Ciclurile sexuale

Ciclul menstrual, ovarian, uterin, tubar, vaginal

Reglarea neuro-endocrină a ciclului menstrual
 Structura neuro-endocrină care guvernează cele 28 de zile ale
ciclului menstrual la femeie are 3 componente de bază: nucleul
arcuat al hipotalamusului, gonadotropinele hipofizare şi ovarul.
1. Răspunsul hipotalamic
 Nucleul arcuat este elementul central al sistemului de control.
Activitatea sa de bază constă în a furniza la fiecare 60-120 min.
un semnal, ceea ce provoacă la nivelul hipotalamusului însuşi o
descărcare de GnRH în circulaţia portală care face legătura cu
adenohipofiza.
 Secreţia GnRH este pulsatilă suprapusa pe un fond continuu de
variaţie secretorie de joasă frecvenţă.
 Frecvenţa şi amplitudinea maximă sunt înregistrate în perioada
ovulatorie
2. Răspunsul hipofizar
 Celulele gonadotrope hipofizare răspund la cele mai mici
schimbări de GnRH.
 S-a calculat un număr de 10.000 - 15.000 receptori pe o celulă
gonadotropă. Receptorii GnRH nu-şi conservă activitatea decât
dacă ei sunt ocupaţi intermitent. Ocuparea lor continuă duce la
un fenomen de desensibilizare hipofizară, cu o scădere a
secreţiei de FSH şi LH.
 La ambele sexe gonadotropinele sunt eliberate într-un mod
pulsatil.
 La femeia adultă hormonii sexuali hipofizari (FSH-LH) ca şi
hormonii ovarieni (E şi P) sunt secretaţi într-un mod ciclic în
cursul ciclului menstrual.
 Feedback Hipotalamo Hipofizo Ovarian

Feedback HH Feedback LH

Feedback FSH
Feedback HO

Feedback E, P
 Feed-back-ul steroizilor gonadici
modifică pulsul GnRH la nivel
hipotalamic, iar la nivel hipofizar dă
variaţii ale amplitudinii pulsului
gonadotrofinelor.
 Steroizii ovarieni, reglează şi
foliculogeneza.
 Granuloasa foliculului preantral
produce prevalent estrogeni şi în
cantitate mică progesteron şi
androgeni.
 Aromatazele, FSH dependente,
determină conversia androgenilor în
estrogeni, producţia estrogenică fiind
astfel legată de proliferarea celulelor
granuloase, care sunt sub control
FSH (vezi steroidogeneza).
 Nivelul estrogenilor produşi de
foliculul dominant creşte constant pe
durata fazei foliculare, exercitând un
mecanism de feed-back negativ şi o
supresie a FSH. Astfel, estradiolul
exercită un feed-back pozitiv asupra
nivelului de LH la mijlocul ciclului.
Steroidogeneza ovariană
 Prezenţa FSH şi a estradiolului este crucială în prima fază a
ciclului, pentru creşterea foliculară.
 Odată peak-ul de LH apărut, se iniţiază luteinizarea granuloasei
şi sinteza progesteronului, a prostaglandinelor, care prin
alterarea peretelui folicular şi inducerea unor enzime
proteolitice, vor determină ruperea foliculului.
 Nivelul de progesteron începe să crească, ajungând la un nivel
maxim la circa 8 zile după peak-ul LH, nivelul mare al
progesteronului înhibând creşterea foliculară.
 Androgenii locali şi periferici cresc şi ei (ipoteza este că ei vor
selecta un folicul dominant, inducând atrezia altora) şi duc la
creşterea libidoului, în această perioadă fertilă
3. Răspunsul ovarian

