LIMFOAMELE MALIGNE

NON-HODGKINIENE

PARTEA II

1
 FORMULA DE LUCRU INTERNATIONALA( LNH BSAU T):
I.EV.BENIGNA: difuz cu celula mica
folicular cu celula mica clivata
folicular mixt cu celula mica clivata si celula mare

II. EV.INTERMEDIARA: folicular cu celula mare

difuz cu celula mare
difuz cu celula mica clivata
difuz mixt cu cel mici clivate si celule mari
III.EV.SEVERA:cu celula mare, imunoblastic
limfoblastic
celula mica neclivata(Burkitt)

2
 Precursor Lymphoid Neoplasms
• Precursor B Lymphoblastic Leukemia/LBL, NOS
• Precursor B Lymphoblastic Leukemia/LBL with recurrent
cytogenetic abnormalities
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(9;22)
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(v;11q23)
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(12;21)
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with Hyperdiploidy
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with Hypodiploidy
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(5;14)
– B Lymphoblastic Leukemia/LBL with t(1;19)
• Precursor T Lymphoblastic Leukemia/TLBL
Mature Cell Lymphoid
Neoplasms
 Frecventa relativa a diverselor
tipuri de limfoame

~85% din LNH: linie B

Limfoame Non-Hodgkin

Limfom difuz cu
celula mare B
Limfom
Hodgkin NHL Folicular

Alte tipuri de LNH

 ABORDARE PRACTICA A LNH
CATEGORIE SUPRAV LA CURABILITATE TRATAMENT
PACIENTII
NETRATATI

Limfom Indolent ANI In general, Watch &Wait

Non- e.g. – SLL, incurabile ChT ±Rx daca
Hodgkin MZL e
simptomatic
Agresive LUNI Curabile in Trat
e.g. - unele cazuri
DLBCL
Foarte SAPTAMANI Curabile in Trat
agresive unele cazuri
e.g. - BL
Limfom Toate Variabila – Rata mare Trat
Hodgkin subtipurile de la luni la de
histologice ani vindecare
In functie de agresivitate corelata cu durata
supravietuiri, limfoamele sunt:

-indolente – netratate, supravietuire

masurata in ani ( limfocitic difuz,
imunocitom, HCL, limfom de zona marginala,
folicular gr I, II, Mycosis fungoides/Sindrom
Sezary, leucemia cu celule mari granulare T,
limfom primar cutanat cu celula mare T)

7
LIMFOAME CU CELULE B-88% DIN TOTALUL LMNH

Limfomul limfocitic difuz cu celula mica B (7%)

Tablou clinic: afectare multiganglionara/+ determinare

extraganglionara, determinare hepatica, splenica, medulara
-diseminare- stadiu IV Ann Arbor
-tablou leucemic, component monoclonal seric
- Evolutie lenta, fara vindecare
-progresie histologica- transformare intr-un limfom de
agresivitate mare -

Limfomul folicular (25%) - poliadenopatii, determinare medulara ,

fara descarcare in periferie, rar cu simptome B, afecteaza
varstnicii, supravietuire medie 8-10ani; scor FLIPI(v>60, Hb<12,
LDH crescut, st III-IV, > 4 statii ggl afectate )>2- risc int/crescut

8
Limfom zona marginala:
1.Limfom exatranodal de zona marginala/limfoproliferare a
tesutului limfoid asociat mucoaselor(MALT)- stomac, plaman,
glanda salivara, tiroida
2.Limfom marginal splenic=limfom cu limfocite viloase
3.Limfom nodal de zona mrginala
Se asociaza cu manifestari autoimune si infectii
bacteriene( H.Pylori- stomac, Campilobacter jejuni- intestin,
Borelia Burgdoferi- cutanat)

Limfom limfoplasmocitoid/M.Waldenstrom- IgM crescut,

poliadenopatii, det.med

9
-agresive – netratate, supravietuirea se
masoara in luni( limfom difuz cu celula mare B,
Burkitt like, limfom de manta, folicular gr.III,
primar mediastinal cu celula mare B,
angioimunoblastic, anaplastic T/null,
hepatosplenic gama /delta, intestinal T, limfom
T periferic, angiocentric – nazal tip NK/T)

10
Limfomul difuz cu celula mare B~30-40%
-Determinari extraganglionare
-Volum tumoral mare, semne generale de boala
-~30% sunt transformari din limfoame indolente
-5%-recadere la nivel SNC
-Limfoame agresive – curabile!!~50%

