MANAGEMENTUL NEUTROPENIEI FEBRILE ÎN

LIMFOAMELE NON-HODGKIN - EVALUAREA RISCULUI DE

NEUTROPENIE FEBRILĂ
DR. MINODORA ONISAI
SPITALUL UNIVERSITAR DE URGENȚĂ BUCUREȘTI
CUPRINS

 Limfoamele non-Hodgkin - generalități

 Neutropenia febrilă - generalități
 Neutropenia febrilă în limfoamele non-Hodgkin
CUPRINS

 Limfoamele non-Hodgkin - generalități

 Neutropenia febrilă - generalități
 Neutropenia febrilă în limfoamele non-Hodgkin
LIMFOAMELE NON-HODGKIN

 Grup heterogen de boli maligne limfoproliferative, cu originea în limfocitele B, T sau NK.

 Heterogenitate înaltă - clasificarea WHO 2016 ~ 70 de tipuri.
 Incidență în creștere - 5-10 cazuri noi la 100.000 de persoane.
 Etiopatogeneză: factori genetici, infecțioși, factori de mediu, imunodeficiență congenitală sau dobândită,
inflamații cronice.
 LIMFOAMELE NON-HODGKIN

Clasificarea WHO
A. Neoplasme de linie B B. Neoplasme de linie T/NK
1. Neoplasme cu celule B-precursoare: Leucemia/limfomul limfoblastic 1. Neoplasme cu celule T-precursoare: Leucemia/ limfomul limfoblastic
cu celule B-precursoare cu celule T-precursoare
2. Neoplasme cu celule B periferice 2. Neoplasme cu celule T mature și neoplasme cu celule NK
 Leucemia limfatică cronică cu celule mici B/limfomul limfocitic B  Leucemia prolimfocitară T
 Leucemia prolimfocitară B  Leucemia cu limfocite mari granulare T
 Limfomul limfoplasmocitic  Limfomul T periferic nedefinit în alt mod (not otherwise
 Limfomul B de zonă marginală al țesutului limfatic asociat characterized)
mucoaselor (MALT)  Limfomul T gamma/delta hepatosplenic
 Limfomul splenic de zonă marginală  Limfomul T subcutanat asemănător paniculitei
 Limfomul cu celule de manta  Limfomul angioimunoblastic T
 Limfomul folicular  Limfomul extranodal T/NK - tip nazal
 Leucemia cu celule păroase  Limfomul T intestinal - tip enteropatie
 Limfomul cu celule mari B difuz  Mycosis fungoides
 Limfomul Burkitt  Sindromul Sezary
 Gamapatie monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS),  Leucemia/limfomul cu celule T adulte asociat infecției cu HTLV1
IgG/A  Limfomul anaplastic T primar sistemic
 Mielom multiplu  Limfomul anaplastic T primar cutanat
 Leucemia cu celule NK
LIMFOAMELE NON-HODGKIN

Prezentare clinic variabilă: de la asimptomatic la urgențe medicale (durere, insuficiență de organ).

Semne și simptome:
 generale: febră, astenie fizică, scădere ponderală, transpirații nocturne - apar la 25% dintre pacienți, cel mai frecvent în
stadii avansate de boală;
 locale - în funcție de zona afectată.
Debutul poate fi ganglionar (70-80%) sau extraganglionar.
În formele cu debut ganglionar, afectarea poate fi unică sau generalizată. Adenopatiile sunt nedureroase, de
consistență medie, fără fenomene de periadenită, pot atinge dimensiuni mari, determinând fenomene compresive.
LIMFOAMELE NON-HODGKIN

 Diagnostic de certitudine - examen histopatologic și teste imunohistochimice (biopsie ganglionară,

osteomedulară, sau alt țesut infiltrat)
 Prognosticul depinde de:
 factori care ţin de tumoră: histologie, dimensiune, stadiu, numărul determinărilor extranodale, interesarea măduvei osoase,
LDH, beta2-microglobulină;
 factori care țin de răspunsul pacientului la tumoră: indice de performanţă, simptome B;
 toleranţa pacientului la tratament: IP, vârstă, interesarea măduvei osoase.
LIMFOAMELE NON-HODGKIN

 Stadializarea Ann Arbor:

