Farmacocinetică generală

Șef. Lucr. Dr. Gabriela Rusu-Zota

Facultatea de Medicină
Specializarea: Medicină Generală
Disciplina: Farmacologie
2019
 Farmacocinetica

• Reprezintă o parte a farmacologiei care

studiază viteza proceselor de absorbție,
distribuție, metabolizare, excreție a
substanțelor medicamentoase și a
metaboliților lor, precum și influențarea
farmacodinamică (răspuns terapeutic sau
toxic) la animale sau om.
 Generalități

• Prin intoxicaţie sau otrăvire se înţelege ansamblul de simptome ce

apar după pătrunderea unui toxic în organism şi care constituie o
stare patologică manifestată prin alterări metabolice, histochimice,
morfopatologice şi clinice, care pot fi superficiale sau profunde,
reversibile sau ireversibile.

 Unele metale grele sunt esenţiale în diferite procese biochimice (ex.

Zn, Cu, Cr, Fe, Mn, Cd – necesare în cantităţi mici pentru organism,
dar care devin toxice pentru organism în cantităţi mari).
 Reacțiile adverse apar din cauza:
 dozelor prea mari de substanțe active;

 proprietăților fizico-chimice sau structurii chimice a substanțelor medicamentoase care permit acumularea la
nivelul căii de eliminare;

 insuficienței funcționale a căii de eliminare.

• Rinichii reprezintă organele în care se acumulează cele mai multe dintre metalele grele.

• Expunerea cronică la plumb, mercur, cadmiu, conduce la efecte nefrotoxice, probabil din
cauza malfuncţionării enzimelor sulfhidrilice, în special dehidrogenazele.
 Absorbția medicamentelor
• Este prima etapă farmacocinetică care începe din momentul administrării
medicamentului și care se termină când ajunge în sânge sau direct la locul de
acțiune. Prezintă bariere: fiziologice, biochimice și fizice.

• Alegerea căii de administrare este dependentă atât de bolnav cât și de

medicament:

 starea bolnavului;
 locul acțiunii urmărite;
 viteza instalării efectului;
 biodisponibilitatea medicamentului pe diferite căi.
 Medicamente
• Principiile active se găsesc în diferite forme medicamentoase care sunt administrate pe diferite căi
de administrare.

• Drogul = un amestec de principii active utilizare în realizarea medicamentelor. Acesta poate fi o

sursă vegetală de obținere a medicamentelor.

• Medicamentul = amestec de substanțe format dintr-o substanță activă și altele însoțitoare cu rol
adjuvant, corectiv.

• Forma farmaceutică (forma medicamentoasă, preparatul farmaceutic) reprezintă o modalitate

concretă de condiționare a substanțelor medicamentoase pentru a fi ușor asimilate.
Clasificarea căilor de administrare a medicamentelor
• I. CĂI NATURALE
• 1. La nivelul mucoaselor: internă, intrarectală, respiratorie,
sublinguală, oculară, intravaginală, uretrală, auriculară.
• 2. La nivelul tegumentului: cutanată/dermică (absorbția se
realizează prin piele)

• căi de administrarea utilizate pentru acțiune exclusiv locală

• căi de administrare utilizate pentru acțiune exclusiv generală
• căi de administrare utilizate pentru acțiune locală și generală
Clasificarea căilor de administrare a medicamentelor
• II. CĂI PARENTERALE
• 1. Căi intravasculare: intravenoasă, intracardiacă, intraarterială.
• 2. Căi la nivel tisular: subcutanată, intramusculară.
• 3. Căi intraseroase: intrapleural, intrapericardică, intraventriculară,
intraarticulară.

• căi de administrarea utilizate pentru acțiune exclusiv locală

• căi de administrare utilizate pentru acțiune exclusiv generală
• căi de administrare utilizate pentru acțiune locală și generală
 Absorbția medicamentelor crește dacă:
• - viteza de disociere a medicamentului este mare;

• - dimensiunile moleculelor sunt mici;

• - polaritatea moleculelor este redusă (ionizarea este

redusă); cu cât molecula este mai ionizată → devine
mai puțin solubilă → se absoarbe mai puțin → efect
redus.

• - gradul de irigare a țesuturilor este mare;

Particularități în funcție de calea de administrare

• Mucoasa intestinului subțire reprezintă locul principal de absorbție al căii

interne, având o suprafață foarte mare, dar și vascularizație sangvină și limfatică
bogată.

• Absorbția prin mucoasa intestinului subțire are un pH apropiat de neutralitate.

