Probleme de diagnostic si tratament in

depresia bipolara

Dr. Radu Teodorescu

Bucuresti
Octombrie 2011
Depresie vs. Tulburare bipolara :
dinamica modificarii diagnosticului
Schimbarea dg. 1.0
de la depresie la Total (n=309)
tulburare bipolara
( % cumulat ) Barbati (n=74)
0.8 Femei (n=235)

0.6

0.4

0.2

0.0
0 10 20 30 40 50
Ani de la debutul primului episod

Angst et al 2005a
 Prevalența tulburării bipolare:
discordanțe/divergențe
interviu MDD MDD BP I/II BP I/II
Studiul Zurich SPIKE 13,4 13,2
30ani
NCS, NCS-r (USA) CIDI 17,1 17,9 1,6 2,1
10 ani SCID 21,6 CR** 0,45 CR 2,6 CR
EDSP (Munchen)* CIDI 11,8 23,1 1,8 4,35
10 ani
NEMESIS 3 ani CIDI 15,4 21,2 1,9 2,4
SCID 5,2 CR***

*Varstă cuprinsă între 14 și 24 ani la prima determinare

CR = Reevaluare clinica folosind SCID
** MDE=24.2%; MDD=21.6% (24.2-2.6) SPIKE: semi-structured interview; CIDI: Composite International
***Spectru bipolar, incl. BP NOS/ciclotimie Diagnostic Interview; SCID: Structured Clinical Interview for DSM
Disorders; NCS-R: National Comorbidity Survey-Replication;
EDSP: Early Developmental Stages of Psychopathology;
NEMESIS: Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study
 Bipolar vs episoade depresive unipolare severe și
moderate – modificarea pragului pentru bipolaritate
Criteriile Zurich extinse Strict criteriile Zurich

+20
+44 +37
+35 +19

12 5
3
101 85
DSM-IV
Bipolar
Depresie majoră: 192 Depresie moderată (Distimie, MinD, DRS): 146
MinD: depresie minoră sau distimie;
DRS: depresie recurenta scurta
Angst J Affect Disord 2003;73:133
 Incidența cumulată a spectrului afectiv in
Studiul Zurich
Depresie majoră 13,2%, Tulburare bipolară 13,4%

D: depresie majora; d: depresie minora

Angst J Affect Disord 2003;73:133 M: manie; m: hipomanie
 Incidența cumulată a spectrului afectiv
in Studiul EDSP
Depresie majoră 13,9%, Tulburare bipolară 13,7%

D: depresie majora; d: depresie minora

M: manie; m: hipomanie
Zimmermann Arch Gen Psych 2009;66:1341
 Spectru bidimensional
Depresie Spectrul diagnostic Manie
Depresie Subgrupuri bipolare Manie
Psihotic Boală afectivă MDD BP-II BP-I Manie Manie
majoră psihotică
Severitatea Spectrului

Boală afectivă D Dm MD Md M
majoră non
psihotică
Boală afectivă Distimie Tulburare bipolara minoră Hipomanie
minora RBD Ciclotimie
(sub-prag) Depresie
minora
d md m

Normal Simptome Simpt maniacale Simpotme maniacale

(simptome) depresive și depresive
Supernormal
(fără simptome) - - - - -

Temperament Depresiv Ciclotimic Hipertimic

Normal normal

Temperament Tulburare de Personalitate Personalitate Bordeline/Cicloidă Personalitate

personalitate depresivă Hipertimă
Tulburarea
de
personalitate

Angst Br J Psych 2007;190:189 (modificat)

Manie și hipomanie – definiții
Manie Hipomanie
DSM-IV Specif DSM-IV Specif
Perioadă distinctă 7+ zile 7+ zile 4+ zile 1+ zile

A1. Euforic/iritabil + + + +
A2. Activitate/energie
crescută - + - +
B. 7 simptome 3+/4+ 3+/4+ 3+/4+ 3+/4+
D. Detertiorare
marcată/spitalizare/ + + - -
fenomene psihotice
E/F. Episod nedatorat + - + -
tratamentului somatic
C. Fără episoade mixte Neevaluate în Studiul BRIDGE
Studiul BRIDGE
bipolar vs episod depresiv major
utilizând diverse definiții (total=5635)