 I. Afectarea unei singure arii ganglionare sau a unui singur organ extralimfatic (IE)
 II. Afectarea a două sau mai multe arii ganglionare de aceeași parte a diafragmului cu sau fără afectarea prin continguitate de organ
extralimfatic (IIE)
 III. Afectarea mai multor arii ganglionare de ambele părți alte diafragmului, care poate asocia extensia locală extralimfatică: putând cuprinde
splina (IIIS) sau alt organ extralimfatic (IIIE) sau ambele (IIIES)
 IV. Afectare difuză a unuia sau mai multor organe extralimfatice, cu sau fără afectarea ganglionilor
La acestea se adaugă:
 A - fără semne generale sau B – cu semne generale (febra > 38°C în ultimele 3 săptămâni, scădere ponderală > 10% în ultimele 6 luni,
transpirații nocturne)
 X – masă ganglionară >10 cm (bulky) sau masă mediastinală > 1/3 din diametrul transvers transtoracic
LIMFOAMELE NON-HODGKIN

 Tratamentul este adaptat în funcție de tipul histologic și profilul prognostic.

 Atitudinea terapeutică poate varia de la o simplă urmărire clinică până la tratamente agresive, inclusiv transplantul
de celule stem.
 Abordare terapeutică:
 (Tratament chirurgical)
 Radioterapie - rar
 Chimioterapie - tratamentul de bază
 Transplant de celule stem hematopoietice (autolog sau alogeneic) - în cazuri selecționate
CUPRINS

 Limfoamele non-Hodgkin - generalități

 Neutropenia febrilă - generalități

 Neutropenia febrilă în limfoamele non-Hodgkin
NEUTROPENIA FEBRILĂ

 Definiție:
 Febră >38,3ºC sau >38ºC persistentă mai mult de o oră
 Neutropenie: <500/mmc sau <1000/mmc, dar cu tendința de scădere sub 500/mmc în 48 de ore

 Complicație frecventă în hemato-oncologie

 Se asociază cu morbiditate și mortalitate crescute
CLASIFICARE

 Febră de origine necunoscută (60%)

 Fără focar sau patogen identificat

 Febră documentată clinic (10%)

 Focar(e) fără patogen identificat

 Febră documentată microbiologic (30%)

 Patogen identificat, cu sau fără focar
 10% bacili G–: E. coli, Klebsiella, Piocianic, Enterobacter
 20% coci G+: Stafilococ coagulazo-negativ +++
CARACTERISTICILE AGENȚILOR PATOGENI ÎN NEUTROPENIA
FEBRILĂ

 Infecții polimicrobiene
 Germeni oportuniști (Pneumocystis jiroveci) → potențial patogeni
 Alterarea florei normale
 Emergența tulpinilor „multidrug resistant” din cauza antibioterapiei extinse:
 Gram-: spectru întins betalactamazic ESBL
 MRSA: stafilococ auriu meticilino-rezistent
 VRE: enterococi rezistenți la vancomicină
FACTORI CE POTENȚEAZĂ RISCUL INFECȚIOS

1. Factori legați de profilaxia antibacteriană și antimicotică

 Infecții mai frecvente cu germeni Gram+ (în detrimentul celor cu Gram-) cu: Streptococ hemolitic grup A, Stafilococ coagulazo
negativ, Stafilococ auriu, Enterococ ← din cauza profilaxiei cu chinolone

 Infecții mai frecvente cu Candida spp. rezistente la fluconazol (în detrimentul celor cu C. albicans) ← din cauza profilaxiei cu
fluconazol

 Creșterea incidenței infecției tardive cu CMV (în detrimentul celor precoce) ← din cauza profilaxiei cu ganciclovir

 Creșterea incidenței infecțiilor cu oportuniști precum Aspergillus și Fusarium ← din cauza profilaxiei cu antibiotice cu spectru
larg
FACTORI CE POTENȚEAZĂ RISCUL INFECȚIOS

2. Factori legați de gazdă: Gazdă imunocompromisă

 Vârsta > 40 de ani
 Anemie aplastică/ leucemii acute mieloide
 Viruși imunomodulatori: CMV, HIV, HHV-6
 Disfuncție organică (insuficiență renală, hepatică)

3. Factori de mediu:
 Colonizare cu patogeni virulenți: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida
FACTORI CE POTENȚEAZĂ RISCUL INFECȚIOS

4. Factori legați de terapie:

 Chimioterapie aplaziantă → Neutropenie prelungită (>10 zile)
 Citopenie CD4 (<200 celule/ml)
 Transplant alogenic de măduvă osoasă sau transplant alogenic de celule stem din sângele
periferic
 Transplant autolog de măduvă osoasă sau transplant autolog de celule stem din sângele
periferic
 Terapie anterioară cu analogi purinici și/sau corticosteroizi în doză mare (>1 mg/kg/zi mai mult
de două săptămâni)
FACTORI ASOCIAȚI CU UN RISC CRESCUT DE COMPLICAȚII ÎN
NEUTROPENIA FEBRILĂ

