Neoplaziile endocrine

multiple(MEN)
Neoplaziile endocrine multiple (Multiple
endocrine neoplasia — MEN ) reprezintă o
entitate patologică caracterizată prin
neoplazia a mai mult de un organ endocrin.
Neoplaziile endocrine multiple au fost
descrise prima dată de către Erdheim în
1903 și au fost clasificate în:
 MEN-I (sindromul Wermer)
 MEN-II cu două subclase
a) MEN-II-A (sindromul Sipple)
b) MEN- II-B (sindromul Shimcke).
Sindromul neoplasiei endocrine multiple tip I (MAN-I)
include combinații variate ale mai mult de 20 de tumori endocrine și non-endocrine, asociază
hiperplazia sau adenomatoza paratiroidelor, insulelor pancreatice și adenohipofizei .
Trăsătura clinică specifică o constituie variabilitatea de prezentare clinică: pot fi implicate una, două
sau toate cele trei glande enunțate, iar la nivelul fiecăreia pot coexista diferite procese histologice.
Afecțiune rară, dar cupotențial letal, MEN-I are transmitere autosomal dominantă și penetranță
înaltă.
 Sindromul MEN-I este relativ rar(1 la 30 000 locuitori), cu o afectare egală a ambelor sexe. Sunt
descrise doua forme de MEN-I:
 Sporadică
 Familială
Sindromul MEN-I familial este definit ca sindrom MEN-I Ia o persoană care prezintă cel puțin o rudă
de gradul I cu cel puțin una din tumorile endocrine specifice sindromului sau numai un singur organ
afectat și o mutație MEN-I a liniei germinale.
Sindromul MEN-I sporadic se referă la prezența unui singur caz de sindrom MEN-I într-o familie. Rata
de detecție a mutațiilor MEN-I ale liniei germinale este de 80-90% la persoanele cu MEN-I familial și de
65% în cazurile sporadice; acest lucru se datorează faptului că MEN-I sporadic uneori poate fi cauzat de
un mozaicism somatic.
 TABLOU CLINIC
Tumorile paratiroidiene constituie principala endocrinopatie asociată cu MEN-I
 prevalența de 100% în MEN-I (până la vârsta de 50 de ani toți pacienții vor fi
diagnosticați cu hiperparatiroidism primar);
 în 90% din cazuri tumorile debutează la vârsta de 20-25 de ani și reprezintă astfel prima
manifestare a sindromului MEN-I;
 de obicei sunt asimptomatice o perioadă îndelungată de timp;
 hipercalcemia indusă de secreția excesivă de parathormon este depistată întâmplător sau
atunci când devine clinic manifestată: letargie, depresie, confuzie, anorexie, greață,
vărsături, constipație, poliurie, deshidratare, hipercalciurie,litiază renală, fracturi de os
patologic(datorită creșterii resorbți- ei osoase), hipertensiune arterială, modificări
electrocardiografice (scurtarea intervalului QT);
 intraoperator se constată adesea hiperplazia tuturor celor patru glande paratiroide, fiind
uneori prezente și glande supranumerare.
Tumorilehipofizare includ cel mai frecvent prolactinoame care se manifestă la femei prin sindrom
amenoree-galactoree, iar la bărbați prin disfuncții sexuale; apar la 51-65% dintre pacienții cu MEN.
Tumorile tractuluigastro-enteropancreatic se pot manifesta prin :
 sindrom Zollinger-Ellison (gastrinoame) caracterizat prin ulcere peptice severe care, netratate, duc
la perforații gastrice sau intestinaIe;
 hipoglicemie (insulinoame);
 hiperglicemie, anorexie, glosită, anemie, diaree, tromboze venoase, erupții cutanate
(glucagonoame);
 diaree apoasă, hipokaliemie, aclorhidrie (tumori secretante de polipeptid intestinal vasoactiv —
vipoame);
Aceste tipuri de tumori se constată la 1 din 3 pacienți cu MEN-I; sunt frecvente și tumorile
pancreatico-duodenalenon-secretante care sunt dificil de diagnosticat si se asociază cu o reducere a
speranței de viață.
Tumorile carcinoide se manifestă după vârsta de 50 de ani; au o prevalență de -10% în MEN-I; sunt
reprezentate de tumori timice, bronșice si gastrice tip II.
Tumorile corticosuprarenaliene includ adenoame „silențioase“, hiperplazii adrenocorticale, ade-
noame secretoare de cortizol și, mai rar, carcinoame; prevalența de 20-40% în MEN-I.
Menționam că în cadrul sindromului Wermer nu se întâlnesc feocromocitoame sau carcinom medular
tiroidian. Tumorile non-endocrine sunt reprezentate de angiofibroame faciale, colagenoame, lipoame,
meningioame, ependimoame, leiomioame.
