ARTRITA REUMATOIDĂ

Prof. Dr. Elena Rezuș

 ARTRITA REUMATOIDA

DEFINITIE
• afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie
necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata
prin artrita cronica, progresiva, deformanta,
distructiva si manifestari sistemice multiple.
 ARTRITA REUMATOIDA
EPIDEMIOLOGIE:
• aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice
• AR este raspandita pe tot globul,
• afecteaza 1% din populatia tarii

• Incidenta
 este mai mare la femei cu varsta de 30-50ani
 ramane constanta pana la aprox 75 ani
 la barbati este rara sub 45ani

• Prevalenta bolii
 este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati,
 creste cu varsta.
 este de 2-2,5 ori mai mare la femei.
• Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardiv al AR.
 ETIOLOGIE
• este multifactoriala

• incomplet cunoscuta

• prezenta unor factori favorizanti:

 sexul,
 statusul hormonal
 agentii infectiosi actioneaza pe o gazda cu predispozitie
genetica

• factorul imun – statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si

in intretinere bolii

• factorul genetic - HLA clasa II – DR1 si DR4

 ARTRITA REUMATOIDA
PATOGENIE
• incomplet elucidata
•
• PR este determinata de
– un raspuns imun aberant favorizat

– de un factor din mediu,

– aparut la un individ cu o predispozitie genetica

inflamatie sinoviala cronica, progresiva si in final la distructia
articulatiei
 PROCESELE PATOLOGICE FUNDAMENTALE
AR precoce
PMN
Hiperplazie
Inflamatie sinoviala

Hipertrofie
sinoviocite
AR evolutiva Ly B
Neoangiogeneza
Ly T
PMN

Plasmocite

Distructia
Panus osteo-cartilaginoasa
LOCALIZAREA PROCESELOR PATOLOGICE

Periferic Ser

Sinovita Sistemic
 ELEMENTELE CELULARE
• celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like)

• macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de antigen, cu

rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid

• limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 45RO+; CD8+, Ts), limfocite B si plasmocite -

rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, anti-perinucleari, anti-filagrina,
factor reumatoid;

• polimorfonucleare neutrofile, prezente mai ales la nivelul cavitatii articulare, cu

rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor liberi de oxigen implicati in
patogenia distrugerii cartilajului articular si leziunilor osului subcondral;

• celulele endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor inflamatorii in

tesutul sinovial;

• fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea si

progresia leziunilor erozive caracteristice PR.
 ROLUL L T

CK, MMPs, prostaglandine, oxid nitric

distructie osteo-cartilaginoasa
 ROLUL L B
productie prezentare productie anticorpi
citokine antigen activare complement

activare
INFLAMATIE complement

distructie cartilaj

eroziuni osoase
 BALANTA
CK PRO-/ ANTI-INFLAMATORII

CK pro-inflamatorii

CK anti-inflamatorii
 IL-1 – ROL CENTRAL

IL-1

Activare Activare
Activare
monocite/ Induce proliferare fibroblast
osteoclaste
condrocite
macrofage

INFLAMATIE FORMARE DISTRUCTIE RESORBTIE

PANUS CARTILAJ OSOASA
SINOVIAL
 Central Role of TNF in RA

Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.

DIAGNOSTIC CLINIC
 ISTORIC

 istoric familial de AR
 istoricul afectiunii articulare:
 debut: insidios (60-65%),
acut/subacut (15-20%),
mono-/oligo-articular,

 tipul/numarul articulatiilor interesate-simetrie,

aditivitate
 evolutia: cronica (> 6 sapt)
 EXAMEN FIZIC-ARTICULAR

MODIFICARI OBIECTIVE
SIMPTOME ARTICULARE
mana reumatoida
durere artic. tip inflamator
tumefiere articulara
picior reumatoid
redoare matinala>30min
impotenta functionala
genunchi reumatoid
SIMPTOME NESPECIFICE
coxita reumatoida
astenie
subluxatia
subfebrilitate/febra
atlanto-axoidiana
inapetenta
 MANA REUMATOIDA

tumefiere artic RC, MCF, IFP

degete “fuziforme”
TUMEFIERE RC,MCF, IFP
atrofie interososi dorsali

tenosinovita

DEVIERE CUBITALA DEGETE

DEGETE
POLICE “IN “FUZIFORME”
Z”
Deget în “gât de lebădă”
Deget în butonieră
Mâna reumatoidă
 MANA REUMATOIDA

deformare:

deviere radiala carp

ATROFIE INTEROSOSI
TUMEFIERE RC,MCF, IFP DEVIERE CUBITALA DEGETE
deviere cubitala degete

police “in Z”

police “in baioneta”