I. Factori medicali
1. Instabilitate hemodinamică
 Scăderea TA
 Creșterea AV (>100 b/min.)
2. Disfuncție organică sau metabolică
 Insuficiența respiratorie (PaO2 <60 Torr)
 Insuficiența renală
 Insuficiența hepatică
 Insuficiența cardiacă (±aritmii)
 Status metabolic alterat și/sau sincopă
 Astenie fizică importantă
 Hipercalcemie/hiperglicemie severă, diselectrolitemie
 Tromboză venoasă profundă
FACTORI ASOCIAȚI CU UN RISC CRESCUT DE COMPLICAȚII ÎN
NEUTROPENIA FEBRILĂ

3. Alterările hemostazei → hemoragie refractară și/sau trombocitopenie severă (<10.000/mmc)

4. Infecții severe:
 Pneumonie
 Bacteriemie
 Abces perirectal
 Abdomen acut/Tiflită
 Meningită
5. Neoplaziile și tratamentul acestora:
 Malignitate chimiorefractară
 Chimioterapie în doză mare, cu risc major de neutropenie (>10-14 zile) și mucozită severă
 Transplant alogen de măduvă hematogenă
CAUZE DE NEUTROPENII

 Neutropenii scurte <7 zile:

 Agranulocitoze medicamentoase
 Tumori solide/ chimioterapie
 Limfoame indolente, mieloame

 Neutropenii lungi de 7-14 zile:

 Leucemii acute: inducția, consolidarea
 Limfoame agresive
 Transplant de celule stem hematopoietice
FACTORI DE PROGNOSTIC REZERVAT ÎN BACTERIEMIILE
PACIENȚILOR NEUTROPENICI FEBRILI

 Prezența unui focar „major”: pneumonie, abces perirectal, tromboflebită septică, infecție cutanată >5 cm etc.
 Șoc
 Infecție cu Piocianic, Clostridium
 Rezistența la antibioterapia inițială
 Recuperarea tardivă a unei aplazii medulare
INFECȚIILE FUNGICE LA PACIENTUL CRITIC

 Sursă majoră de mortalitate și morbiditate

 Incidența acestora în continuă creștere
 Locul I Candida spp. - Candida albicans - agentul etiologic în 50-90% din cazuri
 Speciile non-albicans au crescut ca incidență și pondere - mai ales în hemato-oncologie
 Diagnosticul dificil - multe infecții se diagnostichează post-mortem
FACTORII DE RISC PENTRU INFECȚIILE FUNGICE

 Cathetere centrale
 Colonizare fungică
 Pancreatită acută
 Utilizarea mai multor antibiotice
 Hemodializă
 Profilaxia antibacteriană
CUPRINS

 Limfoamele non-Hodgkin - generalități

 Neutropenia febrilă - generalități

 Neutropenia febrilă în limfoamele non-Hodgkin

MECANISME

 Independent de tratament
 Infiltrat medular
 Mecanism imun
 Secundara tratamentului
NEUTROPENIA FEBRILĂ - SECUNDARA TRATAMENTULUI

 Un factor de risc major pentru morbiditatea și mortalitatea de cauză infecțioasă

 Necesită scăderea dozelor/ întârzierea administrării tratamentului/ discontinuarea tratamentului/ schimbarea cu un
protocol mai puțin toxic, dar și mai puțin eficient
 Apare mai frecvent în primele cicluri
 Administrarea profilactică a factorului de creștere granulocitar poate reduce incidența neutropeniei și poate ajuta
la menținerea dozelor de chimioterapie
MOMENTUL APARIȚIEI

Lyman GH, Delgado DJ. Risk and Timing of Hospitalization for Febrile Neutropenia in Patients Receiveing CHOP, CHOP-R, or CNOP Chemotherapy for Intermediate-Grade Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer
2003; 98(11): 2402-2400.
MOMENTUL APARIȚIEI

Morrison VA, Weller EA, Habermann TM et al. Patterns of Growth Factor Usage and Febrile Neutropenia Among Older Patients with Diffuse Large B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Treated with
CHOP or R-CHOP: The Intergroup Experience (CALGB 9793; ECOG-SWOG 4494). Leuk Lymphoma 2017; 58(8): 1814-1822.
MOMENTUL APARIȚIEI ȘI FRECVENȚA EPISOADELOR

