Sunteți pe pagina 1din 63

Farmacologia functiei renale si

volumului vascular
Diuretice
Anatomia nefronului

• Filtrarea glomerulara
Mecanisme generale de transport
transmembranar
Mecanisme
generale de
transport
transepitelial
renal
Transport
Acizi organici
(-)
Baze organice
(+)
Principiile de actiune ale diureticelor

• Natriureza, pe langa
diureza
• Echilibru excretie-
aport (essential
supravietuire)
• Limitarea fiziologica
a efectului diuretic
(SRAA, SNS)
Inhibitorii de anhidraza carbonica
• Acetazolamida
• Tub contort proximal
• Inhiba anhidraza
membranara si
citoplasmatica
• Inhiba complet
reabsorbtia de
NaHCO3-
Efecte asupr functiei excretorii si
hemodinamice
• Creste excretia HCO3- pana la 35% din filtrat
• pH urinar ~8 = acidoza metabolica
• Creste Na+ si Cl- la ansa Henle – reabsorbtie Cl- si
partial Na+
• Excretie fractionala de Na+ ~5%; K+ ~70% (distal)
• Efect autolimitant datorita scaderii HCO3- filtrat
• Activare feedback tubuloglomerular – scadere
RFG si debit sangvin renal
Alte efecte extrarenale
• Anhidraza ciliara – scaderea producerii umorii apoase – scade
presiunea intraoculara
• Parestezii si somnolenta – efecte SNC
• Epilepsie – acidoza metabolica
• Creste CO2 periferic si scade CO2 expirat
• ADME – legare tisulara
• EA: sulfonamide – depresie medulara, toxicitate cutanata, alergie
– Doze mari – parestezii, somnolenta
• Encefalopatie hepatica (reabsorbtie NH4+)
• Calculi – alcalinizare urina – fosfati de Ca++
• Agravarea acidozei metabolice sau respiratorii (CI: BPOC)
• Utilizare: diuretic (slab – asociere), glaucom, epilepsie, preventie
rau de altitudine
Diuretice osmotice
• Filtrare glomerulara libera – reabsorbtie
limitata
• Inert farmacologic
• Cresc osmolaritatea plasmei si lichidului
tubular
• MA: tub proximal si ansa Henle
– Expansiune volemica – inhiba renina
– Scad osmolaritatea medulara
PK PD
• Cresc excretia tuturor
electrolitilor – Na, K,
Cl, Mg, HCO3
• Cresc debit sangvin
renal, cresc presiunea
hidrostatica
glomerulara, scad
presiune oncotica –
cresc RFG – efect
contracarat de
cresterea presiunii
intratubulare
PK PD
• Glicerina, isosorbid – oral
• Mannitol, uree – iv
• EA: IC, congestie pulmonara – edem
– Hiponatremie – cefalee, greata, varsaturi
– Hipernatremie – diureza apoasa excesiva –
CI: anurie de cauza renala
– Uree – tromboza, durere – extravazare; b. hepatica
– Glicerina – metabolizare – hiperglicemie
• Utilizare
– Manitol – sindrom dezechilibru dialitic - stare hipoosmolara
plasmatica
– Control presiune intraoculara – atac glaucom
Diuretice de ansa: inhibitori simport Na+/K+/
2Cl-
• Portiunea groasa a partii ascendente ansa
Henle
• 25% din Na+ filtrat – absorbit in aceasta
portiune
• Extrem de eficienti – diuretice de prag inalt
– > tub proximal
– > distal
MA
• 25% din Na+ filtrat
• Ca++, Mg++ - abolire
potential electric
transmembranar (K+
lumen, Cl- bazal)
Reprezentanti
Efecte farmacodinamice
• Cresc excretia de K+ si H+
– Cresc Na+ distal
• Cronic – hiperuricemie
• Scad capacitatea de concentrare/ dilutie a rinichiului –
scad osmolaritatea medulara
• Inhiba feedback TG
• Stimuleaza renina
• Efecte non-renale
– Furosemid – cresc capacitanta venoasa
– Ototoxicitate – modificare compozitie endolimfa
ADME
• Furosemid, Bumetanid, Ac. Etacrinic – legare proteine
plasmatice
– Efect tubular redus
– Secretie prin transportorul de acizi organici
• (Inhibata de probenecid – competitie transportor)