DEVIERE CUBITALA DEGETE
POLICE “IN Z”
 MANA REUMATOIDA
degete “in gat de lebada”

degete “in butoniera”

artrita mutilanta
DEGETE “IN GAT DE LEBADA”
DEGETE “IN GAT DE LEBADA”

DEGETE “IN BUTONIERA” ARTRITA MUTILANTA

NODULI REUMATOIZI
 PICIOR REUMATOID
DEGETE “IN CIOCAN” PICIOR COMPLEX DEFORMAT

SUBLUXATIE MTF PICIOR TRIUNGHIULAR

 GENUNCHI REUMATOID

tumefiere articulara

chist Baker
TUMEFIERE GENUNCHI

deformare:

genu flexum
genu valgum
genu varum

CHIST BAKER
ALTE MODIFICARI ARTICULARE

BURSITA BURSITA OLECRANIANA

SUBACROMIALA NODULI REUMATOIZI
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(I)
• TEGUMENTE:

Noduli reumatoizi

 20-35% cazuri
 in formele de boala erozive,
agresive, seropozitive
 noduli subcutanati, de
consistenta variabila, mobili/ficsi
 localizare: olecran, ulna proximal,
burse, tendoane, laringe, sclere,
cord, pulmon, rinichi

NODULI REUMATOIZI
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(II)
• TEGUMENTE

Vasculita

 frecventa la barbati
 in forme de boala erozive,
severe
 clinic:
 ulceratii cutanate
 purpura palpabila
 arterita distala cu
eroziuni/ulceratii/gangrena
 arterita viscerala
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(III)
• APARAT RESPIRATOR

 pleurezie
 fibroza pulmonara difuza
FIBROZA
 noduli pulmonari-periferie/lobi PULMONARA
superiori
 pneumotorax
 bronsiolita
 arterita vase pulmonare: HTAP
 sdr Caplan
(pneumoconioza+AR)
NODULI PULMONARI
EXAMEN FIZIC-GENERAL(IV)
• APARAT CARDIO-VASCULAR

 pericardita
 miocardita: tulb de ritm/conducere
 endocardita: stenoza/insuficienta
valvulara (aorta)
 vasculita coronariana: angina
pectorala/infarct miocardic
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(V)
• SISTEM NEUROLOGIC

 polinevrita senzitivo-
motorie
 mononevrita multiplex
 sdr de canal carpian
 compresie medulara
SDR CANAL CARPIAN
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(VI)

• OCULAR

 keratoconjunctivita sicca
(30%) EPISCLERITA SCLERITA
 irita/iridociclita
 episclerita/sclerita
 scleromalacie perforans
 vasculita retiniana

SCLEROMALACIE PERFORANS
EXAMEN FIZIC-GENERAL(VII)
• APARAT RENAL

 vasculita
 noduli reumatoizi parenchim renal
 amiloidoza

• APARAT DIGESTIV

 vasculita mezenterica
 splenomegalie (+neutropenie +/-
hepatomegalie,adenopatie, anemie,
trombocitopenie = sdr Felty)
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(VIII)
• SISTEM OSOS

 osteoporoza juxtaarticulara
 osteoporoza sistemica
 osteonecroza aseptica

• SISTEM MUSCULAR

 miopatie de inactivitate
 miopatie corticoid-indusa
 miozita
OSTEOPOROZA JUXTA-ARTICULARA
DIAGNOSTIC PARACLINIC
 DIAGNOSTIC PARACLINIC
• reactanti de faza acuta
• bilant hematologic
• teste functionale hepatice si renale
• sindrom imunologic
• examen lichid sinovial
• bilant metabolism glucidic si lipidic
• bilant fosfo-calcic
• markeri formare/resorbtie osoasa
• bilant imagistic: Rgf maini/antepicior/col cervicala; Rgf
toracica; Eco articulara; IRM articular
 REACTANTII DE FAZA ACUTA