a) Faza foliculară.Foliculogeneza
 La debutul fazei foliculare este necesar ca secreţia şi efectele FSH
să fie privilegiate pentru a permite recrutarea şi formarea cohortei
de foliculi.
 La nivel hipofizar, secreţia preferenţială de FSH e favorizată de
pulsatilitatea GnRH.
 La nivel ovarian, acţiunea locală a FSH este crescută de E2 şi FSH-
ul însuşi care îşi descreşte propriul capital de receptori ovarieni şi
favorizează proliferarea celulelor granuloase.
 În stadiul de folicul antral se individualizează două sectoare:
 teaca internă - a cărei activitate este orientată către sinteza
-4-androstendionului sub efectul LH, în timp ce activitatea de
aromatizare (fara aromataze nu se formeaza E2), FSH
dependentă, nu se poate exprima deoarece celulele tecii interne
nu posedă receptori FSH.
 granuloasa - care posedă receptori FSH în număr din ce în ce
mai mare, permite aromatizarea şi producţia de E2, utilizând
-4-androstendion furnizat de teaca internă.
 Aceste fenomene devin preponderente la nivelul foliculului
dominant în timp ce la nivelul celorlalţi foliculi selecţionaţi
efectele FSH sunt progresiv inhibate de către androgeni şi alţi
factori.
 Numai foliculul dominant, bogat în receptori FSH va continua să
se dezvolte.
 În acest moment începe secreţia LH, favorizată de accelerarea
pulsurilor GnRH.
 În acelaşi timp, FSH induce dezvoltarea receptorilor LH în
celulele granuloase, ceea ce provoacă o luteinizare a
granuloasei cu o creştere a secreţiei de progesteron în paralel
cu estradiolul.
Dezvoltarea foliculara
 Dezvoltarea foliculilor
ovarieni
 1.folicul terţiar;
 2.cortex ovarian;
 3.medulara ovariana;
 4.celule tecale, vase,folicul
matur;
 5.ovocit cu cumulus ooforus;
 6.granuloasa;
 7.folicul antral;
 8.cavitate peritoneală
 Celulele primordiale germinale, precursoare
ale foliculilor se detecteaza la 4 saptamani
de gestatie.
 Intre 8 si 10 saptamani de gestatie,celulele primordiale sufera
multiple diviziuni mitotice folicul primordial.
 Folicul primordial – ovocit primar inconjurat de celule
granuloase demarcate de o lamina basalis.
 Un ovocit este considerat primar deoarece nu a suferit inca
prima diviziune meiotica.
 Foliculii primordiali continua sa se divida prin mitoza si la 7 luni
de sarcina ajung la un numar de 7.000.000.
 Inainte de nastere, ovocitele primare participa la ultima faza, a
sintezei ADN si raman in profaza primei diviziuni meiotice pana
la ovulatie.
 La nastere, numarul ovogoniilor scade la
1.000.000, iar pana la pubertate la 40.000.
 La pubertate, 15-20 foliculii primordiali incep sa se dezvolte
catre stadiul de folicul primar, la fiecare ciclu ovarian.
 Foliculul primar este format din ovocitul primar inconjurat de
celule granuloase, iar ovocitul este inconjurat de zona pellucida,
formata din glicoproteine, proteoglicani.
 Odata ovocitul maturat, celulele granuloase prolifereaza si se
dispun in mai multe straturi.
 Aceasta faza este dependenta de FSH, care induce proliferarea
celulelor granuloase si cresterea numarului receptorilor FSH.
 Celulele tecale care inconjoara foliculul se diferentiaza si ele in
2 straturi : teaca interna si teaca externa, sub influenta LH.
 Sub stimulul gonadotrofinic asociat producţiei
proprii de estrogeni în foliculii primari, numeroşi
foliculi îşi continuă evoluţia prin proliferarea celulelor
granuloase, creşterea ovocitului şi hipertrofia celulelor tecale.
 Când diametrul folicular depăşeşte 0,2 mm între celulele granuloase
apar cavităţi pline cu lichid, care confluează treptat formând antrul.
 Ovocitul ocupă o poziţie excentrică fiind înconjurat de 2-3 straturi de
celule granuloase ce se continuă cu straturile de celule granuloase
care căptuşesc membrana bazală, straturi numite membrana
granuloasă.
 Celulele granuloasei din jur şi cele care fac legătura cu membrana
granuloasă poartă denumirea de cumulus ooforus, iar foliculul în
acest stadiu este considerat folicul antral (cavitar).
 In continuare ovocitul sufera prima diviziune meiotica, rezultand
ovocitul secundar si primul globul polar.
 Ovocitul secundar ramane in metafaza celei de a doua diviziune
meiotica pana la fertilizare.
 Prima diviziune meiotica este initiata de LH
 Foliculul matur sau de Graaf, reprezinta stadiul final al dezvoltarii
foliculare inainte de ovulatie
b) Ovulaţia
 Peak-ul de LH este elementul principal deoarece condiţionează
secreţia de progesteron.
 Creşterea progesteronului intrafolicular favorizează distensia
pereţilor foliculari şi secreţia de PGE2 şi PGF2 care stimulează
eliberarea de enzime proteolitice lizozomale.
 Peak-ul ovulator de FSH are rolul de a favoriza detaşarea
ovocitului înconjurat de coroana radiată.
 La nivelul ovarian, LH stimulează ultimul stadiu al mitozei
reducţionale al ovocitului, luteinizează granuloasa şi favorizează
producţia de progesteron.
 Pe intreaga perioada fertila a femeii ovuleaza 400-500 ovule,
restul foliculilor devin atretici.
Ovulatia surprinsa live-15 minute
 c) Faza luteală