Diagnosticul neoplaziei endocrine multiple de tip 1 presupune identificarea a două
tumori endocrine — paratiroidiene, hipofizare sau ale tractului gastro-entero-pancreatic.
Testele biochimice detectează niveluri serice crescute de parathormon și calciu în hiperparatiroidismul
primar, de prolactină în prolactinoame și de gastrină, insulină, glucagon, VIP în tumori ale tractului
gastro-entero- pancreatic.
Metodele imagistice sunt necesare pentru aprecierea morfologiei și topografiei paratiroidelor (ecografie,
CT, IRM, scintigrafie paratiroidiană), pentru identificarea tumorilor pancreasului endocrin (ecografie
endoscopică, scintigrafie cu octreoscan, arteriografie) și pentru a evidenția afectarea hi- pofizară
(radiografie de șa turcească, CT, IRM cranian). Explorarea organelor țintă este de asemenea foarte
importantă: radiografie eso-gastro-duodenală — ulcer peptic (gastrinom), ecografie renală — litiază
renală (hipercalcemie, hiperparatiroidism) etc.
Diagnosticul molecular se face pe baza analizei genetice a genei MEN-I, singura genă cunoscută ca
fiind asociată cu sindromul Wermer. Gena MEN-I este localizată pe cromozomul 11q13 și codifică
menina, o proteină ce acționează ca un factor supresor tumoral. Menina interacționează cu alte proteine,
inclusiv cu factori de transcripție: AP1, JunD, Smad3, NFkB, fiind astfel implicată în reglarea unor
funcții celulare importante, cum ar fi replicarea ADN, repararea leziunilor ADN, precum și în
transcripție.
Sindromul neoplasiei endocrine multiple tip II (MAN-II):
grupează leziuni hiperplazice sau tu- morale ale tiroidei, paratiroidelor și
medulosuprarenalelor. Se moștenește după un model anuto- zomal dominant,
dar cu penetranță incompletă și expresie variabilă.
MEN-II include trei subtipuri:
 MEN-II-A
 MEN-II-B
 carcinomul medular tiroidian familial (CMTF).
În forma MEN-II-A (sindrom Sipple) se asociază carcinomul medular tiroidian (de
obicei bilateral și multicentric), feocromocitomul (uni- sau bilateral) și hiperplazia sau
adenomatoza paratiroidiană; în forma II-B hiperparatiroidismul poate lipsi, dar se
descriu habitusul marfanoid, ganglioneuromatoza gastrointestinală și neuroame
mucoase ca marker fenotipici ai bolii.
Debutul carcinomului tiroidian medular este tipic în prima copilărie în cadrul MEN-
II-B, la începutul perioadei de adult în MEN-II-A și la vârsta mijlocie în CMTF.
Forma MEN-II-B este considerată mai agresivă decât MEN-II-A sau CMTF deoarece boala apare
mult mai devreme (o medie de 10 ani mai devreme) decât MEN-II-A.

Au fost descrise două forme diferite de MEN-II:

 sporadică
 familială.
Forma sporadică asociază două dintre principalele tumori endocrine MEN tip II.
Forma familială, mai frecventă, reprezintă subtipul în care există cel puțin o ruda de gradul 1 cu una
dintre tumorile endocrine caracteristice sindromului.
Sindromul MEN-II a fost raportat la aproximativ 500—1000 de familii în întreaga lume, iar prevalența
este estimată la 1 la 30000 de persoane.
 TABLOU CLINIC
MEN-II-A (sindromul Sipple) forma cea mai
frecventă a sindromului MEN-II (80% din cazuri), se
caracterizează prin prezența:
• carcinomului medular tiroidian (CMT)
• feocromocitomului uni- sau bi- lateral (în peste 50%
din cazuri)
• hiperparatiroidismului (în 15-30% din cazuri), dar
fără tumori pancreatice endocrine.
Feocromocitomul este o tumoră secretantăde catecolamine care se dezvoltă pe o hiperplazie a
medulosuprarenalei, secundar unei mutați RETa liniei germinale, dar care se manifestă (teste
biochimice și/sau metode imagistice) la doar 50% dintre pacienți. În 70% din cazuri este bilateral.
Incidența maximă este în jurul vârstei de 40 ani, dar pot fi interesați și copii cu vârsta sub 10 ani.
Pot determina hipertensiune arterială, cefalee episodică, palpitații, iritabilitate, transpirații, paloare din
cauza sintezei excesive de epinefrină, norepinefrină și dopamină de cătrecelulele cromafine ale glandei
suprarenale.
Mai puțin de 25% din pacienți prezintă un hiperparatiroidism franc. Unele variante de MEN-II-A pot fi
asociate cu sindroame paraneoplazice (amiloidoza licheniformă cutanată sau producerea excesivă de
ACTH).