• Furosemid – excretie renala 65%
• Bumetanide, Torsemide – metabolism hepatic
• Clasa – t1/2 scurt – fenomen retentie sodata postdiuretica
• EA: hiponatremie, depletie volumica, tromboembolii,
encefalopatie hepatica
– Alcaloza hipocloremica – pierdere K+ si H+ (activare SRA)
– Hipokaliemie, hipomagnezemie, hipocalcemie
CI si interactiuni
• CI
– Depletie hidrosodata severa
– Hipersensibilitate sulfonamide
– Anurie
• Interactiuni:
– Aminoglicozide, paclitaxel, etc – ototoxicitate
– Anticoagulante – cresc activitatea
– Digitala – aritmii
– AINS – scaderea raspunsului diuretic
– Diuretice tiazidice – sinergie
• Utilizare
– Edem pulmonar acut
– ICC
– Edem asociat sindromului nefrotic
– Mai putin hipertensiune
Diuretice tiazidice – inhibitori ai simportului
Na+-Cl-
• Clorotiazida, Hidroclorotiazida,
Triclormethiazida, Clortalidona,
Indapamid
• Derivati benzothiadiazine –
initial – tiazidice, indiferent de
structura
• Mecanism actiune
– Inhiba transport NaCl in tubul
contort distal
– Cotransportorul Na-Cl – reglat de
aldosteron (sdr. Gittelman –
alcaloza hipokaliemica)
PK
• Excretie maxima din filtrat Na+ - 5% (90% deja
reabsorbit)
• Cresc excretia K+ si H+
• Scad capacitatea de concentrare renala
• Efecte hemodinamice renale modeste
• PD
– Acizi organici – secretie (X probenecid)
Efecte adverse
• Rar: SNC (vertij, cefalee, parestezii), GI (anorexie, greata,
diaree, constipatie), dermatologic (fotosensibilitate si rash)
• Disfunctie erectila < beta blocanti
• Depletie vol. extracelular, hipotensiune, hipokaliemie,
hiponatremie, alcaloza metabolica, hipomagneziemie,
hipercalcemie, hiperuricemie
• Scad toleranta la glucoza, cresc LDL, trigliceride
• Interactiuni: anticoagulante, uricozurice, sulfoniluree –
scad efectul
– Diazoxid, digitalic, litiu, diuretice de ansa – cresc efect
– Intercatiune letala – chinidina – prelungire QT – torsada varfuri
potentata de hipokaliemie
Economizatoare de K+ - inhibitori ai canalului
de Na+ renal
• Triamterene, Amilorid
• MA
– Tub distal si colector
– Celule principale
– Scad diferenta de
potential
transepiteliala care
promoveza excretia de
K+ si H+
PK, PD
• Efect natriuretic moderat (~ 2% din Na+ filtrat)
• Fara efect hemodinamic renal
• Eliminare urinara (amilorid – nemodificat)
• EA:
– Hiperkaliemia
– Triamteren – antagonist acid folic – megaloblastoza la cirotici
• Scade toleranta la glucoza
• Utilizare
– Rar – agenti unici
– Asociere cu tiazide
Economizatoare de potasiu - Antagonisti ai
aldosteronului
• Aldosteron
– Retentie Na+ si apa
– Creste electonegativitatea lumenului tubular
– Excretie K+, H+
– Fibroza cardiaca – efect direct
• Receptor mineralocorticoid – MR
– Celule tub distal si colector
• Mecanism – mutatie canal sodiu epitelial (ENaC) – sdr. Liddle –
pseudohiperaldosteronism:
– Hipertensiune cu renina 
– Alcaloza metabolica + hipo K+
– Aldosteron normal
Mecanism de actiune Aldo
• Aldo – MR – translocare
nucleara – AIP (aldosterone-
induced proteins)
• Motiv PY carboxiterminal –
subunitati  ENaC
• PY – ubiquitin ligaza Nedd4-2 –
internalizare/ degradare ENaC
(proteasom)
• SGK1- serum and
glucocorticoid stimulated
kinase
Efecte celulare ALDO
1. Activare canale Na+
2. Inhibitie internalizare ENaC
3. Sinteza de novo ENaC
4. Activare Na+/K+ ATPaza
5. Redistributie Na+/K+
ATPaza citosol – membrana
6. Sinteza de novo Na+/K+
ATPaza
7. Modificare permeabilitate
jonctiuni de ocluzie (tight)
8. Productie ATP