Absorbția prin mucoasa gastrică
• Absorbția se realizează la nivel:
• - duodenojejunal, precum majoritatea medicamentelor;
• - gastric și duodenojejunal – pentru barbiturice, salicilați, alcool etilic.

• Mucoasa gastrică se comportă ca o membrană lipidică ce separă

plasma de sucul gastric. Particularitățile derivă din diferența dintre pH-ul
sucului gastric (pH=1) și pH-ul plasmei (pH=7,4).

• Fluxul sangvin către intestin este mult mai mare comparativ cu cel
către stomac; deci absorbția din intestin este favorizată comparativ cu
cea din stomac. Șocul reduce sever fluxul sanguin către țesuturile
cutanate, deci minimalizează absorbția de la nivelul situsului
administrării subcutanate.
Absorbția este influențată de asocieri
medicamentoase cât și de alimente
• - absorbție redusă pentru Ampicilină și Captopril.
Prezența alimentelor în stomac întârzie evacuarea
gastrică astfel încât medicamentele care sunt
degradate de către acidul gastric (penicilina), devin
non-disponibile pentru absorbție.

• - absorbție crescută pentru ketokonazol în prezența

Coca-Cola sau alimentelor grase;

• - nu este influențată pentru amoxicilină și

doxiciclină.
 Factori locali care influențează absorbția
medicamentelor administrate pe cale internă
 pH-ul;
 motilitatea gastrică și intestinală;
 timpul de golire al stmacului (medicamente, alimente);
 sisteme enzimatice;
 bacterii intestinale;
 circulația de la nivelul stomacului și intestinului;
 tranzitul intestinal.
 Dezavantajele utilizării căii interne

1. perioada de latență mare → nu poate fi

utilizată în urgențe;

2. Necesită cooperarea pacientului →

inutilizabilă la pacienții inconștienți, având
criză convulsivă sau la sugari.
• Absorbția prin mucoasa bucală
Calea sublinguală (nitroglicerina cu acțiune
antianginoasă, metiltestosteron) permite difuzia
medicamentului în rețeaua capilară și deci evită în
proporție de 100% efectul primului pasaj hepatic.

• Circulația venoasă de la acest nivel se varsă în vena

cavă superioară.

• Avantaje:
• 1. absorbție rapidă;
• 2. medicamentul pătrunde în circulația sistemică;
• 3. medicamentul este protejat de degradarea sucului
gastric și de metabolizarea prin așa numitul „prin pasaj
hepatic” („șuntează” intestinul și ficatul).
Calea rectală de administrare a medicamentelor

• Calea intrarectală (utilzată pentru acțiunea sa locală sau generală) evită în

proporție de 50% efectul primului pasaj hepatic deoarece venele hemoroidale
inferioară și mijlocie drenează sângele în vena cavă superioară. Numai vena
hemoroidală superioară drenează sângele în circulația portală.

• Are avantajul că previne degradarea medicamentului de către enzimele

intestinale sau de către pH-ul gastric acid.

• Este lentă și uneori inegală.

• Difuziunea medicamentelor este mai rapidă, efectul mai intes și de durată

mai lungă.
Particularități ale absorbției medicamentelor prin
mucoasa uretrală și vaginală

- la nivelul mucoasei vaginale, bacilul Doderlein

asigură pH-ul vaginal

- se administrează medicamente cu acțiune

locală: antibiotic, antimicotice, antiinflamatoare.
 Calea parenterală
• Administrarea parenterală furnizează cel mai bun control al dozei și
eliminării medicamentului în corp.

• Totuși, spre deosebire de medicamentele prezente în tractul

gastrointestinal, cele injectate nu pot fi eliminate prin emeză sau prin legarea
de cărbune activat.

• La administrarea i.v. Timpul de absorbție este zero (își face efectul

imediat) iar timpul de transport este de 25-45 secunde → eludează faza de
absorbție.

• Injectarea intravenoasă a anumitor medicamente poate conduce la

contaminare bacteriană, poate induce hemoliză sau poate caua reacții
adverse prin eliminarea prea rapidă a concentrațiilor mari de medicament în
plasmă și țesuturi.
 Calea parenterală

• Injectarea SC minimalizează riscurile asociate injectării

intravasculare. Cantitățile mici de epinefrină sunt uneori combinate cu
un medicament pentru a restrânge aria de acțiune a acestuia. Epinefrina
acționează ca vasoconstrictor local și reduce înlăturarea
medicamentului (lidoicaină), de la nivelul situsului de administrare.