Choi YW, jeong SH, Ahn MS et al. Patterns of Neutropenia and Risk Factors for Febrile Neutropenia of Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients Treated with Rituximab-CHOP. J Korean Med Sci
2014; 29(11): 1493-1500.
MOMENTUL APARIȚIEI ȘI FRECVENȚA EPISOADELOR

Morrison VA, Weller EA, Habermann TM et al. Patterns of Growth Factor Usage and Febrile Neutropenia Among Older Patients with Diffuse Large B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Treated with CHOP or R-
CHOP: The Intergroup Experience (CALGB 9793; ECOG-SWOG 4494). Leuk Lymphoma 2017; 58(8): 1814-1822.
FRECVENȚA ÎN FUNCȚIE DE PROTOCOL

Protocol Incidența neutropeniei febrile

CHOP 22-29%
R-CHOP 13-17.7%
CVP 2.3%
R-CVP 2%
R-EPOCH 35%
GEM-P 7%
ICE 33.3%
R-ICE 16.7%
DHAP 12.9%
R-DHAP 23%
SCOR DE MIELOTOXICITATE

Moreau M, Klastersky J, Scharzbold at al. A general chemotherapy myelotoxicity score to predict febrile neutropenia in hematological malignancies. Ann Oncol 2009; 20: 513-519.
FACTORI DE RISC

 Vârsta peste 65 de ani

 Status de performanță nefavorabil
 Valori crescute ale LDH
 Infiltrat medular
 Albumină serică - valori scăzute
 Prezența comorbidităților
 Prezența simptomelor B
 Boală avansată (stadiile III-IV)
 IPI crescut
 Chimioterapia în doză mare

Jittima Puchitsathian, MD and Ponlapat Rojnuckarin, MD, PhD. High Incidence of Febrile Neutropenia in Non-Hodgkin Lymphoma Patients Receiving CHOP Chemotherapy Despite G-CSF
Prophylaxis . J Hematol Transfus Med. 2017;27:45-55.
FACTORI DE RISC

Jittima Puchitsathian, MD and Ponlapat Rojnuckarin, MD, PhD. High Incidence of Febrile Neutropenia in Non-Hodgkin Lymphoma Patients Receiving CHOP Chemotherapy Despite G-CSF
Prophylaxis . J Hematol Transfus Med. 2017;27:45-55.
SURSA INFECȚIEI

Jittima Puchitsathian, MD and Ponlapat Rojnuckarin, MD, PhD. High Incidence of Febrile Neutropenia in Non-Hodgkin Lymphoma Patients Receiving CHOP Chemotherapy Despite G-CSF
Prophylaxis . J Hematol Transfus Med. 2017;27:45-55.
TIPUL INFECȚIEI

Jittima Puchitsathian, MD and Ponlapat Rojnuckarin, MD, PhD. High Incidence of Febrile Neutropenia in Non-Hodgkin Lymphoma Patients Receiving CHOP Chemotherapy Despite G-CSF
Prophylaxis . J Hematol Transfus Med. 2017;27:45-55.
TRATAMENT
TRATAMENT
TRATAMENT
TRATAMENT

Scorul MASCC

Klastersky J, Naurois J, Rolston K et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016; 27(5): v111-v118.
https://www.mascc.org/mascc-fn-risk-index-score
TRATAMENT

Klastersky J, Naurois J, Rolston K et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016; 27(5): v111-v118.
BIBLIOGRAFIE