VSH, CRP, α si β globuline, fibrinogen,

amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc

► stabilirea
activitatii bolii (DAS)
VSH ► monitorizarea evolutiei bolii
CRP ► aprecierea raspunsului terapeutic (ACR20,
50, 70)
► evaluarea prognosticului
 BILANT HEMATOLOGIC
hemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara)
sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF),
reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.

Anemie- anemie cronica simpla

Leucocite: normale
crescute: infectie, postcorticoterapie
scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie)
Trombocite: normale
crescute: in cadrul activitatii bolii
scazute: toxic medic/ sdr Felty/ sdr antifosfolipidic secundar
 SINDROMUL IMUNOLOGIC

factor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, anticorpi antinucleari

totali, imunelectroforeza, complement total;

Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA,

serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC

diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCP

diagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac antiLa, Ac AFL,
cANCA, pANCA
aprecierea severitatii bolii: Ac anti CCP, ANA totali
diagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVC
evaluare efecte secundare medicamentoase: Ac anti ADNdc
(terapia antiTNFalfa)
 FACTORUL REUMATOID

• nespecific
• titru crescut la debut in 30% din cazuri
• titru crescut in 65-80% din cazuri (dupa 6-12 luni de la
debut)
• marker de diagnostic
• se coreleaza cu activitatea si severitatea bolii
• asociat cu manifestari extraarticulare
• are valoare prognostica
• prezenta in ser a mai mult de un izotip al FR creste
specificitate pt. AR
 FACTORUL REUMATOID

• metode de determinare:
 aglutinare (Latex, Waaler Rose) identifica
 nefelometrie FR tip Ig M
 RIA (radiommunossay)
 ELISA: identificare FR total si/sau izotipuri FR (M, G, A, E)

izotipuri FR si corelatii clinico-evolutive:

 tip Ig A: AR forma eroziva si manifestari extraarticulare (sdr sicca,

vasculita)
 tip Ig G: manifestari extraarticulare (vasculita)
 tip Ig E: manifestari extraarticulare
 tip Ig M: factor de prognostic
 ANTICORPII ANTI PEPTID CICLIC
CITRULINAT (CCP)

 au specificitate (95%) si sensibilitate (80%) inalta

 preced debutul clinic al bolii cu aprox 10 ani
diagnostic precoce
 au valoare prognostica: asociat cu forme erozive, rapid
progresive
 marker de diagnostic si prognostic
 nu se asociaza cu debutul manif extraarticulare
 permit monitorizarea bolii si a raspunsului terapeutic
 ANTICORPII ANTINUCLEARI

 asociati cu formele active, severe de boala

 20% din cazuri
 ANA tip Ig M
 corelat cu titrul crescut al FR
 COMPLEMENTUL SERIC

 normal
 scazut: vasculita reumatoida
 TESTE FUNCTIONALE
HEPATICE
TGO, TGP, albumina, GGT, fosfataza
alcalina

diagnostic co-morbiditati
evaluare efecte secundare medicamentoase (AINS, MTX, LEF, SSZ,
AZA)
TESTE FUNCTIONALE RENALE

uree, creatinina, acid uric, electroliti (Na, K), sumar

urina
“speciale”: urocultura, proteinurie/24h, proba Addis

evaluare efecte secundare medicamentoase: AINS, CSP,

diagnostic complicatii: infectioase, amiloidoza
diagnostic co-morbiditati (ex. nefropatie hipertensiva, nefropatie diabetica)
 EXAMEN LICHID SINOVIAL

examen macroscopic, citologic, biochimic,

imunologic
 diagnostic precoce in caz de debut atipic (monoarticular)
 diagnostic diferential: artrita infectioasa/microcristalina

 lichid serocitrin
 exsudat- proteine crescute, glucoza scazuta
 celularitate crescuta (10-50 000/mm3-PMN 75%), ragocite
 FR titru crescut
 complement scazut
 testul cheagului de mucina negatiV
 RAGOCITUL
 BIOPSIA SINOVIALA

 rar efectuata pentru stabilirea diagnosticului;

 indicata in formele cu debut mono-/oligoarticular;
 modificarile histopatologice corespund fiecarui
stadiu al bolii.
 EXAMENUL RADIOLOGIC