Limfomul de manta 5%= limfom indolent agresiv: adenopatii ,

splenomegalie, leucocitoza
Tropism pentru mucoasa digestiva- diseminarea ia aspectul
pseudopolipozei gastrointestinale
Raspuns mediocru la cht

11
 -inalt agresive- netratate, supravietuirea se
masoara in saptamani(limfom limfoblastic cu
celula B sau T precursoare, limfom Burkitt,cu
celule mici, neclivate, ATLL)

Limfomul Burkitt –forma endemica- Africa-t. Maxilar/mandibula/+ EBV

- forma sporadica- debut extraganglionar cu tumora
abdominala ( iloen, cec, rinichi, ovar); localizare cerebromeningee/
det.medulara

12
Limfoamele T si NK

~5% din LMNH

-In Europa de Vest
-Determinari cutanate
-Micropoliadenopatii, semne generale de boala
-Agresive, progresive sub tratament

13
Stadializarea limfoamelor:
ANN ARBOR:

Stadiu I – Interesarea unei singure grupe

ganglionare sau a unei singure regiuni
extraganglionare(I E)

Stadiu II – Interesarea a doua sau mai multor grupe

ganglionare de aceeasi parte a diafragmului sau
interesarea localizata a unei regiuni
extraganglionare si a uneia sau a mai multor grupe
ganglionare de aceeasi parte a diafragmului(II E)

14
Stadiu III - Interesarea grupelor ganglionare de
ambele parti ale diafragmului care poate fi insotita
de interesari localizate de organ sau regiune
extraganglionara(III E) sau de interesarea splinei
(III S) sau a amandorura (III ES)

Stadiu IV – Interesarea difuza si diseminata a

unuia sau mai multor organe sau tesuturi
extraganglionare cu sau fara marirea de volum a
ganglionilor

15
Toate stadiile se subampart in:

A – fara simptome generale

B – febra >38, transpiratii nocturne, scadere

ponderala cu > 10% in ultimile 6 luni care preced
prima internare

16
Diagnostic diferential:

ADENOPATII SATELITE INFECTIOASE

INFLAMATIILE ACUTE ALE PIELII SAU ALE TESUTULUI

CELULAR SUBCUTANAT (FURUNCUL, ABCES, ERIZIPEL,
ZONA, ZOSTER,PANARITIU, ETC.)
INFECTIILE FARINGIENE, OTICE SAU DENTARE
(SUBMANDIBULAR/PRE/RETROAURICULAR)
•LUES PRIMAR - LEZIUNE+ADENOPATIE INGHINALA/
SUBMANDIBULARA
•TBC GANGLIONARA
•BOALA GHEARELOR DE PISICA- AXILAR

17
ADENOPATII CARCINOMATOASE METASTATICE

NEO MAMAR- ADENOPATIE AXILARA

NEO GASTRIC- GANGLIONUL LUI VIRCHOW-TROISIER

NEO GASTRIC/ALTE ORGANE ABDOMINALE- SEMNUL

LUI STRAUSS/BLUMMER- PALPARE ENDORECTALA
PE FATA ANTERIOARA A RECTULUI-GGL.PELVIENI

18
POLIADENOPATIILE SUGEREAZA O PATOLOGIE:

INFECTIOASA:

1. INFECTII VIRALE:EBV, RUBEOLA, CMV, HIV,

VARICELA, PARVOVIRUS, ADENOVIROZA
2. INFECTII BACTERIENE: BRUCELOZA, SIFILIS, TBC
3. INFECTII PARAZITARE: TOXOPLASMA, LEISHMANIA

19
NEINFECTIOASA:

•COLAGENOZE
•BOLI ENDOCRINE
•HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE, BOALA SERULUI
•TULBURARI METABOLICE: TEZAURISMOZE
GAUCHER
NIEMANN-PICK
HAND-SCHULER-CHRISTIAN

•PATOLOGIE TUMORALA – HEMOPATII MALIGNE

METASTAZE CU NUMEROASE PUNCTE
DE PLECARE (CANCERUL PULMONAR IN
BOB DE OVAZ, SARCOMUL EWING,
CARCINOM GASTRIC, CANCER DE SAN,
TIROIDA)

•ALTE BOLI RARE: SARCOIDOZA, BOALA CASTELMAN, HISTIOCITOZA

MALIGNA, BOALA KIKUCHI

20
IN FUNCTIE DE LOCALIZARE SE IMPUNE UN DIAGNOSTIC
DIFERENTIAL SPECIFIC:

-ADENOPATIE LATEROCERVICALA- INFECTII BACTERIENE

SAU VIRALE/LH/MTS NEO GASTRIC, BRONHOPULMONAR,
SAN
-ADENOPATIE EPITROHLEANA- INFECTII BACTERIENE LA
DISTANTE(TRAUMATISME ALE MAINII)/ SARCOIDOZA
-ADENOPATIE MEDIASTINALA- TBC, HISTOPLASMOZA,
SARCOIDOZA, MI, NEOPLASE CU DEBUT PRIMITIV
MEDIASTINAL