Clinicieni DSM-IV fara DSM-IV BP sp. HCL-32-R2

criterii de excludere
Studiul BRIDGE: 5,635 pacienți ce prezentau episod depresiv major
Studiul BRIDGE
Virarea în hipomanie consecutiv administrării de
antidepresive
Diagnostic DSM-IV TR MDD MDD+AD- BPD MDD vs
switch +AD-
switch
N 3137 1392 903 P
% % %
Istoric familial de manie 7,7 25,9 30,9 ,001
Debut <30 ani 38,4 53,0 60,6 ,001
Perioade libere 57,2 80,6 84,5 ,001
Progresia bolii 68,4 96,7 94,7 ,001
Sezonalitate 18,2 45,6 37,8 ,001
Stari/status mixt 23,7 47,4 46,0 ,001
Rezistență la AD 17,3 34,6 37,8 ,001
BRIDGE: DSM-IV tulburare bipolară vs
depresie majoră
Numerele reprezintă odds ratios pentru MDD vs BP, ajustate în funcție de sex

1.2 0 0.9 n.s. 1.0 n.s.

0.2 n.s. 0.9 n.s.

0.9 n.s. 0.8 n.s.

0 = p<.10 1.4* 0.3 n.s.

* = p<.05
** = p<.01
*** = p<.001
BRIDGE: bipolar alternativ vs depresie
majoră
Numerele reprezintă odds ratios pentru MDD vs TbB fara specif., ajustate în funcție de sex
MDD pure (N=2988)
BP spec (N=2647)

3.3*** Alcohol 3.4*** 3.2***

20
Borderline PD Substance use disorder
15
10
4.3*** 1.4***
ADHD 5 Panic
0

1.3 n.s.
Eating disorder GAD 1.8***

OCD Phobia
0 = p<.10 1.7*** 1.9***
* = p<.05
** = p<.01
*** = p<.001
Probabilitatea schimbarii dg. de la unipolaritate la
bipolaritate in fc de nr simptomelor hipomaniacale
prezente la inceputul perioadei de urmarire prospectiva
1.0
< 3 simptome
≥ 3 simptome
fără hipomanie sau manie

0.9
Procent de pacien’i

0.8

0.7

0.6

0.5
0 260 520 780 1,040 1,300 1,560
Săptămâni de urmarire

Fiedorowicz et al, Am J Psych 2011

 Proporție fără
hipomanie sau manie
Re

10
20
30
40
50
60

0
s
de pect
sin
ec
res
cut
Scă
nev derea
oii
de
som
n
Vor
b ire
Episod mixt (N=204)

Tul
bur
ă ri
de
id eaț
ie

Goldberg, J.F. et al. Am J Psychiatry 2009 166 173-1181

Dis
Manie subsindromală (N=745)

trac
tibi
lita
te
Act
i
mo vitate
tori
ec
res
cut
ă
Co
m
risc porta
ant me
nt
Simptome maniacale in depresie
Concluzii (I)
 În cele trei studii (Zurich, EDSP și NCS-R), boala
depresivă majoră DSM-IV s-a prezentat ca fiind eterogena
(istoric familial, evoluție, comorbidități)
 În EDSP și NCS-R, circa 40% dintre cazurile de MDD au
fost identificate ca fiind sub pragul de tulburare bipolară
 Cele trei studii sugerează că aproximativ jumătate din
numărul total de cazuri de MDD sunt, probabil, tulburare
bipolară.
Concluzii (II)
 Studiul BRIDGE, ce a înrolat pacienți cu episod depresiv
major a demonstrat validitatea unei definiri specifice a
bipolarității
 Acest nou concept dubleaza rata de diagnostic a BP I si crește de
șase ori rata de diagnostic a BP II
 Comorbiditățile de anxietate si abuzul de substanțe sunt
transferate de la depresie către tulburarea bipolară

 Aceste rezultate pot avea un mare impact asupra

tratamentului, estimării costurilor și cercetărilor ulterioare.
Provocările terapeutice in
Tulburarea Bipolară II

 Pacienții cu BP II reprezintă o populație puțin studiată

 BP II reprezintă o provocare clinică

 Frecvent eroare diagnostică
 Simptomatologie similară cu depresia majoră
 Tratamentul BP II
 BP II nu a fost investigată ca obiectiv primar în multe studii
 Managementul BP II necesită tratamentul manie, depresiei
si prevenția recurențelor
 Este neclar dacă terapiile eficiente în BP I sunt adecvate în
a fi utilizate in BP II
 Utilizarea antidepresivelor este controversata