• Std I: tumefactia partilor moi periarticulare

• stdII: osteoporoza juxta articulara epifizara,
geode, ingustarea spatiilor articulare
• Std III: eroziuni marginale
• Std IV: deformari articulare, subluxatii,
luxatii, anchiloze
Osteoporoza juxtarticulara
Eroziuni marginale
Eroziuni precoce (IRM)
Imagini seriate Rg genunchi - PR
Subluxatie
atlanto-axiala
Fibroza pulmonara
Noduli reumatoizi pulmonar
DIAGNOSTIC POZITIV
 DIAGNOSTIC POZITIV
CRT DE CLASIFICARE ACR, 1987

1. Redoare matinală ≥ 60 minute, de cel putin 6 saptamani

2. Artrită simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii articulare posibile: IFP,
MCF, pumni, umeri, genunchi, glezne şi MTF), de cel putin 6 saptamani

3. Artrita articulatiilor mainilor, de cel putin 6 saptamani

4. Artrita simetrică, de cel putin 6 saptamani

5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observaţi de medic

6. Prezenta FR seric, in conditiile unei reactii pozitive la <5% dintre normali

7. Modificări radiologice tipice: eroziuni si/sau osteoporoza juxtaarticulara

DIAGNOSTIC POZITIV: prezenta a minim 4 din cele 7 criterii

 2010 ACR/EULAR
CRITERII DE CLASIFICARE PENTRU PR
DISTRIBUȚIE ARTICULARĂ (0-5)
1 articulație mare 0
2-10 articulații mari 1
1-3 articulații mici 2
4-10 articulații mici 3
>10 articulații ( din care cel puțin o articulație mică) 5

SEOLOGIE (0-3)
FR negativ și Ac antiCCP negativi 0
Titruri mici pozitive de FR sau DE Ac anti CCP 2
Titruri mari pozitive de FR sau de Ac anti CCP 3

DURATA SIMPTOMELOR (0-1)

<6 săptămâni 0
≥6 săptămâni 1

REACTANȚII DE FAZĂ ACUTĂ (0-1)

CRP normal și VSH normal 0
CRP anormal sau VSH anormal 1

≥6 = PR definită
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (I)
 in caz de monoartrita cronica:

• artrita infectioasa: Brucella, Mycobacterie, Borrelia

• artrita microcristalina-guta/condrocalcinoza
• artrita reactiva
• sarcoidoza
• spondilartrita-debut periferic
• artroza reactivata
• hidartroza recurenta
• osteonecroza aseptica
• distrofia simpatica reflexa
• artropatia neuropata Charcot
• sinovita vilonodulara
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II)
 in caz de poliartrita cronica
simetrica aditiva:

• LES
• sdr Sjogren
• polimiozita
• boala mixta de tesut conjunctiv
ARTROPATIE JACOUD
• artrita psoriazica-forma
poliarticulara
• condrocalcinoza-forma
pseudoreumatoida
• artroza maini (poliartroza)
• guta poliarticulara
• artrita virala: parvovirus B19,
HIV, hepatita B/C ARTRITA PSORIAZICA-
FORMA POLIARTICULARA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (III)
 in caz de oligo-/poliartrita
cronica asimetrica:

• artrita psoriazica-forma
oligoarticulara
• artroza maini (poliartroza) POLIARTROZA
• artropatia sarcoida cronica
• artrita reactiva
• artrita enteropatica
• guta-forma poliarticulara
• pseudoguta
ARTRITA PSORIAZICA-
FORMA OLIGOARTICULARA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (IV)
 in caz de poliartrita cronica cu manifestari
sistemice:

