Sunteți pe pagina 1din 45

Tratamentul chirurgical in cancer

(NOTE DE CURS)
Tratamentul chirurgical in cancer

• ROLUL CHIRURGIEI ÎN ONCOLOGIE


- Rolul chirurgiei in profilaxia cancerului
- Rolul chirurgiei in diagnosticul cancerului
- Rolul chirurgiei in tratamentul cancerului
- Principiile tratamentului chirurgical.
Tratamentul chirurgical in cancer
• Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament şi, până recent, singurul cu
şanse de vindecare a pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al
cancerelor a evoluat considerabil în ultimile decade de la o terapie curativă
unică la o sevenţă esenţială în panoplia terapiilor oncologice.
• Prima excizie a unei tumori este menţionată în Papyrusul Edwin Smith (circa
1600 Î Ch) dar se crede a fi bazată pe o menţiune din anul 3000 Î.Ch). Înainte
de introducerea anestezei, chirurgia a fost rezervată pentru tratamentul
abceselor şi traumatismelor. Modalităţi mai moderne de abord chirurgical au
fost descries în 1809 când o tumoră ovariană de foarte mari dimensiuni a fost
excizată cu success. În 1890, William Halstedt a rezvoltat procedura
mastectomiei radicale care a devenit prima procedură chirurgicală utilizată
frecvent în cancer. În ultimile decade ale secolului XX, progresele în tehnicile
chirurgicale şi o mai bună înţelegere a diseminării tumorale au schimbat rapid
tratamentul chirurgical al cancerului. Cele câteva intervenţii practicate în
tumori erau amputaţiile. Dezvoltarea anestezei şi introducerea asepsiei au
condus la tehnici chirurgicale mai elective pentru tratamentul cancerului mai
Tratamentul chirurgical in cancer
Chirurgul continuă să joace un rol central în
prevenţia, diagnosticul, tratamentul, paliaţia şi
reabilitarea pacienţilor cu cancer.
În lumina acestor date, chirurgia prezintă trei roluri
în managementul pacienţilor cu cancer:
• profilaxie
• diagnostic şi stadializare
• terapeutic
Tratamentul chirurgical in cancer
Obiectivele chirurgiei în cancere sunt:
• tratarea unor leziuni cu un înalt potenţial de transformare malignă –
chirurgia cu scop profilactic;
• stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii şi a tipului histologic de
malignitate: rol diagnostic;
• stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii – rol în
stadializare;
• tratamentul major al tumorilor maligne:
- cu intenţie de radicalitate oncologică, în boala localizată sau cu extensie loco-
regională;
- în scop citoreductiv în formele avansate;
- în scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viaţa
pacienţilor, vizând ameliorarea calităţii vieţii.
- tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor;
• cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic;
• în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă.
Tratamentul chirurgical in cancer
• Tratamentul chirurgical prezintă o singură
contraindicaţie absolută: neoplasmele în puseu
evolutiv.
• În aceste cancere trebuie aplicate metodele
terapeutice capabile să diminueze faza acută a bolii
maligne pentru realizarea unei intervenţii
chirurgicale ulterioare
Tratamentul chirurgical in cancer
• Rolul chirurgiei în prevenţia cancerului
Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este
benefică în următoarele situaţii:
• Colectomia profilactică la pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, la
pacienţii cu risc familial de cancer de colon nepolipozic (sindromul Lynch II)
care necesită colectomia profilactică. Colectomia totală prin procedura pounch
este actual acceptată în practică pentru a preveni dezvoltarea inevitabilă a
carcinoamelor colorectale la indivizii cu polipoza colică adenomatoasă
familială, după diagnosticul acestei condiţii ( peste 100 adenoame); pacienţii
cu colită ulcerativă, cu afectarea întregului colon, cu evoluţie de peste 10 ani,
cu displazie la biopsia mucoasei ar putea beneficia de colectomia totală.
• La pacienţii cu esofag Barett (extensia mucoasei de tip joncţiune eso-
gastrică), în special la cei cu displazie de grad crescut se poate practica rezecţia
esofagiană profilactică.
• La pacienţii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz (cu mutaţii ale
genei CDH1), gastrectomia totală poate fi recomandată pentru prevenţia
cancerului gastric. Pacienţii trebuie preveniţi asupra complicaţiilor
Tratamentul chirurgical in cancer
• Pacienţii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2,
particular la rudele pacienţilor cu sindroame MEN-2A şi 2B prezintă un risc
crescut de carcinom tiroidian medular. Sindromul MEN tip 2 este un sindrom
endocrin autosomal dominant caracterizat prin carcinoame tiroidiene
medulare, feocromocitom adrenal şi hiperplazie paratiroidiană, gena
responsabilă fiind o proteină-receptor tirozinkinazic transmembranară
numită RET. Riscul de carcinom tiroidian este efectuat prin tirodectomie
totală profilactică la pacienţii cu mutaţia oncogenei RET la vârste de mai
mult de 5 ani.
• Chirurgia profilactică reduce riscul de cancer mamar şi ovarian la femeile
cu mutaţii ale genelor BRCA. Studiile din ultima decadă (1999-2007)
confirmă faptul că ovarectomia şi anexectomia reduce riscul de cancer
mamar cu 51% şi ovarian cu 79% la femeile cu mutaţii ale genelor BRCA.
Femeile cu mutaţii moştenite ale genelor BRCA1 şi BRCA2 prezintă un risc de
84% de cancer mamar în cursul vieţii şi mai mult de 46% risc de cancere
ovariene şi de trompe uterine.
Tratamentul chirurgical in cancer
Pacientele cu cancer mamar cu tumori care prezintă mutaţii ale genei BRCA1 pot
necesita mastectomie profilactică bilaterală (şi reconstrucţie); similar şi pacientele cu risc
familial crecut de cancer ovarian pot beneficia de ovarectomie laparoscopică. Salpingo-
ovarectomia bilaterală la femeile cu mutaţii la nivelul genelor BRCA1 şi BRCA2 pot fi
considerată, iar această procedură a demonstrat o reducere a riscului de cancer mamar
cu circa 50%. Aceasta este particular adevărată la femeile cu mutaţii la nivelul BRCA2
care tind să dezvolte cancere mamare hormono-pozitive.Femeile cu mutaţii la nivelul
genelor BRCA1 şi BRCA2 prezintă şi un risc crescut de cancer ovarian. Riscul de cancer
ovarian este de la 60% la 85%; unele paciente care după consiliere genetică pot opta
pentru ovarectomie profilactică laparoscopică. Salpingo-ovarectomia profilactică este se
recomandată la femeile cu mutaţii la nivelul genei BRCA datorită ratelor crescute de
mortalitate ale cancerului ovarian şi absenţei unui screening şi profilaxii eficace.
• Orhidopexie sau, ocazional, orhiectomie la pacienţii cu testicul ectopic, 10% din
tumorile testiculare survin pe testicul ectopic. Orchidopexia este în general recomandată
în primul sau al doilea an de viaţă. Totuşi, acesată procedură nu aboleşte total riscul de
cancer testicular. Orhidopexia este de asemenea agreată la băiatul în postpubertate cu
testicul nepalpabil, necoborât; testiculul necoborât trebuie extirpat.
Este în general recomandat că la băiatul postpuber cu un testicul necoborât, acesta
trebuie excizat .
Tratamentul chirurgical in cancer
• Rolul diagnostic al chirurgiei
Unul din principiile diagnosticului în cancer este
reprezentat de certitudinea diagnostică bazată pe
examenul histo-patologic. În acest sens, rolul
diagnostic al chirurgiei este major şi constă din
obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului
histologic. Examenul histopatologic este singurul care
conferă certitudinea diagnostică de malignitate, fapt
ce face ca procedurile bioptice să necesite, de multe
ori, intervenţia chirurgului.
Tratamentul chirurgical in cancer
• Tehnici chirurgicale diagnostice