Vieta & Suppes Bipolar Disorder 2008;10:163; Yatham Bipolar Disorder 2009;11:225
 Studii “clasice” de profilaxie cu Litiu la
pacienții cu BP II
Studiul Desig-ul Pacienți (n) Durata Recăderi(%)
(luni)
Total Manie/ Depresie
Hipomania
Fieve et al RP BP I (35)
1976 Li, 17 40 NR 59 29
Placebo, 18 18 NR 94 44
BP II (18)
Li, 7 30 57 0 57
Placebo, 11 21 73 0 64
Dunner et al RP BP II (40)
1976 Li, 16 17 NR 6 56
Placebo, 24 15 NR 25 50
Quitkin et al RP BP II (6)
1978 Li, 3 10 0 NA 0
Placebo, 3 5 67 NA 67
Kane et al RP BP II (22) 11
1982 Li, 4 (media) 25 0 25
Li/Imipramime,6 17 0 17
Imipramine, 5 60 20 40
Placebo, 7 71 14 57

Fieve Am J Psych 1976;133:925; Dunner Arch Gen Psych

1976;33:117; Quitkin Am J Psych 1978;135:570
Kane Arch Gen Psych 1982;39:1065 RP, randomizat prospectiv în brațe paralele
Date de menținere din studii deschise,
nerandomizate, retrospective și prospective cu
Litiu: timpul până la apariția recurenței
100 Bipolar I (n=188) 100 Bipolar II (n=129)
Procent menținiți stabilia

Procent menținiți stabilia

80 80
În timpul tratamentului cu Li

60 În timpul tratamentului cu Li
60

40 40

20 20
p<0.001
p<0.001
Aterior tratamentului cu Li Aterior tratamentului cu Li

0 0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120
Luni la risc Luni la risc
Timpul până la 50% risc de recurență (luni)

Bipolar I Bipolar II

Aterior tratamentului cu Li 8,0* 8,0*

În timpul tratamentului cu Li 17,0 100,0

a
fără prim episod recurent; * p<0.001
Tondo Am J Psych 1998;155:638
 Monoterapia cu valproat ER în
BP I și BP II
BP I BP II
Săptăpmâna Săptăpmâna
Modificare
LSM 5 1 2 3 4 5 6 5 1 2 3 4 5 6
a scorului
0 0
MADRS
total -5 -5
Ameliorare

-10 * -10
**
** *
-15 -15

-20 Placebo (n=18)

-20 Placebo (n=10)
Divalproex ER (n=16)
Divalproex ER (n=10)

Studiu randomizat, dublu-orb; Pacienti naivi la timostabilizatoare

*p ≤ 0,05; **p≤0.01 vs placebo

Muzina J Clin Psych 2010 Aug 24 [Epub]

 Lamotrigina în tulburarea bipolară cu ritm
rapid: timpul pănă la prima interventie
1.0
Bipolar I 1.0
Bipolar II
0.8
(n=125) 0.8
(n=52)
0.6 0.6

Survival 1.0 0.4 0.4

estimatea 0.2 0.2
p=0.738 p=0.073
0.8 0.0 0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

0.6

0.4

Lamotrigine (n=90) p=0.177

0.2 Placebo (n=87)

0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Trial randomizat, dublu-orb; p vs placebo; Saptamana
Intervenție=Farmacoterapie adițională pentru simptomele emergente
a
Participării pe durata studiului
Calabrese J Cin Psych 2000;61:841
 Fluoxetina vs monoterapia cu Li
în BP II
1.00 Fluoxetine
Procentul de Lithium
pacienți fără Placebo
recăderi 0.75
(n=167) Fluoxetine vs placebo: p<0.05*
n=11

0.50

n=7
0.25
Lithium vs placebo: p=0.7* n=5

0
0 100 200 300 400
Timp (zile)
Trial randomizat, dublu-orb;
*Cox proportional hazard ratio

Amsterdam Am J Psych 2010;167:792

 Monoterapia cu venlafaxină la pacienții
cu depresie BP II, nerespondenți la
monoterapia anterioară cu Li