• LES
• artrita reactiva
• artrita virala
• boala Still a adultului
 FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV

• sexul feminin;
• vârsta avansată la debut;
• terenul genetic (HLA DRB1*04);
• interesarea > 12 articulaţii (mici şi mari);
• deficit functional important (HAQ > 1 la un an de la debut);
• manifestari extra-articulare (noduli subcutanaţi, ulceraţii
cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerită, etc);
• eroziuni precoce, decelabile radiologic (< 2 ani de la debut);
• titru crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi anti-CCP;
• cresterea reactanţilor de fază acută;
• nivelul educaţional si statusul socio-economic scăzut
TRATAMENT
 REMISIUNEA - UN ŢEL REALIZABIL

DIAGNOSTIC
PRECOCE
crt ACR

TRATAMENT
REMISIUNE COMPLETA DMARDs
clinica si Rx terapie biologica
sau educational/kinetoterapic
SCADEREA ACTIV BOLII ocupational/ortopedic

MONITORIZAREA
ACTIVITATII BOLII
DAS28, DAS44, ACR70, SDAI
HAQ, evaluare pacient/medic
 TRATAMENT PRECOCE

Deficit
debut functional sever

Distructie
avansat stadiu final
articulara

Dizabilitate

Deces prematur
“fereastra oportuna” primele 6 luni

Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference; www.medscape.com, 2005
 TRATAMENT
SMARD: (symptom modifying DMARD (disease modifying
antirheumatic drugs) antirheumatic drugs)

• AINS • Terapia remisiva

• corticosteroizii
 Medicamente antireumatice modificatoare ale bolii
Terminologie

DMARD de sinteză convenționale metotrexat, leflunomidă,

(DMARDcs) sulfasalazină,
DMARD hidroxiclorochină
)
de sinteză DMARDs de sinteză țintite (DMARDts) Baricitinib
Tofacitinib

DMARD DMARD biologice originale (DMARDbo)

biologice
DMARD biosimilare (DMARDbs)

Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3-5

Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2017;76:960-977
Algoritm de tratament - recomandări EULAR 2016
DAS 28
Scor de activitate
INDEXUL DE TUMEFIERE INDEXUL
ARTICULARA 44 ARTICULAR 28
- elimina 9 artic - ignora TT, picior,
- CF
tumefierea 0-1:
- 0 = fara - durere -NAD
tumefiere - tumefactie -NAT
- 1 = tumefiere - scala 0-1

ARE I CA
ET ACT
ERC PR
C

roche.de/pharma/indikation/rheuma/diagnose-rheumatoide-arthritis.html#WasistRheumatoideArthritis
 METHOTREXATUL: STANDARDUL DE AUR

Mec dedeact:
• Mec analog
act: analog structural de • Doze: 7,5-25 mg/sapt
ac folic, inactiveaza dihidrofolat
structural
reductaza de ac folic, • Concomitent cu ac
inactiveaza dihidrofolat folic
reductaza

Efecte secundare:
Hepatice:cresterea transaminazelor, fibroza hep.,ciroza
Hematologice: mielosupresie
Pulmonare: fibroza pulmonara
Digestive: anorexie, greata , varsaturi
Cutanate si mucoase:alopecie, urticarie, stomatita, aftoza bucala
Renale:
osoase : osteoporoza
 LEFLUNOMIDA
Mec de act: inh DHODH, enz
mitocondriala necesara sintezei Doze: 20mg/zi
de novo a nucleotidelor
pirimidinice este blocata
proliferarea LT

Efecte secundare:
Digestive: greturi, varsaturi,diare, dureri abd
Hematologice: leucopenie
Cutanate: rash, alopecie
CV: HTA
Neurologice: cefalee
 Mecanism de actiune al leflunomidului
Leflunomidul inhiba sinteza pirimidinica de novo

DHODH
Dihidroorotat
cale de
Orotat
salvare

Leflunomid
Ribonucleotid
uridina monofosfat pirimidine
Glutamina (rUMP)
+ extracelulare
HCO3
+
Aspartat nucleotide
pirimidinice