 După ovulaţie cavitatea foliculară se umple

cu limfă şi sânge.
 Corpul galben reprezintă acum aproximativ 20% din masa
ovariană. El este format din celule granuloase luteinizate şi
hipertrofiate şi din celule tecale invadate de capilare şi fibre
nervoase.
 Activitatea este orientată spre producţia de Progesteron
 Durata de viaţă a corpului galben depinde de secreţia de LH a
cărui pulsatilitate începe să scadă (la fiecare 3 ore).
 In absenta fertilizarii, durata de viata este de 14 zile
Evoluţia corpului galben are trei faze: de formare, activitate şi de luteoliză
ceea ce corespunde ciclului luteal.

a.Formarea sau luteogeneza

 În momentul dehiscenţei, lichidul folicular şi complexul ovocit- zona
pellucida-corona radiata sunt expulzate, pereţii foliculului se retractă prin
plicaturarea membranei granuloase, iar în teaca internă au loc rupturi
capilare care generează o hemoragie intercelulară.
b. Perioada de stare
 Această perioadă este dependentă de soarta ovulului.
 Dacă acesta nu a fost fecundat, el devine corp galben de menstruaţie, cu
mărime de 15-20 mm.
 Din a 12-a zi secreţia lui încetează total. El va involua devenind corp
albicans al ovarului.
c. Luteoliza sau regresia corpului galben
 Celulele tecale degenereză, nucleii suferă procese de picnoză şi
carioliză,iar citoplasma degenerează hialin.
 În cele din urmă se formează un corp albicans, stigmat conjunctiv
cicatriceal, martor al existenţei corpului galben care poate persista câteva
luni după care poate dispărea, probabil prin procesul de apoptoză.

Ciclul endometrial
 Schimbările ciclice caracteristice
dezvoltării foliculilor şi corpului
galben ovarian se reflectă şi la
nivelul endometrului, unde se
disting 3 faze:

 faza de descuamare -
menstruaţia - zilele 1-4;

 faza proliferativă - zilele 5 – 15

 faza secretorie - zilele 15-28.