Media (DS) diferență*

Rezultat Anterior Li Venlafaxină P value 95% CI diferența
medie
HAM-D28 0,00 (3,88) -14,50 (4,19) <0,0005 (-18,88, -10,12)
HAM-D17 1,17 (3,74) -11,50 (2,47) <0,0005 (-16,03, -9,30)
HAM-D17R -0,50 (2,97) -10,50 (3,73) <0,0005 (-13,79, -6,21)
YMRS 0,92 (1,98) 0,33 (1,61) 0,179 (-3,17, 0,67)

Trial open label; * În termen de schimbare pentru

venlafaxină vs monoterapie cu Li pentru 12 săptămâni.

Amsterdam Acta Psychiatr Scand 2010:121:201

 Tratamentul depresiei bipolare: ghiduri
W Fed Soc B As Psy Int Cons Group CANMAT+ NICE
of Biol Psy Pharma Evid-Based Pharm Int Soc of
Treat Dep I and II Bip Dis
2010 2009 2008 2009 2009
Prima Quetiapine, Quetiapine, B I: Quetiapine, Quetiapine, SSRI+AgAntiM
linie OLZ+F, LMT+Li, LMT, Li, VPA, Li, LMT Li, LMT, SSRI+ Adaugare LMT,
VPA SSRI+Li/DVP/A Li/VPA, OLZ+ Quetiapine
P, mai putin SSRI, Li+VPA, Simpt psihotice
severe Li, LMT, Li/VPA+ adauga QTP/OLZ/
VPA bupropion RISP
ECT
Psihoterapii
A doua QTP+CBZ, Li, augmentare, B I: adj Quetiapine,
linie MDF+Li/ TCA, ECT, adj LMT, OLZ/OLZ+F,
VPA/AD, ECT, psihoterapii Adj IMI, VPA, CBZ,
psihoterapii B II: quetiapine,
Pramipexol, SSRI
Ciclu rapid: Li, VPA,
quetiapine
Nu sunt LMT, Topiramat,
recom. VPA.
formele i.m.

Nivoli, A.M.A.et al, J Aff Dis, 2011, 129, 1-3, 14-26 (modificat)
În loc de concluzii
 Avem nevoie de studii pt clarificari diagnostice și
recomandări terapeutice pentru ameliorarea evoluției tb
bipolare

 Până atunci:
 Perseverență
 Răbdare
și
 Scorul mediu pentru componentele SCI-
MOODS de manie și depresie în decursul vieții

Depresia majora recurenta (N=117)

Numărul 120
Componenta depresivă
mediu 100 Componenta maniacală
de itemi
80

60

40

20

0
22 27 32 37 42 47 52 57 62 67 72 77 82 87 92
Componenta depresivă și maniacală din scorul total

>22 itemi manie: 25.6%; >22 itemi depresie: 90.6%

Cassano Am J Psych 2004;161:1264
 Efectul antidepresiv adjuvant al
pramixolului la pacienții cu
depresie BP II
Săptămâna
0 1 2 3 4 5 6
Modificare 5
LSM
a scorului 0
MADRS
total -5
Ameliorare

-10

-15 * *
-20
Pramipexole (n=10)
Placebo (n=11)

Studiu dublu orb, pacienți cu BP II primid Li sau divalproex sodium;

*p<0,05; Răspuns (scaderea 50>% scorului MADRS comparativ cu scorul inițial);
Pramixol=6 (60%), placebo=1 (9%)
Zarate Biol Psych 2004;56:54
 Modafilin, adjuvant în tratamentul
depresiei bipolare
Inventory for Depressive Symptoms YMRS
Modificare față de Modificare față de
starea inițială în starea inițială în
săpt. 6 Respondenti săpt. 6
Toți pacienții BP I BP II Toți pacienții
Modafilin 10,9 (n=41)* 50% (n=17/34)† 14% (n=1/7)‡ 2,88 (n=41) ‡

Placebo 5,8 (n=44) 26% (n=8/30) 14% (n=2/14) 3,59 (n=44)

Studiu dublu orb, randomizat

Răspuns: reducerea cu 50% a scorului Inventory for Depressive Symptoms
*p=0,04, †p≤0,06 vs placebo, ‡p=nesemnificativ

Frye Am J Psych 2007;164:1242