DNA-, RNA-sinteza;
glicozilare

Adaptat dupa Fox et al.,Biodrugs 1999; 12: 301

 HIDROXICLOROCHINA
Mec de act: inh proc de prelucrare
si prezentare al Ag si functiei LT Doze: 400mg/zi
Indicatii: forme precoce, usoare
sau medii

Efecte secundare:
Oculare
Hematologice
Renale
 SULFASALAZINA
Mec de act:
1. Antiinflamator (prin ac Doze: 2-3g/zi
5 aminosalicilic)
2. Antibacterian (prin
sulfapiridina)
3.Imunomodulator

Efecte secundare:
Digestive: greturi, varsaturi,diare, dureri abd
Hematologice: leucopenie cu neutropenie, anemie
Hepatice: cresterea transaminazelor
Neuropsihice: cefalee, depresie
Ce este baricitinib (Olumiant)?

Olumiant® este indicat pentru tratamentul poliartritei

reumatoide active
moderată pâna la severă la pacienții adulți care au răspuns
inadecvat sau
care sunt intoleranți la unul sau mai multe medicamente
antireumatice
modificatoare ale bolii (DMARD).

Olumiant poate fi utilizat în monoterapie

sau în combinatie cu metotrexat (MTX)1

1. Olumiant (baricitinib), Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Septembrie 2018.

 Ce este baricitinib (Olumiant®)?

♦ Inhibitor JAK1/JAK 2 oral, reversibil1-5

♦ Potență și selectivitate pentru JAK1 și JAK2
♦ Potență mai mică pentru JAK3 sau TYK2

♦ Absorbție rapidă cu puține interacțiuni medicamentoase1,5

♦ Doza recomandată este de 4 mg o dată pe zi (pentru unii pacienți, o doză de 2
mg o dată pe zi poate fi acceptabilă)
♦ Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 1,5 ore după administrare (4 mg
pe zi)

♦ Timp de înjumătățire scurt, comparativ cu medicamentele biologice3

♦ ~12,5 ore la pacienții cu poliartrită reumatoidă5

♦ Eliminare renală
♦ 75% excretat în urină5
1. Shi JG et al. J Clin Pharmacol. 2014;54:1354-61 4. Norman P. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23:1067-77.
2. O’Shea JJ et al. Annu Rev Med 2015;66:311-28 5. Olumiant (baricitinib), Rezumatul Caracteristicilor Produsului. Septembrie 2018
3. Zhang X et al. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl 10). Abstract 485
 TERAPIA BIOLOGICA IN
POLIARTRITA REUMATOIDA
 TERAPIA BIOLOGICA IN PR: CLASIFICARE

Inhibitori ai citokinelor Terapii celulare

– TNFα – Celule T
• Enbrel • Orencia
• Humira
• Remicade
• Simponi
• Cimzia – Celule B
– IL-6 • MabThera
• Actemra
– IL-1
• Kineret
 AGENTII BIOLOGICI anti TNFα

Sunt reprezentați de:

• Anticorpi monoclonali anti TNFα
– INFLIXIMAB (Remicade)
– ADALIMUMAB (Humira)
– GOLIMUMAB (Simponi)
– CERTOLIZUMAB (Cimzia)

• Receptori solubili de TNFα

– ETANERCEPT (Enbrel)
 INFLIXIMAB (REMICADE®)

• Ac monoclonal chimeric de tip Ig G1

 origine murinica (25%)-contine situsul de

legare pentru TNFα
 origine umana-responsabila de functiile
efectoare

• leaga TNFα solubil si membranar

• are inalta afinitate si specificitate

 INFLIXIMAB (REMICADE®)
• se adm. in combinatie cu MTX- efect
sinergic
 prelungeste durata remisiunii
 inhiba formarea Ac impotriva portiunii murinice
• doza: 3 mg/kgc,piv, So, S2, S6 si ulterior la
8 saptamani interval
• raspuns insuficient:
 se creste doza pana la maxim 10 mg/kgc sau
 se poate micsora intervalul dintre administrari la
4-6 sapt
 ADALIMUMAB (HUMIRA®)