mitocondriala
Antagonisti MR
• Spironolactona
• Canrenona (canrenoat de K+)
• Eplerenona
• MA
– Diuretice – singurele care nu necesita acces
tubular
– Antagonisti competitivi MR – complex
spironolactona-MR nu induce AIP
Antagonisti MR
• Functie excretorie renala
– ~ inhibitori ENaC renal
– Depinde de nivelul de ALDO endogen
– Diuretice economizatoare de K+
• Hemodinamica renala
– Nu afecteaza feedback tubuloglomerular
• Spironolactona - ~ afinitate receptori progesteron,
androgeni – ginecomastie, impotenta, dereglari menstruale
• Eplerenona – specificitate > spionolactona
• EA: - hiperkaliemie
Utiitate terapeutica
• Coadministrat cu diuretice de ansa sau tiazide
– Edem, hipertensiune
– Hipertensiune rezistenta – hiperaldosteronism
primar (adenom suprarenal, hiperplazie bilaterala)
– Edem refractar – aldosteronism secundar –
insuficienta cardiaca, ciroza hepatica, sindom
nefrotic, ascita severa
Peptide natriuretice atriale: inhibitori ai
canalului cationic nespecific (dependent de
nucleotide ciclice)
• Tub colector
medular intern
• Peptidele
natriuretice atriale
– ANP, BNP, CNP,
urodilatin
– ANP recombinant
uman: Nesiritide
Farmacologia sangelui

Tulburari ale hemostazei-


Antiagregante plachetare, anticoagulante,
fibrinolitice
Hemostaza
• Oprirea pierderii sangelui dintr-un vas lezat
– Adeziune + activare plachetara – trombus plachetar
primar
– Receptori plachetari
• GPIa/IIa – colagen subendotelial
• GPIb – factor von Willebrand (VWF)
• PAR1, 4 – protease activated receptors – trombina
• PAR1,4 – activeaza COX1 – TxA2
• P2Y1, P2Y12 – receptori ADP
• GPIIb/IIIa – fibrinogen (binding protein)
• PGI2 – celule endoteliale normale – inhibitori activare
plachetara
Hemostaza
• Coagularea
– Fibrinogen – fibrina (catalizat de trombina)
• Formare monomeri de fibrina – atasare noncovalenta –
Factor XIII (transglutaminaza) – atasare incrucisata covalenta
– Factorii coagularii
• Enzimatici: II, VII, IX, X, XI, XII, prekallicreina – zimogen –
activare proteaza
• Cofactori non-enzimatici: V (plasma, trombocite – partial
activat), VIII (plasma – legat vWF)
• Va, VIIIa – activati de trombina
– Legare plachete – receptori pentru Xa, Ixa
• Factor tisular – lipoproteina - subendotelial, monocite
• Kininogen cu masa moleculara mare – activare F XII - XIa
Hemostaza
• Initierea coagularii
– Factor tisular – calea extrinseca
• TF+VIIa (Ca++)– IXa, Xa
– Calea intrinseca
• XII, prekallicreina, HMWKininogen – sticla, kaolin = XIIa
• XIa – IXa – (+VIIIa, Ca++) = Xa
• Complexul F IX – mai eficient in activarea trombinei
decat TF-VIIa (hemofilie)
• F XII – neesential pentru hemostaza
Coagularea in vitro
• Eprubeta – 4-8 min
• EDTA, citrat – inhiba coagularea – recalcifierea – 2-4
min
• Timpul de tromboplastina partiala activat (aPTT) (26 –
33 sec)
– Fosfolipide (-), particule (kaolin) – activatori XII
• Calea intrinseca
• Timpul de protrombina (12 – 14 sec)
– Tromboplastina (TF + fosfolipide)
– Calea extrinseca
Fibrinoliza
• Dizolvarea fibrinei intravasculare - -plasmina
– tPA – tissue plasminogen activator
– uPA – urokinase plasminogen activator
– tPA, uPA – sintetizati de endoteliu (tPA predomina,
uPA – fibrinoliza extravasculara
• Fibrina – receptor tPA si plasminogen (x 300)
– In absenta fibrinei – PAI1, 2; 2 antiplasmina
Anticoagulanti endogeni
• Endoteliu normal
– NO, PGI2 – vasodilatatie, inhibare plachete
– Antitrombina
– Proteina C
• Zimogen – receptor endotelial (EPCR)