MEN-II-B (sindromul Shimcke) se
întâlneşte în aproximativ 5% din cazurile cu MEN-II și
include:
• carcinomul medular tiroidian (bilateral)
• Ganglioneuromatoza
• Neurofibroame
• anomalii scheletaIe (pectus excavatum, sindrom
Marfan etc.).
Acest subtip MEN-II-B este caracterizat prin apariția
precoce (de obicei cu 10 ani mai devreme ca MEN-II-A)
a unor forme mai agresive de CMT și feocromocitom
(40-50 % din cazuri), neuroame multiple și/sau
ganglioneuromatoza digestivă (40% dintre cazuri), dar
fără interesare paratiroidiană.
 DIAGNOSTICUL:
Testele pentru metanefrinele plasmatice și urinare sunt cele mai fidele pentru screeningul
feocromocitomului; dintre investigațiile imagistice sunt indicate CT, IRM, tomografie cu
metaiodobenzilguanidin (MIBG), OctreoScan-uI, tomografia prin emisie de pozitroni (positive
emission tomography — PET).
CMT se corelează în general cu niveluri crescute serice ale calcitoninei (bazal sau stimulat cu
pentagastrină și/sau calciu), considerată marker tumoral specific pentru CMT(normal <10 pg/mL).
Metodele imagistice (ecografia, CT, IRM) pot fi utilizate și pentru a determina extensia tumorală,
existenta unor posibile metastaze.
 TRATAMENT:
Tratamentul chirurgical oferă singura șansă
de vindecare pentru toți pacienții MEN,
detectarea precoce clinică și genetică,
concomitent cu chirurgia profilactică la
pacienții cu risc reprezintă soluția
terapeutica ideală.
În MEN-I cu hiperparatiroidism, tratamentul chirurgical este indicația de elecție.
În sindromul ZoIIinger-Ellison din MEN-I se va realiza inițial corectarea hiperparatiroidismului.
Paratiroidectomia cu autogrefă imediată de țesut paratiroidian în musculatura antebrațului nondominant
este urmată de normalizarea calcemiei, poate duce la scăderea hipergastrinemiei și a hipersecreției
gastrice acide. Se va marca țesutul paratiroidian rezidual cu clipsuri, deoarece este posibilă reintervenția.
În tratamentul gastrinoamelor asociate MEN-I există două tendințe:
1. tratament medicamentos (inhibitori ai pompei de protoni, anti- H2) în tumorile de până la 2 cm;
2. tratament chirurgical (rezecție) când diametrul tumorii depășește 2,5 cm.
Se preferă excizia locală a tumorii, cu practicarea pancreatectomiei distale pentru tumorile corpului sau
cozii pancreasului, operație care reduce riscul apariției metastazelor. Rezecția metastazelor hepatice poate
fi benefică.În glucagonoame este indicată rezect,ia chirurgicaIă.
În VlP-oame este indicată rezecția tumorilor unice sau multiple, chiar pancreatectomie caudală.
Administrarea de octreotid controlează simptomatologia la 80% din pacienții inoperabili.
Radioterapia internă cu 90Y-octreotide este o alternativă terapeutică în TPE .
În prolactinoame și tumorile secretante de somatotrop se recomandă rezecția chirurgicală.
Bromocriptina este folosita în tratamentul prolactinoamelor, iar somatostatina este indicată în mod
particular la pacienții cu acromegalie, la care nu s-a putut îndepărta complet tumora.
Tiroidectomia totală și limfadenectomia ideal trebuie realizată înainte de vârsta posibilei transformări
maligne, înainte de 5 ani dacă testul mutației RET este pozitiv.
În CTM se va măsura nivelul calcitoninei la fiecare 6-12 luni după operație, deoarece creşterea valorilor
serice ale calcitoninei în regiunea cervicală indică recidiva și impune reintervenția.
Preoperator, prezența unui feocromocitom funcțional trebuie exclusă prin analize biochimice
adecvate la toți pacienții MEN-II-A și MEN-II-B.
Dacă se descoperă un feocromocitom, suprarenalectomia trebuie realizată înainte de tiroidectomie
sau de altă intervenție chirurgicală, pentru a evita criza catecolaminică intraoperatorie.
Tratamentul feocromocitomului constă în excizia chirurgicală laparoscopică. Deoarece
feocromocitomul în MEN-II este bilateral, intraoperator se vor explora ambele suprarenale.
Rezecția feocromocitomului trebuie efectuată după blocare alfa-adrenergică preoperator timp de 7-10
zile .
Tratamentul pe termen lung cu alfa și beta blocante trebuie folosit doar la pacienții cu tumori
nerezecabile.
Screeningul postoperator este important în toate formele de MEN.
Testele de screening urmăresc calciul seric, PTH, gastrina, glucoza, prolactina, hormonul de creştere.