1. Faza de descuamare

 Începutul acestei faze se găseşte de fapt în ultimele zile ale

fazei luteale precedente.
 În cazul nefertilizării oului, corpul galben îşi încetează lent
activitatea endocrină.
 Faza de descuamare este precedentă de o ischemie
endometrială, determinată hormonal prin scăderea bruscă a
hormonilor estrogeni sub un anumit prag.
 Acest fenomen duce la reducerea bruscă a înălţimii stratului
funcţional prin pierderea apei din stromă.
 Scăderea marcată a progesteronului, care nu mai este secretat
de corpul galben, duce la permeabilizarea membranelor
lizozomale ale granulocitelor endometriale şi activarea
fosfolipazei, care duce, prin ciclul cunoscut, la formarea PgF2 şi
PgE2.
 PgF2 este un puternic vasoconstrictor care reduce circulaţia în
stratul funcţional endometrial, cu formarea de hematoame
superficiale.
 De asemenea, scăderea E şi P, acţionează la nivelul capilar,
inducând leziuni subendoteliale capilare, unde aderă trombocitele
formând mici cheaguri.
 Trombocitele agregate eliberează tromboxanul A2, care este un
puternic vasoconstrictor, al cărui efect este limitat de secreţia PgI2
(prostaciclina) care are efecte vasodilatatorie şi antiagregante.
 Apoi ischema arteriolară cedează locul unei vasodilataţii, dată de
acumularea locală de PgE2, PgÌ2, heparină şi produşi de
catabolism.
 Aceste fenomene au loc alternativ în diferite zone ale endometrului.
 Este activat sistemul fibrinolitic, prin eliberarea plasminogenului.
 Prin disocierea porţiunii superficiale a endometrului rămân
deschise fundurile de sac glandulare, arteriole şi venule, din
care se pierde sângele provenit din circulaţia bazală intactă.
 După eliminarea stratului funcţional, fibrinolitic activ, se produce
o hemostază tipică, deoarece stratul bazal este fibrinolitic
inactiv.
 Regenerarea endometrului se face prin reepitelizarea
suprafeţelor zonale denudate pornind de la porţiunea fundică a
glandelor, refacerea vascularizaţiei superficiale şi acumularea
de substanţă fundamentală în stromă.
2. Faza proliferativă