• Absorbția medicamentelor administrate intramuscular în soluție

apoasă este rapidă, în timp ce în cazul preparatelor depot (frecvent o
suspensie de medicament într-un vehicul non-apos: ulei de alune) este
lentă. Pe măsură ce vehiculul difuzează în afara mușchilor,
medicamentul precipită la locul de injectare.
 Alte căi parenterale
• Calea intramusculară este mai rapidă decât cea s.c.
• Medicamentele difuzează local în ţesutul conjunctiv apoi trec în sânge:
- Moleculele mici trec direct în capilare
- Moleculele voluminoase trec mai întâi în limfatice
- Viteza de absorbţie depinde în primul rând de fluxul sanguin
(muşchiul este bine vascularizat)
- În general absorbţia din muşchi are loc în 15-30 minute.

• Calea intraarterială

• -Rar utilizată
• -Rezervată administrării substanţelor de contrast radiologic
• -Tratamentul unor tulburări circulatorii periferice grave
• -Antrenează riscuri mari: tromboză, spasm arterial, ischemie acută
 Calea topică

• Calea cutanată. Absorbția este favorizată de masajul local care

produce vasodilatație.

• Atropina este instilată direct la nivelul ochiului pentru a dilate

pupila și a permite măsurarea erorilor de refracție.
 Particularități ale absorbției medicamentelor la
nivelul aparatului respirator
• Mucoasa broșiolară
- Adaptată pentru protecţie şi secreţie de mucus protector.

• Epiteliul alvelolar:
- prezintă o suprafaţă mare de absorbţie şi o reţea capilară foarte bogată;
- reprezintă o membrană lipidică cu pori mari adaptată pentru o absorbţie foarte uşoară şi
rapidă a substanţelor lipofile şi hidrofile.

• Substanţele medicamentoase absorbite sunt:

- liposolubile şi hidrosolubile: prin mucoasa bronșiolară (aerosoli în dispozitive presurizate
sau cu pulbere uscată)
- condiţie obligatorie: diametrul particulelor la aerosoli (optim 2-5 µm)
- gazoase şi volatile prin epiteliul alveolar (Ex. anestezice generale)
FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR
ADMINISTRATE PE CALE PULMONARĂ

• Mărimea, densitatea şi diametrul aerodinamic al particulelor de aerosoli:

• > 10µ - rămân în căile respiratorii superioare;
• <0,5-1µ - se absorb dar pot fi eliminate prin expiraţie (ca fumul de
ţigară);
• 1-8µ - străbat arborele bronşic.

• Calea este în mod particular eficientă și convenabilă pentru pacienții

cu afecțiuni respiratorii (astm sau bronhopneumopatie obstructivă
cronică) deoarece medicamentul este eliberat direct către situsul de
acțiune iar efectele adverse sistemice sunt minimalizate.
 Transportul plasmatic al medicamentelor

Se face sub formă de fracții libere și fracții legate de proteinele plasmei. Între fracțiile libere și cele
legate ale proteinelor plasmei există un echilibru dinamic.

a. Fracțiile libere:
– ajung rapid la locul de acțiune;
- prezintă acțiune rapidă, foarte intensă, de scurtă durată;
- se elimină rapid.

b. Fracțiile legate de proteinele plasmei:

- ajung lent la locul de acțiune;
- prezintă acțiune cu durată medie sau de lungă durată;
- se elimină lent;
- constituie „biodepozit dinamic” (se elimină în timp) de medicament.
Transportul medicamentelor
• Legarea medicamentelor de proteinele
plasmatice se realizează la nivelul grupărilor polare
ale aminoacizilor prin:
• -Legături polare
• -Forţe elctrostatice
• -Punţi de hidrogen
• -Forţe Van der Waals
• -Legătura covalentă este excepţională.

Medicamentele care se fixează în procent mare

de proteinele plasmatice se elimină lent şi în
consecinţă au durată de acţiune lungă.
Trasportul transmembranar al medicamentelor
• A. Trasnsport pasiv (nu necesită energie) se
realizează prin difuzie pasivă, filtrare și difuzie
facilitată.

• B. Transport activ (are nevoie de o sursă de

energie) poate funcționa împotriva
gradientului de concentație.
Ex: pinocitoze (pentru proteine și molecule
mari) și transcitoze (transportul la nivelul
hepatocitelor).
Bariera hemato-encefalică

Pentru a pătrunde în creier, medicamentele trebuie să treacă

prin celulele endoteliale ale capilarelor sistemului nervos central
(SNC) sau să fie transportate activ.