21
 Prognosticul si terapia depind nu numai de
stadiul bolii dar mai ales de tipul histologic si sunt
influentate si de o serie de parametri clinic si
biologici.
Indicele de Prognostic international( IPI)
coreleaza mai multi factori predictivi ai supravietuirii
in limfoame:
-factori clinici: stadiu (I/II vs III/IV), varsta ( <60
vs>60 ani), sex, status de performanta,
simptome B, marimea tumorii ( bulky disease),
numarul determinarilor extranodale (<2 vs >2),
determinarea medulara, numarul curelor
polichimioterapice pana la obtinerea remisiunii
complete ( <3 vs >3)

22
-parametri de laborator: LDH, beta 2
microglobulina, albumina serica,
citokine( receptor IL 2, TNF)

-caracteristici biologice ale tumorii:

histologie, linia celulara ( B vs T), rata de
proliferare a tumorii( Ac Ki-67, marker de
proliferare nucleara), expresia moleculelor de
adeziune, anomaliile citogenetice si expresia
oncogenelor( limfoamele in care apar
anomalii care implica CRS 1,7,17 au
prognostic prost; mutatia p53 se asociaza cu
transformare histologica in limfomul
folicular- fenomen asociat cu prognostic
nefavorabil)
23
Indicele Internaţional de Prognostic (IPI, International Prognostic
Index) și IPI adaptat la vârstă.
Caracteristicile clinice incluse în IPI, includ următorii factori de risc:
– Vârsta > 60 de ani
– Nivelul LDH – crescut
– Status de performanță (ECOG) de gradul 2-4
– Stadiul Ann Arbor –III-IV
– Numărul de sedii extraganglionare > 1

IPI specific pentru diferitele tipuri de limfoame, care individualizează

prognosticul (FLIPI, MLIPI, etc).

24
Dupa stabilirea diagnosticului ( prin examen
morfologic, analiza imunofenotipica), clasificare
conform WHO, stadializare dupa sistemul ANN-
Arbor , evaluare clinico-hematologica si
imagistica, incadrare in grupele de risc(inalt,
intermediar, scazut) conform Indexului
International de Prognostic se alege conduita
terapeutica.

25
PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT IN LMNH

•TIP HISTOLOGIC
•GRAD MALIGNITATE
•STADIU CLINIC
•DETERMINARI SECUNDARE ( CARE POT IMPUNE
RADIOTERAPIE, INTERVENTIE CHIRURGICALA)

•INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI PENTRU

FIECARE CAZ IN PARTE
26
PRINCIPALELE MODALITATI TERAPEUTICE:
•CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA
•RADIOTERAPIE
•TRATAMENT CHIRURGICAL
•TRATAMENT DE SALVARE
•INTERFERON
•ANALOGI PURINICI
•ANTICORPI MONOCLONALI(imunoterapie,
radioimunoterapie)
•TRANSPLANT DE CELULE STEM PERIFERICE/
MADUVA
27
LIMFOAMELE CU GRAD SCAZUT DE MALIGNITATE

- FORME LOCALIZATE (STADII I SI IIA):

RADIOTERAPIE (STADIU I)
CHIMIOTERAPIE ±IMUNOTERAPIE +RADIOTERAPIE
-FORME AVANSATE:
FORME AVANSATE
“WATCH AND WAIT”- asimptomatici, varstnici, status
prost de performanta/BP, adenopatii masive, manifestari
sistemice
MONO/POLICHIMIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE +
RADIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE AGRESIVA/RAIOTERAPIE
AGRESIVA/ INTERFERON, TMO, ACMO, ANALOGI PURINICI

28
LIMFOAMELE CU GRAD INTERMEDIAR DE
MALIGNITATE
FORME LOCALIZATE:
3-4 CICLURI CHIMIOTERAPIE+RADIOTERAPIE TINTITA
FORME AVANSATE:

CHIMIOTERAPIE AGRESIVA: CHOP, m-BACOD, ProMACE-

CytaBOM, MACOP-B
± AC MO
BENDAMUSTIN
TRANSPLANT

29
LIMFOAMELE CU GRAD INALT DE
MALIGNITATE

CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA
SISTEMICA ASOCIATA CU PROFILAXIA SNC
(INDUCTIE, CONSOLIDARE, INTRETINERE)
ASOCIERE DE ANTICORPI MONOCLONALI
IBRUTINIB
BENDAMUSTIN
ANALOGI PURINICI
AUTO/ALLO TRANSPLANT
30
 TRATAMENTUL IN RECADERI