Există mai multe metode prin care se pot obţine ţesuturi suspecte pentru examenul
histopatologic. Patru tehnici sunt disponibile actual pentru obţinerea de ţesut
tumoral pentru diagnostic:

a. Biopsia aspirativă cu ac subţire (fine needle aspiration biopsy-FNAB) permite


obţinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul în flow
citometrie. Acest procedeu presupune aspirarea de celule şi fragmente tislare prin
intermediul unui ac cu lumen fin (calibru de la 22 la 25), eventual ghidat imagistic în
aria cu boala suspectată. Diagnosticul este bazat pe trăsăturile citologice celulare
incluzând coeziunea celulară, morfologia nucleară şi citoplasmatică şi numărul.
Biopsia aspirativă este cea mai simplă metodă diagnostică şi este uşor de efectuat,
nu necesită întodeauna anestezie locală. Această tehnică pote fi utilă în puncţia
unui nodul tiroidian, uneori a unui nodul mamar sau a unui ganglion limfatic.
Puncţia aspirativă poate fi ghidată prin tehnici variate imagistice incluzând examenu
computer tomografic şi ecografia abdominală.
Tratamentul chirurgical in cancer
• Avantajele puncţei aspirative sunt: absenţa cicatricii,
absenţa necesităţii anestezei, toleranţa bună a
pacienţilor şi timpul rapid de obţinere a rezultatului.
Dezavantajele includ: a) cantitatea mică de ţesut
obţinut, b) absenţa informaţei cu privire la arhitectura
histologică care nu poate distinge între carcinomul in
situ şi tumorile invasive (sân, tiroidă), c) incapacitatea
de obţime gradul tumoral şi d) lipsa interpretării
anumitor markeri imunohistochimici, receptori şi
moleculele de suprafaţă. e) nu poate diferenţia
subtipurile histologice şi f) prezintă o marjă largă de
eroare, examenul histlogic detaliat este usual necesar.
Tratamentul chirurgical in cancer
b. Puncţia-biopsie cu ac special ( core-needle biopsy) este tehnica prin care se
extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special special (“core-cutting”)
care permite evaluarea citoarhitecturii tumorale. Acest specimen este suficient
pentru diagnosticul histologic a majorităţii tumorilor solide. Puncţia poate fi
efectuată percutan prin palparea unei mase tumorale, a unei adenopatii sau prin
ghidaj imagistic; se obţine un nucleu tisular consistent prin introducerea unui ac
special cu lumen mai mare ( 14-16), prevăzut cu dispozitiv de tăiere (ex. Bioptry,
Vim-Silverman, Tru Cut sau High Speed Drill). Biopsiile sunt executate endoscopic la
nivelul cavităţilor. Permite un diagnostic histologic complet ( tipul histologic, gradul
de diferenţiere, statusul receptorilor hormonali, diagnosticul diferenţial,
imunohistochimic, etc.). Precum în cazul biopsiei aspirative, acestă tehnică este cost-
eficientă şi poate fi practicată uzual numai cu anestezie locală.

Core biopsy permite prelevarea de material bioptic ce permite aprecierea arhitecturii