Medicamentele liposolubile pătrund cu ușurință în SNC

deoarece acestea se pot dizolva în membranele celulelor
endoteliale.

În general medicamentele ionizate sau polare sunt incapabile

de a pătrunde în SNC, deoarece nu pot trece prin celulele
endoteliale ale SNC, care nu au joncțiuni în fantă.

Aceste celule strâns juxtapuse formează joncțiunile strânse

care constituie așa numita barieră hemato-encefalică.
Distribuția medicamentelor
 
Reprezintă repartiția medicamentelor în organism (se face în funcție de proprietățile
fizico-chimice ale medicamentului).

Distribuirea cuprinde 2 aspecte:

1. DISTRIBUIREA ÎN COMPARTIMENTELE HIDRICE: vascular, vascular + extravascular, în
tot volumul lichidian din organism.

2. DISTRIBUIRE ÎN ȚESUTURI ȘI ORGANE:

 uniformă (în toate țesuturile): alcool, narcotice;
 selectivă (doar în anumite țesuturi): iod din tiroidă, calciu + fosfor din oase,
vitamina B12 din ficat;
 bifazică (distribuire rapidă în SNC și apoi redistribuire cu stocare în țesutul adipos
(anestezice generale).
 Difuziunea și distribuirea
• La nivelul țesuturilor medicamentul:
• - poate acționa selectiv asupra receptorilor;
• - se poate acumula/depozita.

• Distribuția medicamentelor se cuantifică prin volumul de distribuție (Vd):

• Vd = D/C sau C = D/Vd

• D = cuantificarea totală de medicament din organism

• C = concentrație în plasmă a medicamentului.

• În sarcină, fetusul poate capta medicamentele, ceea ce conduce la

creșterea Vd.
•
Distribuția
Cele mai multe medicamente se distribuie
inegal în mai multe compartimente iar volumul de
distribuție nu descrie un volum real, fizic, ci mai
curând reflectă raportul medicamentului în spațiile
extraplasmatice cu spațiul plasmatic.

• Ajungerea medicamentului la organele de

eliminare depinde nu numai de fluxul sanguin ci și
de fracția de medicament din plasmă. Dacă Vd
pentru un medicament este mare, cea mai mare
parte a medicamentului se află în spațiul
extraplasmatic și nu este disponibilă pentru
organele excretoare. De aceea, orice factor care
crește volumul de distribuire poate conduce la
creșterea timpului de înjumătățire și extensia
duratei de acțiune a medicamentului.
 Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice
• Moleculele de medicament se pot lega de proteinele plasmei (în
general albumină).

• Hipoalbuminemia poate modifica nivelul medicamentului liber.

• Albumina are cea mai puternică afinitate pentru medicamentele

anionice (acizi slabi) și pentru medicamentele hidrofobe (tipizatele
deoarece această proprietate permite absorbția după administrare
orală).

• Clinic, deplasarea medicamentului de la nivelul albuminei este una

dintre cele mai semnificative surse pentru interacțiunile
medicamentoase.
 Metabolizarea medicamentelor

Reprezintă transformarea/modificarea structurii chimice a moleculei inițiale (a

substanțelor medicamentoase), cu obținerea/apariția metaboliților:

 activi;

 inactivi;

 toxici;
în cantități dependente de cantitatea de medicament și
activitatea sistemelor enzimatice implicate în biotransformare.
 netoxici;
 Mecanismele biotransformărilor
• Reacţiile de fază I (stadiul I)
• Oxidări Metabolitul poate fi:
• Reduceri Utilizează sistemul P-450
• Hidrolize
- inactiv
- activ

Reacţiile de fază II (stadiul II) (reacţii sintetice, de conjugare)

• Implică cuplarea
Metaboliţii sunt in
medicamentului cu o
general inactivi
substanţă endogenă: Există unele excepţii:
Ex acid glucuronic Ex. Morfina 6 glucuronid
 Biotransformarea
• Efectul de prim pasaj = metabolizare la prima trecere din
intestin în circulația sistemică (metabolizare în principal în ficat,
dat și la nivel intestinal).

• Inducția (creșterea) enzimatică – se manifestă prin stimularea

sintezei de enzime metabolizatoare hepatice (barbiturice,
carbamazepina, rifampicina).