• EPCR-PC + trombina-trombomodulina = PC activata +
proteina S – degradare Va, VIIIa
Anticoagulanti parenterali
• Heparina (750 – 1000 KDa) si derivati
– Glicozaminoglican - polimer acid glucuronic + N acetil D
glucozamina (mastocite)
– Surse:
• Mucoasa intestinala porcina – continut crescut de mastocite
• 1 unitate USP – 1 mL plasma ovina citratata 1h post 0.2mL CaCl2 1%
(SUA)
• Activitate F Xa – reactie de culoare – UI (EU)
• Derivati de heparina
– Heparine cu masa moleculara redusa (LMWH)
• Daltaparin, enoxaparin, tinzaparin (1 – 10 kDa)
– Fondaparinux – pentazaharid sintetic analog - secventa de
interactiune cu antitrombina
MA
• Nu au activitate anticoagulanta intrinseca
• Leaga si activeaza antitrombina
– Polipeptid – ficat – circulant
– Substrat suicidar pentru proteazele activate (F. coagularii) – exc. VIIa
– Inhiba doar trombina nelegata de plachete sau fibrina – circulanta
– Activitatea heparinei poate fi inhibata de factorul 4 plachetar – efect
limitat in regiunile cu trombusi plachetari
• Prelungeste aPTT si PT
• Alte efecte farmacologice (heparina)
– Interfera cu agregarea plachetara (doze mari) – prelungeste timpul
de sangerare
– Creste clearance TG plasmatice – elibereaza lipoprotein lipaza – AG,
glicerol
• Heparina nefractionata
• Trombina
• F Xa
• LMWH
• Predominant F Xa
• 50% lanturi prea
scurte
• Pentazaharid
• Exclusiv F Xa
Utilitate clinica
• Tromboza venoasa si embolism pulmonar
• Angina instabila, IM
• Angioplastie (nu Fondaparinux – tromboza cateter –
activare F XII – molecula lunga utila)
• Anticoagulare in sarcina – nu trec bariera placentara
• ADME
– Nu se absorb GI – parenteral
– Heparina – infuzie iv continua/ intermit., sc (8-12 ore)
• Efect imediat iv, variabil sc
– LMWH, fondaparinux – sc
– Clearance
• Heparina – sistem RE
• LMWH, fonda – renal – CI: ClCR < 30 mL/min
Monitorizare
• Heparina
– aPTT X3
– Monitorizare pt efect anticoagulant si preventie sangerare
• LMWH
– Efect anticoagulant predictibil – nu necesita monitorizare
• Toxicitate si EA
– Sangerarea – heparina (1-5%)
• Antidot – protamina sulfat – pentru heparine cu lanturi mai lungi (fara
efect pentazaharid)
– Trombocitopenia
• Complexe IgG + heparina + factor 4 – activare plachetara
Alti anticoagulanti parenterali
• Lepirudin – derivat recombinant hirudin – gl. Salivare
Hirudinea
– Inhibitor direct trombina - iv
– Trombocitopenia heparinica
– Anticorpi – prelungire aPTT
• Desirudin
– Profilaxie TVP – chirurgie proteza sold
• Bivalirudin
– Alternativa la heparina
• Argatroban – sintetic – antagonist reversibil trombina
• Drotrecogin alfa – proteina C recombinanta (+ antiinflamator)
• Antitrombina – recombinant – lapte de capra transgenica
– Pacienti cu deficienta ereditara de antitrombina
Anticoagulante orale
• Warfarina
– Hemoragie bovine – sulfina alba –
bishidroxicumarin
– Warfarina (Wisconsin Alumni Research
Foundation) – rodenticid
• Dicumarol, acenocumarol, phenprocumon
MA
• Antagonisti vit. K
• Vit K – necesara pentru  - glutamil carboxilarea
factorilor II, VII, IX, X – situs legare Ca++
• Warfarina scade cu 30-50% cantitatea de factori
de coagulare + decarboxilate = activitate
biologica redusa (10-40% normal)
• Activitatea anticoagulanta depinde de t1/2 al
factorilor inhibati (6 – 50h )
ADME
• Biodisponibilitate completa
– Oral, iv, rectal
– Transdermic – rodenticid
• Legare proteine – 99%
• Interactiuni – reducerea ef. Anticoag.