tisulare, inclusive diagnosticul de malignitate. Această metodă de prelevare tisulară
se poate utiliza pentru diagnosticul tumorilor suspecte ale sânului, prostatei,
uterului, sfera ORL, ficat, os şi ţesut moale, vezică urinară, cavitate peritoneală.
Tratamentul chirurgical in cancer
C. Biopsia incizională implică prelevarea chirurgicală a unui mic fragment dintr-o
tumoră mare în scop diagnostic. Avantajul acestei proceduri este acela că permite
examenul histo-patologic şi depistarea markerilor tumorali. Utilizând anestezia locală,
biopsia incizională este efectuată de obicei când biopsia aspirativă este
nondiagnostică sau tehnic nefezabilă.
• Biopsia incizională este adesea necesară pentru diagnosticul maselor tumorale
mari, care reclamă proceduri chirurgicale majore chiar pentru excizia locală. Biopsia
incizională este adesea de preferat pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi şi al
sarcoamelor osoase. Biopsiile incizionale sunt particular utile în diagnosticul
sarcoamelor de părţi moi şi a tumorilor voluminoase şi nerezecabile şi când
tratamentul chirurgical iniţial nu este preferat.
• Biopsia incizională este indicată şi pentru formaţiunile tumorale subcutanate
profunde sau musculare atunci când biopsia aspirativă cu ac fin sau core biopsy este
insuficientă pentru stabilirea diagnosticului. Exemplul tipic este biopsia unei mase
tumorale pancreatice pentru care puncţiile biopsie nu au fost relevante sau pentru
o masă tumorală etraperitoneală care potenţial poate fi un limfom. Pentru masele
tumorale intraabdominale biopsiile laparoscopice oferă avantajul obţinerii unei
mase tisulare consistente pentru stadializare şi diagnostic. Pentru tumorile
extraabdominale este indicată biopsia incizională largă localizată la în interiorul ariei
Tratamentul chirurgical in cancer
• Tratamentul carcinoamelor cu punct de plecare la nivelul
mucoasei viscerelor cavitare nu poate fi iniţiat decât după o
biopsie incizională. Se vor lua măsuri de precauţie speciale
pentru evitarea contaminării ţesuturilor înconjurătoare în
momentul prelevării biopsiei.
• Incizia impusă de biopsia incizională trebuie efectuată astfel
încât o intervenţie chirurgicală ulterioară să ridice „în bloc”
cicatricea postrezecţie, datorită riscului de diseminare
tumorală de-a lungul traiectului incizional.
• Biopsia incizională suferă de acelaşi dezavantaj ca acela al
puncţiei aspirative cu ac fin sau al puncţiilor bioptice:
porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru
întreg ţesutul implicat, astfel încât biopsia nu exclude prezenţa
cancerului în masa tumorală restantă.
Tratamentul chirurgical in cancer
d.Biopsia excizională presupune îndepărtarea completă a întregului ţesut suspect, astfel
încât marginile de rezecţie să fie în ţesut sănătos. Sunt susceptibile pentru biopsia
excizională tumorile mai reduse ca dimensiuni care sunt dificil de abordat prin biopsia
aspirativă cu ac fin. Tumorile mici ale pielii sau ale trunchiului care sunt potenţial maligne
sunt frecvent abordate prin biopsie excizională care permite un diagnostic definitiv fără
riscul violării planurior tisulare. Circumstanţele acestei proceduri fac necesară utilizarea
anestezei locale sau generale. Această procedură este mijlocul diagnostic cel mai bun
pentru diagnosticul definitiv din cele patru descrise. Dezavantajele includ: prezenţa unei
cicatrici postoperatorii, necesitatea anesteziei şi necesitatea potenţială a reexcizei
marginilor; este limitată la tumori mici ( ex. ganglioni limfatici, tumori paratiroide); implică
planuri mai pofunde de disecţii care necesită margini largi de excizie. Este important ca
excizia să fie orientată în trei dimensiuni pentru ca anatompatologul să-şi poată aprecia
marginile dacă reexcizia chirurgicală este necesară. Este un tratament pentru tumorile
nemaligne şi implică un traumatism minim pentru pacienţii cu cancer.
Biopsia excizională se realizează în sala de operaţie şi oferă material suficient pentru
diagnosticul histopatologic şi evaluarea markerilor histopatologici. Precauţiile în ceea ce
priveşte orientarea incizei, neviolarea planurilor tisulare şi hemostaza sunt aceleaşi ca la
biopsia incizională. Când sunt biopsiate mai multe leziuni la acelaşi pacient se vor utiliza
instrumentar chirurgical separat pentru a evita contaminarea încrucişată cu celule maligne
între sediile lezionale.
Biopsia excizională este de preferat celei incizionale, când este posibilă, deoarece
Tratamentul chirurgical in cancer

Următoarele principii stau la baza tuturor biopsiilor chirurgicale:


• locul biopsiei trebuie ales astfel încât cicatricea ulterioară să poată fi
excizată printr-o procedură chirurgicală definitivă. Localizarea optimă a
sediului biopsiei este vitală. Plasarea sa defectuasă poate compromite
procedura chirurgicală ulterioară deoarece intervenţia definitivă va trebui
să includă locul biopsiei incizionale sau excizionale. Locul biopsiei trebuie
orientat longitudinal pentru a se obţine o sutură optimă;
• ţesutul extirpat trebuie să fie reprezentativ pentru întreaga leziune,
implicând şi prelevarea mai multor mostre atunci când se impune;
• în abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice necrotice sau
cert infectate ; manipularea atentă a formaţiunii tumorale pentru
evitarea contaminării ţesuturilor sănătoase (pensarea pediculilor
vasculari, schimbarea câmpurilor); se va evita zdrobirea fragmentului
bioptic;
Tratamentul chirurgical in cancer
• fragmentele bioptice trebuie să includă şi o zonă de ţesut sănătos
peritumoral;includerea în limitele de rezecţie şi a unor margini de ţesut
sănătos sau a ţesutului de la baza leziunii în cazul biopsierii unor leziuni
polipoide sau proliferative;
• biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilităţii de
implantare directă a celulelor maligne eliberate din ţesutul tumoral;
• se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleaşi leziuni; se va face tot
efortul de a obţine material adecvat după prima prelevare bioptică;
• biopsia din formaţiuni polipoide trebuie să cuprindă şi ţesut de la baza
de implantare a leziunii;
• drenajul cu tuburi a plăgii de biopsie trebie evitat pe cât posibil, iar
efectuarea acestuia prin contraincizie este prohibit;
Chirurgia joacă de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni
suspecte, la pacienţii cu cancer(biopsierea unor leziuni necance-roase)
Tratamentul chirurgical in cancer
• Rol de stadializare (bilanţ preterapeutic)

• Stadializarea reprezintă clasificarea extensei anatomice a unui cancer la un individ.


Stadializarea specifică ,grupează pacienţii pe categorii în funcţie de sediul anatomic
tumoral. Stadializarea este esenţială pentru tratament şi necesită înţelegerea
biologiei tumorale ca şi extensia bolii.
• Actul chirurgical deţine un rol important în stadializarea bolii neoplazice.
• Definirea precisă a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etapă obligatorie
după cea diagnostică.