•REGIMURI CHIMIOTERAPICE DE GENERATIA AII-A, AIII-A, DE

“SALVARE”(DHAP, MINE, ESHAP, EPOCH)
•ANTICORPI MONOCLONALI
•IMUNOTOXINE= ACMO+TOXINE(RICIN, TOXINA DIFTERICA,
EXOTOXINA PSEUDOMONAS)
•RADIOIMUNOCONJUGATELE=ACMO+RADIONUCLIZI(Iod, Ytriu)
•VACCINURI SPECIFICE ANTITUMORALE(faza experimentala)
•INTERFERON
•TRANSPLANT MEDULAR SI DE CELULE STEM PERIFERICE

31
Metode de tratament: radioterapie si chimioterapie

IRADIERE- localizata/ pe regiuni extinse supra si

subdiafragmatic/ iradiere corporeala totala
doze: 25-40 Gy
-ca metoda unica: stadiile I-IE sau II- IIE
- pentru prevenirea sau tratamentul determinarilor
SNC

32
CHIMIOTERAPIA - tratamentul de baza

- Schemele polichimioterapice ( Chlorambucil,

Ciclofosfamia, Vincristin, antraciclina, Etoposide,
Bleomicin, Metotrexat,Cytozar, cortizon) se fac
conform protocoalelor standard carespunzator
tipului histologic si prognosticului: COP, CHOP,
CHOEP

- interferon

- analogi nucleozidici(Fludara),

33
ANTICORPI MONOCLONALI:

1. RITUXIMAB, OFATUMUMAB, OBINUTUZUMAB =

AC ANTI CD20
2. TOSITUMOMAB= AC ANTI CD20 MARCAT CU IOD
RADIOACTIV
3. IPRITUMOMAB = AC ANTI CD20 MARCAT CU YT

34
Curele tip:

CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2 IV, ziua 1

Doxorubicin 50mg/m2 IV ziua 1
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Prednison 100mg per os zilele 1-5

COP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5

Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Prednison 100mg per os zilele 1-5

35
 COEP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Etoposide 100mg/m2 IV, ziua 1
Prednison 100mg per os zlele 1-5

Fludara 25mg/m2, 5 zile

6-8 cure R-CHOP

R-CHOP= CHOP + Rituximab 375mg/m2/luna
sau la 21zile sau la 14 zile (in functie de
agresvitate boala)

MENTINERE : RITUXIMAB LA 2 LUNI, 2 ANI (FOLICULARE)

36
In plus: profilaxia determinarilor SNC prin
administrare intratecala de citostatice .

Tratamente asociate:
antivirale (Zidovudina ) in cazurile HTLV I (+).

Tratament adjuvant:
•factori de crestere granulocitara
•substitutie cu sange si produse de sange
•antibioterapie

37
Dozele se ajusteaza in functie de parametrii
hematologici monitorizati pentru urmarirea
toxicitatii chimioterapicelor:
se opreste administrarea
-granulocite:<1000/mmc
-leucocite: <2500/mmc
- Trombocite: <50000/mmc

38
Reactiile adverse mai frecvent intalnite in
cursul terapiei specifice de boala:

- agentii alkilanti(Ciclofosfamida)- supresie

hematopoietica; greata si varsaturi; alopecie;
cistita hemoragica; atrofie gonade; risc
crescut de aparitie a celei de-a doua
neoplazii

- antraciclinele(doxorubicin)- mielosupresie,
greata, varsaturi, alopecie, mucozite,
cardiotoxicitate

-alcaloizi de vinca-(Vincristin, Velbe)-

neurotoxicitate
39
-epipodofilotoxine(Etoposide)- risc crescut de
LAM

-bleomicin- febra, pneumonita cronica

interstitiala, toxicitate cutanata

-fludarabina- mielosupresie, imunosupresie,

AHAI, toxicitate hepatica

-interferon- febra, mialgii, depresie

-cortizon: imunosupresie, depresie,

hipertensiune, diabet, atrofie tesut subcutanat,
obezitate centripeta.