– Absorbtie – colestiramina
– Creste VD si scadere t1/2 – hipoproteinemie
– Crestere metabolism – inductie CYP2C9 – barbiturice,
carbamazepina
– Aport crescut vit K
– Crestere factori coagulare - sarcina
Interactiuni si EA
• Interactiuni – crestere efect anticoagulant
– Scadere metabolism – amiodarona, fluoxetina, tolcapone, etc
– Deplasare proteine plasmatice – diuretice ansa, acid valproic
– Deficienta relativa vit. K – alimentatie, antibiotice (bacterii
intestin)
– Aspirina, AINS
• EA
– Sangerarea
– Teratogen
– Necroza dermica - microtromboze
Utilitate si monitorizare
• Preventia progresiei sau recurentei TVP si
embolism pulmonar
• Chirurgie ortopedica si ginecologica
• Valve cardiace, fibrilatie atriala
• Monitorizare – INR

• Tinta: INR = 2-3


• > 5 – antidot – vit. K1 (fitonadiona)
Alti anticoagulanti orali
• Dabigatran Etexilat
– Pro – dabigatran – antagonist reversibil situs activ
trombina
• Rivaroxaban
– Inhibitor factor Xa
Agenti fibrinolitici
• Plasminogen – plasmina – leaga reziduurile
carboxiterminale de lizina in fibrina partial
degradata = creste activitatea fibrinolitica
• 2 – antiplasmina – compex stabil cu plasmina
– inactivare
• Streptokinaza – streptococ betahemolitic
– Nu are activitate enzimatica intrinseca
– Formeaza un complex stabil cu plasminogenul –
demascare situs activ - plasmina
Agenti fibrinolitici
• T-PA – activator tisular al plasminogenului
– Activeaza plasminogenul in prezenta fibrinei (x 100)
• Alteplaza, reteplaza, tenecteplaza
• EA: hemoragia
– Liza fibrinei in trombi hemostatici
– Efect litic sistemic – fibrina + alti factori ai coagularii
– Hemoragie intracraniana (risc crescut de heparina)
– CI absolute: AVC, disectie Ao, sangerari, traumatisme
– CI relative: HTA, sarcina, ulcer peptic activ, warfarina INR>
1,7
Inhibitori ai fibrinolizei
• Acid aminocaproic
– Analog lizina – competitie situsuri legare plasmina
pe fibrina
– Scaderea sangerarii in chirurgia prostatei sau
extractii dentare hemofilici
• Acid tranexamic
– Analog lizina
– Sangerari menstruale masive
Antiagregante
plachetare
Antiagregante plachetare
• Aspirina (acid acetil salicilic)
– Inhiba COX1 – TxA2 – permanent – ciclu de viata 7-10
zile
– Inactivare completa – 75 mg/ zi
• Dipiridamol
– Creste concentratia intracelulara de AMPc – inhibare
fosfodiesteraza
– Blocare recaptare adenozina – A2 – AMPc
– Efect vasodilatator
– Beneficiu minim antitrombotic
Antiagregante plachetare
• Ticlopidina (thienopiridine)
– ADP – P2Y1 – Gq – PLC – IP3 – Ca++ - activare plachetara
– ADP – P2Y12 – Gi – inhiba AC – scade AMPc – activare
plachetara
– Antagonist al receptoruui P2Y12
– Inhibare permanenta a receptorului – durata de actiune
lunga – hit-and-run
– EA: greata, varsaturi, diaree
• ! Neutropenie
• Trombocitopenie
– Preventie AVC ~ aspirina
Antiagregante plachetare
• Clopidogrel
– Inhibitor ireversibil P2Y12
– Profil toxicitate mai favorabil decat ticlopidina
– Asociere cu aspirina – sinergic – efect superior –
preventie ischemie la pacienti cu angina instabila
• Prasugrel
– Inhibitor ireversibil P2Y12
– Instalare rapida a efectului
Antiagregante plachetare
• Inhibitorii glicoproteinei IIb/IIIa
– GPIIB/IIIa – inactiva – transformare conformationala la activare
plachetara – receptori pentru fibrinogen si vWF – ancorare – agregare
• Abciximab – fragment Fab Ac monoclonal
– +aspirina, heparina – PTCA – restenoza, IM
– EA: sangerare
• Eptifibatide – inhibitor peptidic al situsului de legare fibrinogen
– Iv
– Sindrom coronarian acut, PTCA
• Tirofiban – inhibitor non-peptidic al gpIIb/IIIa
– Durata de actiune scurta
– IM non-Q, angina instabila
Alte antiagregante plachetare
• Cangrelor si Ticagrelor
– Anatgonisti reversibili P2Y12
– Interventii coronare
– Durata scurta de actiune
• SCH530348 – inhibitor PAR-1
– Investigational – faza III