• Ac monoclonal tip Ig G1
complet uman

• mare afinitate si
specificitate pentru TNFα
 ADALIMUMAB (HUMIRA®)
• doza: 40 mg, sc, la 2 sapt interval

• adm. in monoterapie sau terapie combinata

(+MTX) in AR moderata/severa cu raspuns
inadecvat la DMARDs

• fara rct alergice si aparitia Ac ( rar – anticorp

“umani-anti-umani”
 ETANERCEPT (ENBREL®)

• proteina de fuziune obtinuta prin

inginerie genetica formata prin
combinarea a 2 lanturi identice ale R
TNFα p75 (tip II) cu fragmente Fc al
Ig G1 umane
• leaga TNFα solubil
• poate lega si TNFβ
 ETANERCEPT (ENBREL®)

• doza: 50mg/sapt, sc

• in monoterapie sau in terapie combinata

(+MTX)

• rct adverse: asemanatoare INF

 GOLIMUMAB (SIMPONI)

Ac monoclonal uman

Indicatii: PR activa
moderata/severa (studii; GO-
FORWARD, GO-AFTER)
Doze, mod de adm.: 50 mg /luna
s.c
Ef sec: infectii ale tractului
respirator superior, nasofaringite
 CERTOLIZUMAB PEGOL (CIMZIA)

 Ac monclonal umanizat al
fragmentului Fab pegylat (seringa
preumpluta de 200mg)
 Indicatii: PR activa moderata/severa
(studii RAPID 1; RAPID2)
 Doze si mod de adm.: doza de
initiere de 400 mg in sapt 0,2,4,
urmata de o doza de intretinere de
200mg/ 2 sapt sc
Se adm in asociere cu MTX
 Reactii adv.: inf tract resp sup, inf
urinare, rash
TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα
IN AR
• inaintea initierii tratamentului este obligatoriu:

 screening TBC: test PPD si Rg toracica

 screening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC,
HIV
 excluderea neoplaziei, boli demielinizante
 excluderea fen autoimune asociate – Ac anti
ADN dc
 TERAPIA ANTI TNFα-INDICATII
• FDA:
 AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs
• Romania:
– AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs in doza maxima:
• AR activa
– ≥ 5 articulatii “active”
+
– 2 din 3:
» Redoare matinala > 60 minute
» VSH > 28mm/h
» CRP > 20 mg/l
• lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX,
dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima
TERAPIA ANTI TNFα-CONTRAINDICATII

• LES
• Scleroza multipla
• Nevrita optica
• Infectii active/ cronice/ recurente
• Antecedente de tuberculoza sau test
PPD pozitiv
• Insuficienta cardiaca cronica severa
 REACTII ADVERSE
• reactii adverse acute ale piv: febra, frisoane, cefalee, prurit, urticarie, hipotensiune,
dispnee – infliximab

• infectii – reactivarea tuberculozei – toate anti TNFα

• hipersensibilitate de tip intarziat: mialgii, artralgii, eritem, edeme

• fen autoimune: anticorpi antimolecula chimerica (HACA), ANA, Ac anti ADNdc (fen
lupus-like)-infliximab

• fen CV: agravarea insuf cardiace, aritmii

• fen digestive: greata , diaree

• fen neurologice: sdr demielinizante

• fen hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie

• neoplazii: limfoame
IL 6 - tinta terapeutica
 IL 6 ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

• IL 6 este sintetizată de monocite, limfocite B și T,

sinoviocite de tip B.
• Rol important în:
– activarea, diferențierea și proliferarea limfocitelor B,
– sinteza de imunoglobuline,
– diferențierea limfocitelor T citotoxice
– reglarea sintezei reactanților de fază acută la nivel
hepatic.
• În PR nivelul crescut al IL6 se corelează cu cel al
CRP, fibrinogenului, α1antitripsinei, haptoglobinei.
 INHIBIȚIA IL-6R