 a) Faza proliferativă precoce - postmenstruală (zilele 5-8) în care

epiteliul cubic este regenerat cu puţine mitoze şi glande rare,
rectilinii.
 b) Faza proliferativă medie (zilele 8 - 11) sub influenţa estrogenilor
care cresc, celulele devin cilindrice, mitozele apar frecvent, celulele
ciliate se înmulţesc, glandele cresc numeric şi în înălţime, stroma
este edematoasă. Estrogenii induc formarea receptorilor pentru
progesteron, în vederea pregătirii endometrului pentru faza luteală.
 c) Faza proliferativă tardivă - sau preovulatorie (zilele 12-14) în
care activitatea mitotică este maximă, glandele devin sinuoase şi
largi, arteriorele spiralate cresc rapid şi se ondulează, raportul între
grosimea endometrului şi lungimea vaselor este de 1/15.
3. Faza secretorie
 a) Faza secretorie incipientă (postovulatorie) luteală (zilele 15-18)
începe secreţia de progesteron. Glandele endometriale cresc în
continuare, mitozele scad, celulele secretorii sunt încărcate cu
glicogen.
 b) Faza secretorie medie (zilele 19 - 23) se caracterizează prin
prezenţa glandelor extrem de sinuoase cu lumenul plin de secreţii,
cu glicogen abundent. Arteriolele spiralate au o dezvoltare maximă.
 c) Faza secretorie tardivă (zilele 24-27) se caracterizează prin
fenomene regresive, epiteliul de suprafaţă arată fenomene
degenerative, glandele au aspect pe secţiune “în dinţi de fierestrău”.
Edemul stromal e mult scăzut, liza celulelor
glandulare e prezentă, infiltraţia leucocitară şi
cu macrofage e maximă.
 Ciclul tubar
 Viteza şi modul de transport al oului la nivelul tubei este de o
importanţă crucială în reproducere.
 Epiteliul tubar alcătuit din două tipuri principale de celule: celule
ciliate şi celule neciliate “secretorii” considerate ca stări funcţionale
ale aceluiaşi tip de celulă este sub controlul endocrin.
 Astfel, în faza proliferativă a ciclului, estrogenii stimulează
dezvoltarea cililor şi o secreţie activă. Frecvenţa mişcărilor cililor,
îndreptate spre uter este necesară pentru transportul tubar al oului
şi are o valoare de aproximativ 1500 mişcări/min în perioada
ovulatorie.
 Sub influenţa progesteronului (la începutul fazei secretorii) imediat
după perioada ovulatorie, frecvenţa mişcărilor ciliare creşte cu 20%
pentru ca apoi, în faza secretorie tardivă a ciclului celulele să îşi
piardă cilii, astfel încât nu se mai pot distinge celulele “secretorii” de
celulele fără cili.
 Estrogenii stimulează şi motilitatea spontană a trompei, în ceea ce
priveşte frecvenţa şi amplitudinea contracţiilor, în timp ce
progesteronul o inhibă.
 Contractilitatea musculaturii tubare şi fluxul de secreţie este maxim
în primele 3-4 zile postovulator astfel încât posibilul ou fertilizat este
forţat să pătrundă prin istmul tubar spre uter.
 Ciclul cervical
 Colul uterin suferă de asemenea o serie de transformări sub
influenţa hormonilor steroizi sexuali.
 Secreţia de mucus a epiteliului endocervical este un proces
continuu.
 Mucusul cervical are un pH de 7 - 8,5.
 Sub influenţa estrogenilor, în perioada preovulatorie se produce o
cantitate maximă de mucus, o cristalizare maximă, iar viscozitatea
scade, ceea ce face ca glera cervicală să devină permeabilă pentru
spermatozoizi, care sunt stocaţi şi distribuiţi în criptele
endocervicale.
 Migraţia spermatozoizilor prin canalul cervical se face cu o viteză de
0,1-0,3 mm/min, cu un minim în faza preovulatorie.
 Facilitarea penetrării spermatozoizilor se face şi prin modificarea
tonusului musculaturii cervico-istmice care scade în faza
proliferativă ducând la dilatarea canalului cervical şi a criptelor.
 În faza secretorie, sub influenţa progesteronului, tonusul creşte şi
canalul cervical se închide.
 Ciclul vaginal
 Mucoasa vaginală este un receptor fin al hormonilor steroizi ovarieni şi
suferă modificări ritmate de secreţia acestora

 Postmenstrual există o creştere a activităţii mitotice în stratul bazal profund,

urmată în faza proliferativă medie şi tardivă, care corespunde activităţii
estrogenice maxime, de proliferarea şi maturizarea epiteliului vaginal.
 În stratul intermediar estrogenii cresc depunerea de glicogen.
 În faza progestativă a ciclului se produc efecte proliferative la nivelul
stratului intermediar şi depunerea de glicogen.
 Deci efectul hormonal este reflectat de către flora vaginală, care are o
funcţie protectoare dependentă de secreţia hormonală.
 În condiţii fiziologice, unele bacterii vaginale şi anumite lactobacili Döderlein,
produc un mediu protector acid, pH-ul vaginal la femeia adultă fiind cuprinsă
între 3,8 - 4,5.
 Deşi modul de producere al acidului lactic nu este încă bine stabilit, cert
este că aciditatea vaginală este produsă de acidul lactic, în corelaţie directă
cu glicogenul vaginal, deci pH-ul vaginal arată indirect date despre funcţia
ovariană.
Ciclul miometrial

 În celulele musculare, sub influenţa creşterii progresive a

estrogenilor în faza proliferativă, creşte sinteza de proteine
contractile, enzime şi ATP, creşte sinteza de Pg, în special
PgE2 şi PgF2, care ating valori maxime în faza preovulatorie.
 De asemenea, creşte sensibilitatea fibrei musculare la ocitocină,
acetilcolină şi noradrenalină, creşte conductibilitatea şi
contractilitatea fibrei, ceea ce determină o hipermotilitate
spontană a uterului.
 În faza secretorie, sub acţiunea progesteronului, scade sinteza
şi eliminarea de Pg, cu diminuarea frecvenţei şi amplitudinii
contracţiilor uterine şi spontane.