Exemple ale rolului chirurgiei în stadializarea neoplasmelor sunt:

• laparotomia exploratorie pentru identificarea şi inventarierea leziunilor metastatice;


exemplul cel mai bun îl reprezintă cancerul ovarian unde chirurgia iniţială ca mijloc de
stadializare este structurată în timpi, bine codificaţi, cu recoltarea biopsiilor multiple
de pe faţa abdominală a diafragmului şi spaţiile parieto-colice.
• biopsierea ganglionilor loco-regionali în cancerele de sân, colon, testicul, vezică
urinară, cu intenţie în primul rând prognostică.
Tratamentul chirurgical in cancer
Chirurgia de bilanţ are ca scop principal aprecierea stadiului evolutiv
şi a extensiei bolii, în vederea deciziei terapeutice.
• Aceasta poate fi utilă în evaluarea rezultatelor chimioterapiei
(reintervenţiile exploratorii tip second look în cancerul ovarian).
Una dintre tendinţele actuale estea cea de a evita procedurile
chirurgicale nenecesare la pacienţii cu cancer. Cu 20 de ani în urmă,
laparoscopia exploratorie era foarte frecventă asociind o
morbiditate şi mortalitate ocazională, Actual, odată cu progresele
imagisticii preoperatorii precum CT, RMN şi PET-scan ca şi a biopsiei
cu ac fin ghidată au scăzut necesitatea inervenţilor exploratorii care
nu sunt neaparat necesare.
• Laparoscopia este actual larg utilizată în stadializarea malignităţilor
şi face parte din din proocoalele de stadializare ale cancerelor:
gastrice, pancreatice, hepatobiliare şi tumorilor urologice.
Tratamentul chirurgical in cancer
• Laparoscopia - este acceptată ca un instrument diagnostic şi de stadia-lizare în cancer.
Când biopsia ghidată imagistic nu poate furniza diagnosticul în cazul unei largi categorii
de pacienţi deoarece unele zone nu sunt accesibile biopsiei, biopsia laparoscopică
poate frecvent reprezenta soluţia. Aceasta poate include tumorile situate şa nivelul
mezenterului şi spaţiului retroperitoneal. Un alt beneficiu al laparascopiei este faptul
că poate utiliza ultasonografia intraoperatorie via laparoscop. Acesta permite
depistarea şi biopsia ( stadializarea) în organele solide precum ficatul care nu a fost
posibilă prealabil.
Leziunile mai mici de 1cm pot fi identificate şi biopsiate şi chiar tratate prin tehnicile
ablative. Asocierea echo-doppler permite identificarea şi tratarea structurilor vasculare şi
ablaţia acestora, intraoperator. Va trebui să se manifeste precauţie asupra posibilităţii de
recidivă chiar la sedul de intratre a laparoscopului în cazul asitei sau carcinomatozei
pritoneale. Laparoscopia este utilizată pentru stadializare înaitea chirugiei definitive in
următoarele malignităţi:
- cancer esofagian
- cancer gastric
- cancer pancreatic
- cancer hepatic
- cancer prostatic
Tratamentul chirurgical in cancer
Biopsia ganglionului santinelă
• Una din intervenţiile minime pentru stadializarea
limfatică este efectuată prin limfadenectomia
selectivă. Procedeul cunoscut ca biopsia ganglionului
santinelă. Principiul care stă la baza acestei proceduri
se bazează ideea că un cancer va metastaza către
unul sau mai mulţi ganglioni numiţi santinelă în
bazinul de drenaj a ganglionilor limfatici regionali.
Definit prin distribuţia anatomică a vaselor limfatice
prezente adiacent tumorii. Se poate aprecia dacă
ganglionul limfatic este invadat tumoral prin excizia
ganglionului santinelă şi examenul histopatologic
Tratamentul chirurgical in cancer
Rolul chirurgiei în tratamentul pacienţilor cu cancer poate fi
împărţit în şase zone:
• chirurgia definitivă pentru tratamentul tumorilor primare,
chirurgia singură sau integrată cu alte modalităţi adjuvante.
• chiurgia de reducere a volumului tumoral- citoreducţie
( ex. cancerul ovarian)
• rezecţia chirurgicală a metastazelor ( metasta-zectomie) cu
intenţie curativă ( ex. metastazele pulmonare la pacienţii cu
sarcoame, metastazele hepatice de la un cancer colo-rectal)
• chirurgia pentru tratamentul urgenţelor oncologice.
• chiurgia paliativă
• chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare
Tratamentul chirurgical in cancer
Tratamentul chirurgical in cancer
Principiul radicalităţii
• Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este a se obţine controlul local
optim al leziunii. Controlul local este definit ca eliminarea procesului neoplazic şi realizare
unui micromediu în care recidiva tumorală este minimalizată. Scopul final este acela de
rezeca în totalitate tumora şi a maximaliza conservarea funcţei de organ.
• Termenul de “ chirurgie radicală” este fondat pe principiul exerzei extinse a unui organ în
întregime şi a ganglionilor loco-regionali. Principiul se bazează pe conceptul evoluţei bolii
maligne în etepe succesive, cu posibilitatea de a fi controlata prin excizii largi. Conceptul
de radicalitate este depăşit de situaţiile în care în ciuda unei mutilări severe nu se asigură
vindecarea, în special chirurgia radicală nu poate preveni apariţia metastazelor la distanţă.
• Principiul radicalităţii sau “ exerezei radicale” s-a impus de manieră empirică: pentru a
evita recidivele locale în patul operator, exereza tumorii trebuie să fie totală adică să fie
efectuată în ţesut sănătos: fără efracţia tumorii. “Marginile de securitate” definesc
distanţa dintre ţesutul
• canceros şi tranşa de secţiune. Marginile de securitate sunt variabile în funcţie de sediul
tumorii. În majoritatea cazurilor, o margine de la 1 cm la mai mulţi centimetri este
suficientă.
• Marginile adecvate de rezecţie sunt definite în funcţie de tipul tumorii şi de experienţa
clinică. De exemplu, margini de rezecţie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de colon
primare, în timp ce pentru cancerele rectale sunt acceptate margini de rezecţi la 2 cm
Tratamentul chirurgical in cancer
• Calitatea exerezei este controlată prin examenul histo-patologic al piesei
operatorii. Prezenţa invazei tumorale în tranşele de rezecţie reprezintă un
factorde recidivă locală şi justifică indicarea unei reintervenţii mai largisau
radioterapia postoperatorie. Rezecţia chirurgicală a tumorilor solide determină
rezultate excelente în controlul local dacă tumora este cu adevărat localizată şi
reprezintă actual singura opţiune curativă în majoritatea tumorilor solide.
• Unul dintre obiectivele majore ale terapiei chirurgicale a tumorii primare o
reprezintă obţinerea marginilor de rezecţie negative- înlăturarea leziunii
primare cu margini adecvate în ţesutul sănătos înconjurător pentru a
minimaliza riscul de recidivă locală.
Obţinerea marginilor de rezecţie negative ( neinvadate tumoral) presupune:
- margini complete de rezecţie în ţesut sănătos în jurul leziunii primare
- secţiunile “la gheaţă” utilizate pentru a evalua marginile de rezecţie în
circumstanţe de dubiu
- limfadenctomia completă a adenopatiilor regionale suspecte a fi invadate
- rezecţia organelor adiacente invadate
- rezecţia în bloc sau biopsii pe traiectul de biopsie şi a sinusurilor tumorale.
Tratamentul chirurgical in cancer
• Rezecţiile locale largi, în care formaţiunea tumorală este extirpată în
ţesut normal până la o limită de securitate oncologică, poate reprezenta
mijlocul terapeutic adecvat pentru neoplasmele cu ritm lent de creştere,
grad de diferenţiere înalt, fără metastaze în ganglionii regionali.
• Extensia intervenţiei va fi aleasă cu mare atenţie pentru a obţine
margini de siguranţă în ţesut sănătos, problema sechelelor
postoperatorii rămânând în plan secundar.
• Definirea acestei margini va fi în funcţie de biologia tumorală, gradul de
diferenţiere tumorală şi localizarea anatomică. Magnitudinea
intervenţei chirurgicae este modificată în tratamentul a numeroase
cancere prin utilizarea tratamentului chirurgical. Când limitele de
rezecţie libere nu sunt obţinute ( verificare histologică) se vor lua în
discuţie alte opţiuni postoperatorii ( adjuvante) precum:
• supravegherea clinică;
• reintervenţia ulterioară;
• chimioterapia adjuvantă sau radioterapia.
Tratamentul chirurgical in cancer
• Intervenţiile cu intenţie curativă presupun
îndepărtarea tumorii macroscopic şi, pe cât posibil
extensiile loco-regionale microscopice ale acestuia.
Marginile de rezecţie sunt controlate de obicei,
microscopic. În funcţie de starea macroscopică şi
microscopică, rezecţia poate fi de tip:
• R0- margini de rezecţie microscopic negative;
• R1- margini de rezecţie macroscopic negative
dar microscopic positive;
• R2- margini de rezecţie macroscopic positive.
Tratamentul chirurgical in cancer
Principalele intervenţii radicale curent utilizate în chirurgia oncologică sunt:
• laringectomia şi faringo-laringectomia;
• mastectomia radicală sau modificată;
• lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionară;
• esofagectomia cu esofagoplastie;
• gastrectomia totală şi duodenopancreatectomia;
- hemicolectomia dreaptă sau stângă;
• rezecţia anterioară de rect;
• amputaţia abdominoperineală;
• cistectomia radicală cu derivaţie;
• prostatectomia radicală;
• histerectomia radicală cu anexectomie bilaterală;
• vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionară inghinală.