• TOCILIZUMAB (RoActemra ®) este un Ac monoclonal,

inhibitor al receptorului pentru IL 6.
• Indicații: PR activa moderata sau severa, cu răspuns
inadecvat la DMARDs sau la antagoniști ai factorului de
necroză tumorală.
• Mod de administrare: 8mg/kgc perf iv cu durata de o
ora; in monoterapie sau în asociere cu MTX
• Contraindicații: hipersensibilitate, infecții active, severe
• Efecte adverse: infecții respiratorii, reacții alergice, herpes
zoster, neutropenie, leucopenie, cefalee, ulceratii bucale,
dureri abdominale, cresterea transaminazelor, cojunctivita.
AGENTI BIOLOGICI NON-CITOKINICI
 BLOCAREA ACTIVARII LT:
ABATACEPT- blocant al co-stimularii
 ABATACEPT: caracteristici
Abatacept este receptor solubil recombinat, complet umanizat , obtinut prin fuziunea
domeniului extracelular al antigenului 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA4)
cu fragmentul Fc al IgG1.
CTLA4 se leagă de CD80 si de CD86 de pe celula prezentatoare de antigen, blocând
asfel activarea limfocitelor T prin CD28.

CTLA-4 IgG-1
Abatacept

Extracelular
Membrana celulară
Intracelular

Fc modificat

Davis DM et al. J Rheum. In press. 2Golay et al. Blood. 2000 15; 95: 3900–8
1
.
 ABATACEPT (ORENCIA)

• Indicatii: în combinație cu MTX în PR activa moderata și severa cu

răspuns insuficient sau intoleranță la DMARDs (MTX), si chiar cazurile de
esec la un inhibitor de TNFα.
• Mod de adm: fără premedicație, in perfuzie rapidă: 30 de minute, doza
stabilă este de 500-1000 mg la 0, 2, 4 săptămâni dupa prima perfuzie,
apoi o dată la 4 săptămâni (10mg/kgc; un flacon=250 mg)
• Reactii adverse ameteli, infecții respiratorii, infecții urinare, cefalee, tuse,
reactii legate de perfuzie, HTA, creșterea transaminazelor dureri abdominale,
diaree, greată, eruptii cutanate.
• Nu s-a observat creșterea infecțiilor TB.
• Nu se combină cu antagonisti TNF.
• Contraindicatii: Hipersensibilitate la substanța activa sau la excipientiI,
infecții severe sau necontrolate
BLOCAREA LB: RITUXIMAB
 LIMFOCITUL B ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

LB este implicat la numeroase

niveluri în patogenia PR:
1. Rol de celulă
prezentatoare de antigen
activând astfel LT
2. Produce CK
proinflamatoare
3. Produce autoanticorpi
CD20 este țintă pentru blocarea LB

• CD 20 receptor ce se găsește
pe LB activate sau de memorie.

• Blocarea CD20 induce:

– depletia subpopulatiilor LB periferice prin
citotoxicitate celulara
– activarea complementului
– stimularea apoptozei
 RITUXIMAB = MAB chimeric
indreptat impotriva CD20 de pe LB
 2006: Reuniune de consens –
terapia cu Rituximab in PR (1)

• Se administrează in PR forme medii si severe, care au indicații de

tratament cu agenți biologici si au avut un raspuns inadecvat la unul
sau mai multi agenți anti TNF-α.
• Pacientii ce au indicatie de tratament cu agenți biologici, dar au
contraindicații pentru anti TNF, ar putea avea de asemenea indicație.
• Inaintea inceperii tratamentului se face screening pentru hepatita B si
dozarea Ig.
• Doza este de 1000 mg iv, inaintea perfuziei, se administrează 100 mg
metil prednisolon iv; tratamentul se asociază cu MTX.
• Evaluarea se face la 6 luni; se urmareste o imbunatatire cu cel putin
1,2 a DAS28.
 2006: Reuniune de consens –
terapia cu Rituximab in PR (2)

• O noua cura de 2 perfuzii la interval de 2 săptămâni se

poate face la 6-12 luni, in funcție de activitatea bolii.
• Reacții adverse: reacții legate de perfuzia iv (HTA,
frisoane), usoara crestere a riscului de infecții, prurit,
eruptie cutanata
• Contraindicațiile sunt: alergia la rituximab, comorbiditati
severe, sarcina.