• Inhibiția enzimatică – se manifestă prin inhibiția sintezei de

enzime metabolizatoare hepatice (Allopurinol – uricostatic,
Ketokonazol – antifungic, Fenilbutazonă – AINS, Disulfiram –
inhibitor al alcooldehidrogenazei)
Eliminarea medicamentelor

Este etapa prin care substanțele medicamentoase și metaboliții

acestora sunt îndepărtate din organism pe căile fiziologice:

 renală (chimioterapice, diuretice);

 biliară, intestinală (prin fecale);

 respiratorie (ioduri);

 cutanată (metale grele);

 Prin secrețiile lacrimală, salivară (teofilină),

lactată (alcool, nicotină).
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE RENALĂ
• Implică trei procese
• Filtrarea glomerulară
• Majoritatea medicamentelor filtrează, cu excepţia
compuşilor macromoleculari
• Reabsorbţia tubulară (proces pasiv)
• Factor important pH-ul urinar
• pH-ul acid va favoriza eliminarea medicamentelor
cu caracter bazic (ex amfetamină)
• pH-ul bazic va favoriza eliminarea
medicamentelor cu caracter acid (ex salicilaţi,
fenobarbital)
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE RENALĂ

• Secreţia tubulară (proces activ)

• Sistem transportor pentru funcţiuni
acide
• Sistem transportor pentru funcţiuni
bazice.

• Viteaza eliminării pe cale renală depinde de

• Structura chimică
• Diureza
• Starea funcţională a rinichiului
• Mecanismul de eliminare
• Legarea de proteinele plasmatice
 ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE CUTANATĂ

• Calea cutanată completează calea renală

• Med se elimină prin secreţie sudorală:
• Metale grele, ioduri, bromuri, uleiuri volatile
• Pot realiza depozite în celule
• griseofulvina
• Obs. acumularea unor medicamente in fanere are importanţă toxicologică
• Arsen, mercur pot persista timp îndelungat în păr şi unghii
 ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
• Eliminarea prin secreţie
lactată
• Alcaloizi din cornul de
secară, atropina,
bromuri, purgative,
metronidazol

• Eliminarea prin secreţie

lacrimală (mai puţin
importantă)
• Ioduri, mercur
 Principalii parametri farmacocinetici
• Biodisponibilitatea unui medicament administrat pe cale internă este raportul
dintre aria calculată pentru administrare internă și aria calculată pentru
injectarea intravenoasă (AUC intern/AUC injectat x 100).

• Bioechivalența. Două medicamente înrudite sunt bioechivalente dacă prezintă

biodisponibilitate comparabilă și aceeași durată de timp necesară atingerii
concentrației sangvine maxime.

• Echivalența terapeutică. Două medicamente înrudite sunt echivalente terapeutic

dacă prezintă eficiență și siguranță comparabile. Eficacitatea clinică depinde
frecvent de durata necesară pentru a atinge concentrația maximă după
administrare. De aceea, două medicamente care sunt bioechivalente pot să nu fie
echivalente terapeutic.
Disponibilitatea medicamentelor
 Biodisponibilitatea medicamentelor (Bd)
• Definiția OMS: cantitatea de substanță activă absorbabilă.

Determinările de
concentraţii ale
substanţei active
sunt în relaţie de proporţionalitate directă efectuate în
Bd sistemică
când trecerea medicamentului din circulaţia compartimentul
Bd în biofază
sistemică (compartimentul central) central sunt
şi locurile de acţiune este suficient de rapidă deosebit de utile
Evaluarea biodisponibilității: absolută și relativă

ASC p.o. - ASC = aria de sub curba

Bd abs   100 conc. plasmatice
ASCi.v - p.o. = per os
- i.v. = Intravenos

-ASCT - aria de sub curba

conc. plasmatice a
preparatului de testat
ASCT - ASCR- aria de sub curba
Bd rel   100 a preparatului de standard
ASC S (referinta)
Importanța biodisponibilității în farmacoterapie
• Consecințe de ordin farmacoterapeutic:
• - modificarea efectului medicamentelor în
privința următorilor parametri: latența,
durata, intensitatea.

• Consecințe toxicologice: efecte adverse,

intoxicații.
 Cumulare
Depozitarea medicamentelor
Unele medicamente se acumulează în
anumite ţesuturi aceasta având un rol
determinant în efectul lor:
1. Morfina – formaţiuni din creier
2. Curarizantele – plăcile motorii

Depozitarea poate avea consecinţe

toxice locale sau poate întreţine o
intoxicaţie cronică:
1. Tiopental – ţesut adipos
2. Clorochina – ficat, legare de ADN
3. Tetracicline şi plumb - oase
 Matz: „Un medicament este o substanță
care injectată într-un șoarece, va produce
un articol științific.”