• Aceste intervenţii chirurgicale sunt mutilante şi însoţite de sechele severe. Actual, deşi
radicalitatea amplă rămâne scopul major în orice situaţie, acest concept este astăzi mai
elastic, adică presupune luarea în calcul a riscului complicaţiilor mai curând decât a
consideraţiilor oncologice.
Tratamentul chirurgical in cancer
Chirurgia conservatorie

• În opoziţie cu conceptual chirurgei radicale, intervenţiile conservative ( ex.


sectorectomie , tumorectomie, quadrantectomie în cancerul mamar, gastrectome
parţială, lobectomie, rezecţie cu anastomoză gastrojejunală) caută tehnici care
asigură atăt controlul loco-regional căt şi conservarea anatomică sau funcţională a
organului. Acestea se bazează pe asocierea tratamentelor adjuvante postoperatorii
( ex. chimioterapia, radioterapia).
• Alegerea chirurgiei conservatorii se face conform unor criterii precise susţinute de
rezultatele unor studii comparative cu chirurgia nonconservatorie care au demonstrat
că:
- supravieţuirea fără recidivă şi supravieţuirea globală sunt echivalente la acelaşi
stadium de boală;
- chirurgia conservatorie în limite de siguranţă obţine un control loco-regional
echivalent;
- conservarea are un impact real asupra imaginii corporale, confortul şi calitatea vieţii
pacienţilor;
- în caz de recidivă locală după chirurgia conservatorie, reintervenţia radicală este
posibilă cu rezultate echivalente.
Tratamentul chirurgical in cancer
Operabilitatea
• Oprabilitatea rezultă din determinarea riscului operator şi a beneficiului aşeptat după
chirurgia oncologică. Un pacient este operabil când condiţia sa fizică şi capacitatea
funcţională permit intervenţia cu un risc vital moderat sau nul. Operabilitatea este
apreciată de către medicul anestezist după un bilanţ al stării generale şi a comorbidităţilor
existente.Metodele actuale de anestezie au permis creşterea indicaţiilor chirurgei
oncologice. Sunt utilizate toate tehnicile de anestezie: locală, regională ( epidurală sau
rahianestezia) şi generală.
Rezecabilitatea
• Noţiunea de rezecabilitate defineşte capaciatatea de a realiza o exereză cu intenţie radicală.
În anumite situaţii, o exeereză radicală nu este indicată în prima linie de tratament, dacă
intervenţia chirurgicală comportă un risc vital sau probabilitatea unei recidivelocale
precoce precum:
- cancerul infllamator de sân cu noduli de permeaţie;
- sindromul Pancoast Tobias;
- carcinomatoza peritoneală de origine digestivă sau ovariană;
- adenopatia fixă la marile vase ale mediastinului sau lombo-aortici,
- cancerul pelvin fixat la perete sau invadând plexul sacrat;
Tratamentul chirurgical in cancer
Tehnici chirurgicale
A. Tehnica disecţiei “in bloc” este cea mai frecvent
utilizaă în cancerele cu diseminare predominent
limfatică şi este cel mai bine dezvoltat în cancerele
capului şi gâtului, cancerele gastrice şi esofagiene. Nu
a demonstrat avantaje în cancerele intestinale unde
disecţia in bloc agresivă cu limfadenectomie .
• Chirugia ganglionului santinelă
• Chirurgia minimă invazivă
• Chiurgia conservativă versus radicală
Tratamentul chirurgical in cancer
B. Rezecţia radicală a ganglionilor loco-regionali
• Ganglionii loco-regionali reprezintă cel mai frecvent sediu de metastazare al tumorilor
solide. Deoarece, invazia ganglionilor loco-regionali reprezintă un factor important
prognostic în stadializarea pacienţilor cu cancer. Din acest motiv, excizia ganglionilor
regionali ( limfadenectomia) este frecvent efectuată la momentu rezecţiei tumorii primare:
Pe lângă rolul informaţiilor de stadializare, limfadenectomia loco-regională determină un
control loco-regional al cancerului. Un exemplu în acest sens sunt pacienţiii cu melanom
malign metastatic în ganglionii loco-regionali; este bine documentat că înlăturarea
ganglionilor loco-regionali poate determina un beneficiu de supravieţuire pe termen lung
de aproximativ 20-40% la pacienţi în funcţie de extensia ganglionară. Excizia ganglionilor
regionali poate fi terapeutică.
• Există controverse cu privire la rolul limfadenectomiei în chirurgia tumorilor solide privind
momentul limfadenectomiei ca şi la extensia acestei proceduri. Cu cât este mai extinsă
limfadenectomia cu atât este posibilă o stadializare mai precisă dar cu preţul unei
mobidităţi crescute. În tumorile solide precum: melanoame, cancee mamare şi cancerele
sferei ORL, limfadenectomia selectivă la momentul rezecţei tumorii primare a fost
preconizată pentru ameliorarea supravieţuirii. Introducerea limfadenectomiei selective
bazată pe conceptul ganglionului santinelă a ameliorat spectaculos capacitatea de
