Le cancer

médullaire de la
thyroïde
Extrait de la conférence du professeur Martin Schlumberger :
« Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourd’hui en France ? »
Boulogne-Billancourt, 13 mars 2009
 LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA
THYROÏDE (CMT)

Incidence
• 4–8% des cancers de la thyroïde
Développé à partir des cellules C
• Héréditaire dans 1/3 des cas, ce qui est lié à la
présence d’une mutation RET.
• Les formes héréditaires peuvent associer
d’autre anomalies: hyperparathyroïdie,
phéochromocytome
• Les marqueurs sont la calcitonine (Ct) et
l’antigène carcino-embryonnaire (ACE)
 LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT
EST LA CHIRURGIE
• Chirurgie:
– Thyroïdectomie totale
– Curage bilatéral des
compartiments central et
latéraux.
• Son succès dépend
essentiellement de la qualité
de la chirurgie initiale
(protocole
complet/chirurgien entraîné).
 PRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIRE

• Niveau 3: NEM 2B. Thyroïdectomie avant 6

mois, de préférence pendant le premier
mois.
• Niveau 2: Mutation RET 634.
Thyroïdectomie avant 5 ans.
• Niveau 1: Mutation RET 609, 768, 790, 804,
891. Thyroïdectomie peut être effectuée
plus tardivement.
 CANCER MÉDULLAIRE DE LA
THYROÏDE

Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de

Calcitonine a une signification pronostique majeure:

• Ct indétectable : guérison

• Ct détectable et 3 possibilités:
• Pas d’autre évidence de maladie
• Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie
• Métastases à distance, vraisemblables si
Ct>500pg/mL
 HISTOIRE NATURELLE DU CMT

Calcitonine post-operatoire

Detectable: survie à 10 ans >90% Indetectable = guérison

Rechute cervicale/persistance

Métastases à distance

Stabilité → follow-up Progression → traitement

Problèmes
• Reconnaître les formes agressives de CMT
• Traitement ou inertie thérapeutique ?
• Choix du traitement adapté
ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CMT
RET
•Mutation RET :
–Cause du CMT et signal de survie pour les cellules
tumorales
–Inhibition de l’activation RET: apoptose, arrêt de la
prolifération, différenciation
–Inactivation du signal oncogénique:
•RET et voies de transduction du signal activées par
RET
•Autres cibles, autres voies? PI3KCA
AKT CMT
mTOR
Ras CPT
BRAF
CAT

CPT
MEK
VANDETANIB (300 mg): PHASE 2, 30 PATIENTS
AVEC CMT HEREDITAIRE

RP confirmée: 6/30 (durée médiane: 311 jours+)

Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%)
Bénéfice clinique: 22/30 (73%)
Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%)
 CMT: VANDETANIB, ETUDE 58

Réponse tumorale

T a u x d e s m a rq u e u rs

1200 25000
C EA 1000 20000 CT
800
15000
600
10000
400
200 5000
0 0

27/04/2007

11/05/2007

22/06/2007

06/07/2007

31/08/2007
25/05/2007

08/06/2007

20/07/2007

17/08/2007

14/09/2007

28/09/2007
13/04/2007

03/08/2007
A C E ( n g /m l)
C T ( p g /m l)
REPONSE PARTIELLE DES METASTASES
HEPATIQUES (-47%)

Pré-traitement ZD6474: 300 mg

(3 mois)
VANDETANIB: COMPLICATIONS
CUTANÉES

Folliculite Photosensibilité
CMT ET INHIBITEURS DE KINASES :
RESULTATS
Cibles n RP (%) SD > 6
mois (%)
Vandetanib VEGFR, RET, 30 20 53
EGFR
(Wells) 235 En cours
Sorafenib VEGFR,BRAF 5 40
(Kober)
Motesanib VEGFR,PDGFR, 83 2 43
C-KIT
(Schlumberger)
Axitinib VEGFR1,2,3 12(+59 22 50
(Cohen) autres)
Gefitinib EGFR 4 0
(Pennell)
Imatinib C-KIT, PDGFR 15 0 27
(De Groot, Frank- 9 0 56
Raue)
 XL184: RATIONNEL PRECLINIQUE
• Inhibe MET, VEGFR2 et RET
• Y compris les mutants usuels de MET et RET
• Actif dans de nombreux modèles tumoraux
– In vivo: inhibition de MET, VEGFR2, et RET
– Regression de tumeurs volumineuses avec des
traitements continus ou intermittents

MET VEGFR2 Induit

Stimule l’angiogenèse, la l’angiogenèse
proliferation tumorale, la
migration, et la survie

RET
Est impliqué dans le développement du
CMT; contôle partiellement l’expression de
MET
 REPONSE TUMORALE (RECIST)
40
T, prior TKI therapy
30 } V, prior vandetanib
RET TKIs M, prior motesanib
20 S, prior sorafenib
% Tumor Change

10
0
V
-10
S
-20 V
V M
-30
T
-40 V

-50 T V*
T
-60
• Available scan data for 28 patients with measurable disease (RECIST)
• Best overall RR = 55% (12/22 patients with ≥3 months of follow-up)
 CONCLUSIONS

• XL184 est en général bien toléré

• Importante activité anti-tumorale sur le CMT:
– Taux de réponse:
• 12 / 22 RP (55%)
• RP observée même en l’absence de
mutation RET
– Contrôle tumoral: 84% (RP + SD ≥3 mois)
• Pas de résistance croisée avec autres IK
• Phase 3 internationale démarre en 3/09: CMT
evolutif. 2 traitements vs 1 placebo. Pas de cross
over.