 Greer JP, Rodgers GM, Glader B, et al. Wintrobe’s Clinical Hematology: Fourteenth edition. Philadelphia, PA, Wolters Kluwer, 2019.
 AJCC: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.
 Steven H. Swerdlow, Elias Campo, Stefano A. Pileri, Nancy Lee Harris, Harald Stein, Reiner Siebert, Ranjana Advani, Michele Ghielmini, Gilles A. Salles, Andrew D. Zelenetz, Elaine S. Jaffe; The 2016
revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016; 127 (20): 2375–2390. 
 Rice L, Jung M. Neutrophillic Leucocytosis, Neutropenia, Monocytosis, and Monocytopenia. In: Hoffman R, Edward J. Benz J, Silerstein LE, Heslop HF, Weitz JI, Anastasi J, editors. Hematology Basic
Principle and Practice. 1. Philadelphia: Elserir Saunders. 2013:640-5.
 Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of
chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011;47:8-32.
 Intragumtornchai T, Sutheesophon J, Sutcharitchan P, Swasdikul D. A predictive model for life-threatening neutropenia and febrile neutropenia after the first course of CHOP chemotherapy in patients with
aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma. 2000;37:351-60.
 Pettengell R, Bosly A, Szucs TD, Jackisch C, Leonard R, Paridaens R, et al. Multivariate analysis of febrile neutropenia occurrence in patients with non-Hodgkin lymphoma: data from the INC-EU
Prospective Observational European Neutropenia Study. Br J Haematol. 2009;144:677-85.
 Pettengell R, Johnsen HE, Lugtenburg PJ, Silvestre AS, Duhrsen U, Rossi FG, et al. Impact of febrile neutropenia on R-CHOP chemotherapy delivery and hospitalizations among patients with diffuse large
B-cell lymphoma. Support Care Cancer. 2012;20:647-52.
 Jittima Puchitsathian, MD and Ponlapat Rojnuckarin, MD, PhD. High Incidence of Febrile Neutropenia in Non-Hodgkin Lymphoma Patients Receiving CHOP Chemotherapy Despite G-CSF Prophylaxis. J
Hematol Transfus Med. 2017;27:45-55.
 Lyman GH, Delgado DJ. Risk and Timing of Hospitalization for Febrile Neutropenia in Patients Receiveing CHOP, CHOP-R, or CNOP Chemotherapy for Intermediate-Grade Non-Hodgkin Lymphoma.
Cancer. 2003; 98(11): 2402-2400.
 Moreau M, Klastersky J, Scharzbold at al. A general chemotherapy myelotoxicity score to predict febrile neutropenia in hematological malignancies. Ann Oncol. 2009; 20: 513-519.
BIBLIOGRAFIE

 Choi YW, jeong SH, Ahn MS et al. Patterns of Neutropenia and Risk Factors for Febrile Neutropenia of Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients Treated with Rituximab-CHOP. J Korean Med Sci. 2014;
29(11): 1493-1500.
 Yokoyama M, Kusano Y, Nishihara A et al. Incidence and risk factors for febrile neutropenia in Japanese patients with non-Hodgkin B cell lymphoma receiving R-CHOP: 2-year experience in a single center
(STOP FN in NHL 2). Support Care Center. 2020; 28(2): 571-579.
 Bartlett NL, Wilson WH, Jung SH et al. Dose-Adjusted EPOCH-R Compared With R-CHOP as Frontline Therapy for Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Clinical Outcomes of the Phase III Intergroup Trial
Alliance/CALGB 50303. J Clin Oncol. 2019; 37(21): 1790-1799.
 Gleeson M, Peckitt C, To YM et al. CHOP versus GEM-P in previously untreated patients with peripheral T-cell lymphoma (CHEMO-T): a phase 2, multicentre, randomised, open-label trial. Lancet
Hematol. 2018; 5(5): e190-e200.
 Zhou P, Liu P, Zhou SY et al. Ifosfamide, Cisplatin or Carboplatin, and Etoposide (ICE)-based Chemotherapy for Mobilization of Autologous Peripheral Blood Stem Cells in Patients with Lymphomas. Chin
Med J (Engl) 2015; 128(18): 2498-2504.
 Jeon SY, Yhim HY, Kim HS et al. The effect of the dexamethasone, cytarabine, and cisplatin (DHAP) regimen on stem cell mobilization and transplant outcomes of patients with non-Hodgkin's lymphoma
who are candidates for up-front autologous stem cell transplantation. Korean J Intern Med. 2018; 33(6): 1169-1181.
 Morrison VA, Weller EA, Habermann TM et al. Patterns of Growth Factor Usage and Febrile Neutropenia Among Older Patients with Diffuse Large B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Treated with CHOP or
R-CHOP: The Intergroup Experience (CALGB 9793; ECOG-SWOG 4494). Leuk Lymphoma. 2017; 58(8): 1814-1822.
 Suh C. WS12-3 - Marginal Zone Lymphoma, Clinical Features and Treatment. Ann Oncol. 2012; 23(11): xi93.
 Limvorapitak W, Khawcharoenporn T. Incidence, Risk Factors, and Outcomes of Febrile Neutropenia in Thai Hematologic Malignancy Patients Receiving Chemotherapy: A 6-year Retrospective Cohort
Study. Asian Pac J Cancer Prev. 2015; 16(14): 5945-5950.
 NCCN guidelines version 2.2013. Myeloid Growth Factors.
 Klastersky J, Naurois J, Rolston K et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016; 27(5): v111-v118.
 https://www.mascc.org/mascc-fn-risk-index-score