stadializare a ganglionilor limfatici regionaliîn anumite cancere. Se pare că este mai
important, ca excizia iniţială a gaglionilor regionali este mai importantă pentru stadializare
Tratamentul chirurgical in cancer
• Când boala malignă este localizată, scopul este curativ şi radical: îndepărtarea
completă a tumorii locale şi a ganglionilor loco-regionali.
• Condiţiile optime pentru acest tip de intervenţie sunt îndeplinite când ganglionii
limfatici sunt situaţi adiacent de tumora primară, sau când există o cale de
drenaj limfatic ce poate fi extirpată fără afectarea organelor vitale.
• Prototipul acestui tip de intervenţie este cel preconizat de W. Halstedt ce a
aplicat principiul exciziei în bloc a ganglionilor limfatici în cancerul mamar.
• Această tehnică a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologică în
trecut.
• În prezent, se acceptă ca indicaţie „disecţia în bloc” a ganglionilor limfatici
regionali atunci când există interesarea clinică a ganglionilor de către tumora
metastazată.
• Prezenţa invaziei ganglionilor regionali reprezintă o indicaţie majoră pentru
chimioterapia sistemică adjuvantă.
• Exereza unei tumori este considerată radicală dacă intreprinde o margine
„adecvată” de ţesut sănătos, în afara pseudocapsulei tumorale (în cazul
sarcoamelor de părţi moi) dovedită prin verificări multiple bioptice în patul de
exereză.
Tratamentul chirurgical in cancer
C. Disecţia profilactică a ganglionilor limfatici loco-regionali (de principiu)
• Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor,
înaintea progresiei spre un stadiu ganglionar se face în scop de stadializare
şi prognostic. Extirparea ganglionilor regionali este aplicată în cancerele
mamare, melanomul malign, cancerele de colon.
• Din punct de vedere clinic sunt consideraţi ca invadaţi acei ganglioni ce au
depăşit dimensiunile de 2 cm în diametru.
• În scopul ameliorării preciziei depistării ganglionilor invadaţi şi diminuării
riscului efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus tehnica
ganglionului santinelă. Aceasta presupune injectarea intratumorală a unui
colorant vital şi prelevarea la momentul disecţiei numai a ganglionilor
marcaţi (melanom malign, cancerele mamare).
• În mod clasic, se diferenţiază evidarea ganglionară de necesitate
(extirparea ganglionilor clinic invadaţi), cu rol curativ, de aceea de principiu
(extirparea ganglionilor fără semne evidente de invazie), cu rol prognostic.
Tratamentul chirurgical in cancer
D. Intervenţiile chirurgicale lărgite (extinse)
• Conform concepţiei halstediene, intervenţiile chirurgicale lărgite au fost
preconizate cu intenţia de a creşte controlul local şi de a ameliora
supravieţuirea.
• În cancerele avansate sau recidivate, exereza chirurgicală poate fi extinsă
la organele vecine, cu sechele variabile în funcţie desacrificiile anatomice.
Intenţia intervenţei rămâne curativă şi tumora este extirpabilă în limite
de ţesut sănătos cu condiţia ca metastazele să nu existe.
• Progresele tehnicilor chirurgicale, de anestezie şi îngrijire postoperatorie,
au făcut posibile intervenţiile radicale lărgite care uneori pot oferi o şansă
pentru vindecare, imposibil de obţinut prin alte mijloace terapeutice. Un
exemplu este exenteraţia pelvină, ce constă în extirparea organelor
pelvine (vezică, uter, rect) şi a întregului ţesut moale pelvin. Funcţia
colonului este restabilită prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin
anastomoza ureterelor, de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid),
sau la nivel tegumentar.
Tratamentul chirurgical in cancer
• După intervenţiile chirurgicale extinse (supraradicale), supravieţuirea
la 5 ani fără recidive nu o depăşeşte pe aceea a intervenţiilor radicale
obişnuite, adică 20-25% (legea „tot sau nimic”).
• Treptat, aceste exereze largi au fost înlocuite de intervenţiile limitate
cu păstrarea minimă a anatomiei şi funcţiei organului respectiv.
• Trebuie făcută distincţia între exereza largă, cu intenţie curativă
(macroscopic completă) şi exereza paliativă care lasă pe loc ţesutul
tumoral nerezecabil. Această noţiune de exereză curativă este pur
macroscopică, în realitate prezenţa bolii microscopice decide evoluţia
pacientului.
• Trebuie avută în vedere distincţia dintre noţiunea de inoperabilitate
(pacienţi ce nu au fost propuşi pentru intervenţie chirurgicală
datorită altor afecţiuni asociate) şi cea de nerezecabilitate
chirurgicală (ce se referă la imposibilitatea tehnică de a efectua o
rezecţie tumorală completă).
Tratamentul chirurgical in cancer

