuarea formării prostaglandinelor,
PG au rol hiperalgeziant, sensibilizând terminaţiile nociceptive la acţiunea
substanţelor algogene (bradikinina, 5-HT)
prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea terminaţiilor nervoase
nociceptive (nociceptorilor) precum şi eliberarea de substanţa P, provocând
hiperalgezie
II. Componentul central se realizează prin:
a) inhibarea sintezei prostoglandinelor în SNC prin blocarea ciclooxigenazei.
b) Influenţează asupra transmisiei impulsurilor dureroase pe căile aferente la nivelul I (coarnele
posterioare ale măduvii spinării) şi II (formaţiei reticulate, sistemul limbic, hipotalamus etc), iar
la nivelul talamusul majorează pragul perceperii durerii.
c) La nivelul măduvii prin inhibarea sintezei prostaglandinelor diminuie eliberarea substanţei P şi
suprimă hiperalgezia.
Baze fiziopatologice si
farmacologice
 Metabolismul acidului arahidonic
Fosfolipide
membranare
chemoatractanţi
Leucocite ↑ FosofolipazaА2 +
(lipopolizaharide)

Acid arahidonic

5-LPO + + COX
(în leucocite şi mastocite)
Leucotriene Pg G2
+ glutation
LT B4 и LT Е4 LT С4 LT B4 LT A4
hidroperoxidaza +
Spasmogeni puternici –
bronhii,vase (edem), TD Pg Н2

trombocite mactocite Entoteliocite vasculare Majoritatea ţesuturilor

(macrofage, fibroblaste etc.)
Тх А2 Pg D2 Pg I2 (prostaciclina) Pg E2 Pg F2α
↑ agregarea ↑ exudaţiei ↓ agregării trombocitelor Sensibilizarea
trombocitelor nociceptorilor.
↑ tonusul vascular ↓ tonusului vascular (relaxarea) DURERE
 Cinetica mecanismului de
acţiune
 1. Neselective
 1.Indometacina, diclofenac, oxicamii – inhibitori lenţi, reversibili ai COX-1 şi
COX-2
 2. Acidul acetilsalicilic (doze mari),ibuprofen, naproxen, fenilbutazonă,
metamizol – inhibitori reversibili rapizi ai COX-1 şi COX-2
 2. Selective:
 1. Acidul acetilsalicilic (doze mici) – inhibitor ireversibil lent al COX-1
 2. Paracetamol (Acetaminofen) – inhibitor reversibil rapid al COX-3
(hipotalamică)
 3. Nimesulid – inhibitor rapid preponderent revrsibili ai COX-2
 4. Coxibii – inhibitori selectivi (specifici)lenţi reversibili ai COX-2
 Actiunea analgezica

• este de intensitate moderata (intensitate slab-medie),

inferioara analgezicelor opioide
• in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace in
special fata de durerile somatice, indeosebi de
natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale), ca si
in cazul unor dureri viscerale (cefalee, dismenoree,
dureri postoperatorii)
• durerea pornita de la viscerele cavitare este mai
putin influentata de acest tip de medicamente
• prezinta avantajul lipsei pericolului de
farmacodependenta
 Acţiunea antipiretică – antipireticele reduc febra
• nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normală)

Mecanism de acţiune
• readuc la normal nivelul funcţional ridicat al centrilor
termoreglatori (vasodilataţie periferică, sudoraţie etc)
• la nivel celular şi molecular, inhibarea biosintezei de PGE2 cu
efect de majotare a nivelului funcţional al centrului
termoreglator hipotalamic;

 Acţiunea antispastică
Mecanism: musculotrop (de tip papaverină -metamizol).
 Acţiunea antiinflamatoare – caracteristică pentru AINS
 Indicaţiile analgezicelor cu
acţiune periferică
 Analagezicele neopioide + AINS sunt indicate în:
 A. Maladiile reumatice:

- reumatism, artrita reumatoidă, artrita gutoasă şi psoriatică, spondilita anchilozantă

(boala Behterev), sindromul Reiter.
 B. Maladii nereumatice ale aparatului locomotor:

- osteoartroză, miozită, tendovaginite, traume (sportivi etc.).

 C. Maladii neurologice:

- nevralgii, radiculite, lumbago, nevrita nervului işciatic, migrenă.

 D. Coliceile renale şi biliare.
 E. Sindromul algic de diferită geneză, inclusiv cefalee, dureri dentare, dureri
postoperatorii etc.
 F. Stări febrile (peste 38-38,5 C).
 G. Profilaxia trombozelor arteriale
 Indicaţii
a. Indicaţii pentru acţiunea analgezică (potenţată de acţiunea
antiinflamatoare):
• nevralgii (dentară, intercostală, sciatică etc),
• artralgii (artrite, artroze etc),
• mialgii
• afecţiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi)
• dureri postoperatorii moderate
• cefalee
b. Indicaţii pentru acţiunile analgezică – antipiretică - antiinflamatoare
• infecţii virale acute ale căilor aeriene superioare cu febră (medicaţie simptomatic-
patogenică în formele uşoare şi medii, necomplicate)
• în febrele infecţioase se vor asocia medicaţiei specifice (antibiotice şi chimioterapice
de sinteză), doar în caz de febra mare cu repercursiuni asupra aparatului cardio-
vascular şi SNC
c. Indicaţii pentru acţiunile analgezică şi antispastică
• colici (renale, biliare)
• dismenoree
 Principiile de selectare a AINS

 e necesar de a concretiza necesitatea prescrierii AINS pacientului;

 Elaborarea programului de tratament cu doze minimale efective în timp
maxim scurt. În cazuri acute se începe cu doze mari cu trecerea rapidă la
cele de întreţinere (e mai efectivă şi inofensivă decât utilizarea fără control);
 AINS manifestă efecte adverse diferite după grad din care considerente e
necesar de a lua în consideraţie patologiile pacientului şi vârsta
 Fiecare pacient poate avea preparatul sau preparatele sale cu un profil de
eficacitate şi inofensivitate cel mai bun, dar e dificil de al determina.
Ineficacitatea unui preparat nu se echivalează cu infeciacitatea grupei
respective. Preparatul adecvat pacientului se poate determina prin indicarea
dozelor probe a diferitor AINS cu aprecierea comparativă
 La aprecierea eficacităţii e necesar de reţinut că mai rapid survine efectul
analgezic (peste câteva ore) şi apoi cel antiinflamator (zile sau săptămâni (2-
4)îndeosebi cel stabil).
 Principiile de selectare a AINS

 AINS se recomandă a fi administrate în tmjpul mesei cu 150-250 ml

apă în poziţie semiaşezată
 Timpul administrării trebuie să fie ajustat cu timpul când
simptomatica maladiei este maximă, iar acţiunea preparatului să
atingă picul. Poate fi folosită utilizarfea asimetrică (1-2 ori/zi)
 În afecţiunile reumatologice cu simptomatica marcată în orele
dimineţei e raţională administrarea cât mai devreme (imediat după
trezire) a AINS cu acţiune rapidă (diclofen de sodiu, naproxen de
sodiu, ketoprofen, acid acetilsalicilic) sau prescrierea preparatelor cu
acţiune de lungă durată pe seară
 Utilizarea concomitentă a 2 sau mai multe AINS nu este raţională,
inclusiv datorită concurenţei pentru cuplarea cu proteinel, cu
creşterea riscului RA. Excepţie poate fi doar utilizarea în diferite ore
ale zilei a preparatelor cu acţiune rapidă şi scurtă.