F. Chirurgia citoreductivă
• În unele situaţii, tratamentul extensiei locale a bolii maligne necesită înlăturarea tuturor
tumorilor voluminase prin chirurgie. Rezecţia chirugicală parţială a bolii reziduale
voluminoase la anumiţi pacienţi selectaţi poate ameliora capacitatea altor modalităţi
terapeutice de a combate boala reziduală nerezecabilă. Chirurgia citoreductivă urmăreşte
reducerea volumului tumoral („debulking surgery”) pentru a creşte eficacitatea chimio- şi
radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol în eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului
de „boală minimă reziduală”. Chirurgia citoreductivă rămâne limitată în tumorile pentru
care există alte metode eficace de control a leziunilor reziduale nerezecabile, precum
cancerul ovarian, unele tumori ale copilului şi în fazele avansate ale bolii neoplazice.
Standardele actuale de tratament ale pacientelor cu cancere ovariene epiteliale avansate
presupun chirurgia cu efort citoreductiv maxim (ceea ce presupune absenţa tumorilor
restante macroscopic evidente) urmată de şase cicluri de chimioterapie.
• Definiţia citoreducţiei optime s-a schimbat în timp, de la „nici un nodul cu diametru > 2
cm” la „absenţa nodulilor tumorali cu diametrul de > 1 cm”.
• Entuziasmul pentru chirurgia citorductivă a condus în unele circumstanţe la utilizarea
inadecvată a chirurgei pentru contrlolul bolii voluminoase.
• Cu excepţia unor rare situaţii de paliaţie, chirurgia citoreductivă nu are un rol la pacienţii
pentru care nu există alte terapii eficace.
Tratamentul chirurgical in cancer
H. Chirurgia paliativă

• Chirurgia paliativă urmăreşte ameliorarea calităţii vieţii pacientului, permite


ameliorarea stării generale şi a tulburărilor funcţionale. Chirurgia paliativă
este întreprinsă pentru a ameliora simptimele în absenţa şansei de vindeare.
Aceasta este desemnată pentru a ameliora calitatea vieţii.
• O intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina: durerea, hemoragia,
infecţia, ocluzia intestinală sau complicaţiile lor.
• Exemple de intervenţii chirurgicale paliative sunt:
- colostomia;
- gastro-entero-anastomoza;
- cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice;
- mastectomia simplă (de toaletă) în tumorile ulcerate, suprainfectate ale
sânului, care se poate practica şi în prezenţa metastazelor la distanţă;
- amputaţia toracică sau pelvină pentru tumorile dureroase ale extremităţilor;
- intervenţiile efectuate pentru controlul durerii.
Tratamentul chirurgical in cancer
Exemple de simptome care pot fi paliate chirurgical:
• Icterul poate fi paliat chirurgical prin coledocoenterostomie sau
colecistenterostomie, bypass biliaro-enteric.
• Ascita – montarea unor şunturi peritoneal-venos ( Leveen) ce poate fi
inserat pntru a înlătura ascita.
• Durerea – opţiuni chirurgicale oncologice pentru a ajuta pacientul cu durere:
• citoreducţia chirurgicală a unei tumori voluminoase ( ex. intraabdominal,
sarcoame de părţi moi)
• stabilizarea fracturilor patologice şi fizarea profilactică a metastazelor osoase
medulare;
• abordul neurochirurgical al durerii inclusiv cordotomia;
• splanchnectomia toracoscopică pentru durerea intratabilă secundară
cancerului pancreatic.
• Sângerarea gastrointestinală - pentru care se aplică o varietate de tehnici
endoscopice şi radiologice, scleroterapia ( ulcerţia benignă) coagularea laser
etc.
Tratamentul chirurgical in cancer
Chirurgia metastazelor

Valoarea chirurgiei în vindecarea pacienţilor cu boală metastatică tinde să fie supraestimată. Ca un


principiu general, pacienţii cu un singur sediu metastatic care poate fi rezecată fără o morbiditate
semnificativă trebuie să fie supuşi metastazectomiei. Unii pacienţi cu metastaze limitate la plămân sau
ficat pot fi vindecaţi prin rezecţie chirurgicală. Această modalitate este adecvată la pacienţii care nu
răspund bine la terapia sistemică ( ex. melanomul malign).
• Rezecţia metastazelor hepatice la pacienţiii cu canceel colo-rectale determină creşterea supravieţuirii.
Numeroşi pacienţi cu un număr redus de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale pot fi propuşi
pentru metastazectomie. Această modalitate este o alternativă, mai ales la pacientii care nu răspund
la chimioterapie.
• Rezecţia metastazelor pulmonare, în sarcoamele de părţi moi şi cele osoase poate asigura
supravieţuiri pe termenlung peste 30% din pacienţi. Curele de vindecare pot creşte atunci când sunt
susţinute de chimioterapia sistemică.imilar, rezecţia metastazelor hepatice, în special în cancerele
colo-rectale poate conduce la vindecări pe termen lung la 25% dintre pacienţi.
• Metastazectomia leziunilor cerebrale solitare se poate considera la pacienţii la care, creierul
reprezintă singurul sediu de metastazare. Localizare metastazei unice şi sechelele funcţionale vor fi
evaluate în decizia terapeutică.
• Intervenţiile chirurgicale în boala metastatică pot avea loc şi în scopul plasării unor catetere pentru
perfuzia loco-regională tumorală a citostaticelor (administrarea de 5-FU la nivelul arterei hepatice în
metastazele hepatice).
• Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje în plasarea cateterelor.
Tratamentul chirurgical in cancer
J. Chirurgia urgenţelor oncologice

• În multe situaţii de urgenţă la pacienţii oncologici este necesară intrvenţia


chirurgicală. Urgenţele oncologice necesită uneori intervenţia chirurgicală.
• Acestea implică tratamentul hemoragiilor, perforaţiilor, drenajul abceselor,
dezobstrucţia sau decomprimarea organelor vitale, tratamentul
insuficienţelor respiratorii în cancerul laringian sau tiroidian, al
perforaţiilor în cancerele digestive, hemoragiilor din cancerele ORL,
oprirea distrucţiei organelor vitale de către tumoră. Fiecare categorie de
urgenţă este unică şi reclamă un bord terapeutic individualizat. Pacientul
oncologic este frecvent neutropeni şi trombocitoenic, cu risc crescut de
hemoragie sau sepsis. Perforaţiile de organ pot fi determinate de invazia
directă tumorală sau liză tumorală post tratament sistemic. Perforaţia
tractului digestiv după tratamentul eficace pentru limfoame implicând
intestinul este frecvent. Chirurgia decompresivă după invazia tumorii la
nivelul sistemului nervos central reprezintă o altă procedură chirurgicală
de urgenţă care poate conduce la conservarea funcţiei.
Tratamentul chirurgical in cancer
K. Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare

• Calitatea vieţii este un obiectiv important în îngrijirea pacienţilor cu cancer.Tehnicile


chirurgicale de reconstrucţie au progresat astfel încât pot fi propuse şi pacienţilor cu
cancer ce au suferit mutilări şi amputări.
• Tehnicile chirurgicle au evoluat şi spre ajutorul la reconstrucţia şi reabilitarea
pacienţilor cu cancr după terapia definitivă. Capacitatea de reconstucţie a defectelor
anatomice poate ameliora substanţial funcţia şi aparenţa cosmeică. Restaurarea unei
funcţii pierdute ( mai ales la exremităţi) poate fi adesea refăcută prin bord chirugical.
Aceasta include liza contracturilor pentru restaurarea funcţei musculae lezate de
intervenţii chirurgicale prealabil e sau radioterapie.
• Chirurgia reparatorie a devenit o parte integrantă a chirurgiei oncologice. Diversele
plastii utilizează lambouri cutanate sau din marele epiplon. Alte exemple de chirurgie
oncologica reparatorie includ: reconstrucţia sânului după mastectomie, închiderea
fistulelor vezico-vaginale, reconstrucţiile cervico-faciale în chirurgia ORL, reconstrucţiile
osoase.
• Pierderea funcţiilor, mai ales a extremităţilor, poate fi adesea reabilitată prin proceduri
chirurgicale. Acestea includ liza contracturilor sau transpoziţii musculare pentru a
restaura funcţia musculară ce a fost compromisă prin chirurgie radicală sau
Tratamentul chirurgical in cancer
Rezumat:
• Chirurgia este una din modalităţile esenţiale de tratament loco-
regional a cancerelor. Rezecţia chirurgicală este o parte integratăă a
tratamentului multidisciplinar a majorităţii pacienţilor cu tumori solide.
• Abordul chirurgical poate fi utilizat cu trei scopuri în managementul
pacienţilor cu cancer: a) diagnostic şi stadializare, b) intenţie curativă şi
c) paliaţie.
• Există un rol profilactic al chirurgei în anumite tumori: de exemplu la
pacienţii cu poliposis coli pentru riscul de cancer de colon sau la
purtători de mutaţii ale genei BRCA 1 ( cancer mamar) şi unele
sindroame de neoplazie endocrină multiplă ( MEN) ( cancerul
tiroidian).
• În general, scopul chirurgiei cu intenţie curativă include rezecţia
completă a tumorii primare cu margini negative), stadializarea
intraoperatorie adecvată a tumorii, în funcţie de tipul tumoral.
Tratamentul chirurgical in cancer
• Bibliogafie
1. Rosenbrg SA. Principles of surgical oncology. In DeVita,Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA,
Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 8th
edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 283-293.
2. Rancea CA. Principiile chirurgiei oncologice. In Nagy N (ed) Principii de cancerologie geneală. Curs
pentru studenţiEd. Medicală Universitară Iuliu Haţegaanu, Cluj –Napoca 2007: 98- 105.
3. Thankamma A, Barett A, Hatcher H, Cook. Oxford desk reference oncology. Oxford University
Press.2011: 38-40.
4. Kuo EY, Finkelstein SE, Rebecca Aft. Principles and practice of surgery in cancer therapy. In Govondan
R(ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins,
Philadelphia 2008:1-14.
5. Sabel SM, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In Chang AE et al.(eds)
Oncology- an evidence-based approach: Springe, New York 2006: 58- 72.
6. Niederhuber JE. Surgical interventions in cancer. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan
MB, McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier,
Phildelphia PA 2008: 407- 416.
7. Miron L. Principiile tratamentului chirurgical oncologic. In Miron L (ed): Oncologie generală. Editura
„ Egal” Bacău: 2000: 226-236.
8. Surgical oncology. In Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M ( eds) Oxford Handbok of Oncology , 3th
edition, Oxford University Press 2009: 63- 78.
9. De Samblanx H, Schrijvers D. Monoclonal antibodies.In Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R
( eds): European Society for Medical Oncology- Handbook of principles of trnslational reserch. Informa
Healthcare 2007: 115-120.