40
-Radioterapia:
• efecte imediate: greata, varsaturi, astenie,
inhibitie hematopoieza
•tardive( in functie de locul iradiat): pneumonita
de iradiere(IR), pericardita de iradiere(tamponada
cardiaca), enterite, colite, hepatita, nefrita de
iradiere)

41
Masuri suportive:

- hidratare parenterala in timpul curei

- neutropenie febrila- antibiotice cu spectru larg,
terapie empirica antifungica ( revenirea febrei
dupa o perioada de afebrilitate)
- factori de crestere granulocitara
12mcg/kg/zi
- profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan

42
- hiperuricemie: uricozuric
- anemie: eritropoietina; clinic manifesta- transfuzii
- trombopenie- transfuzii cu MT
- antiemetice: metoclopramid, palonosetronum,
granisetron, ondansetron, antihistaminice,
benzodiazepine

43
LIMFOAMELE CUTANATE CU CELULA T
INFILTRAT TEGUMENTAR CU CELULE T TRANSFORMATE
MALIGN CARE AU TROPISM PENTRU EPIDERM + REACTIE
INFLAMATORIE
STADII PREMALIGNE: PARAPSORIAZIS IN PLACI,
POIKILODERMA ATROPHICANS VASCULARE, INFILTRATE
JESSNER, ALOPECIA MUCINOSA- POT PRECEDA CU 4-10
ANI LIMFOMUL CUTANAT
DINTRE STADIILE MALIGNE:
•MYCOSIS FUNGOIDES
•SINDROM SEZARY

44
TRATAMENT
TERAPIE LOCALA-BOALA LIMITATA LA PIELE <10% DIN SC
-CHIMIOTERAPIE LOCALA TOPICA CU NITROGEN
MUSTARD SAU CARMUSTINA
-IRADIERE CORPOREALA TOTALA
-FOTOTERAPIE CU PSORALEN
ORAL+ULTRAVIOLETE (PUVA)
TERAPIE LOCALA ABLATIVA+TERAPIE SISTEMICA
-CEI CU PLACI/PAPULE >10%DIN SC/BOALA
DISEMINATA
TERAPIE PALEATIVA CUTANATA + TERAPIE SISTEMICA -
BOALA VISCERALA EVIDENTA

45
Pacientii sunt monitorizati clinic, biologic si
imagistic apreciindu-se raspunsul la tratament:

•remisiune completa( reducerea sindromului

tumoral, normalizarea parametrilor hematologici si
biochimici)

•partiala(scaderea cu 50% a sindromului tumoral)

•recadere de boala

•boala progresiva

•boala refractara

46
PACIENT M.D., 50 ANI
-IN EVIDENTA CLINICII DIN 1999 CU LIMFOM NON-HODGKIN CU
CELULA MARE (EX.HP)– BIOPSIE GGL.SUPRACLAVICULAR DR.
-POLICHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE
- FARA RASPUNS, BOALA PROGRESIVA
-COMPLICATII INFECTIOASE: PNEUMONIE CU PLEUREZIE,
ABCES PULMONAR LOB INFERIOR STANG
-2004- BIOPSIE GGL.AXILAR STG. (EX.HP+ IHC)- LIMFOM
HODGKIN SCLEROZA NODULARA
- CURE ABVD – CU REMISIUNE COMPLETA CONFIRMATA
IMAGISTIC

47
47
PACIENTA C.L.M., 26 ANI
-DEBUT IN NOI 2007- SINDROM DUREROS ABDOMINAL,
SCADERE PONDERALA, SINDROM COLESTAZA; MULTIPLE
ADENOPATII SUBDIAFRAGATICE CONFLUATE INTR-O MASA
TUMORALA CE INGLOBA AO, TR.CELIAC, V.SPLENICA, PORTA
SI V. RENALA + SPLENOMEGALIE
-SPLENECTOMIE- LMNH CU ASPECT POLIMORF PROBABIL T
PERIFERIC- IHC CONFIRMA T PERIFERIC
-CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE + IFN
-SEPT.2009 – ADENOPATIE INGH.STG DUREROASA
--BIOPSIE- EX.HP- CEL MARE PROBABIL T- EX.IHC LIMFOM
HODGKIN CHT+ AUTOTRANSPLANT CSP- REMISIUNE

48
48
 Bibliografie selectiva:

1. PETROV L, CUCUIANU A - MANUAL DE HEMATOLOGIE CLINICA – ED.”CASA

CARTII DE STIINTA”, 1994
2. .BRICE P – LA REVUE DU PRACTICIEN (PARIS) 1998, P.1070- 1074
3. COIFFIER B - NON-HODGKIN’S LYMPHOMAS- CLINICAL PRESENTATION,
TREATMENT AND OUTCOME
4. COLITA D -TRATAT DE MEDICINA INTERNA – HEMATOLOGIE, VOL II SUB
REDACTIA RADU PAUN
5. COLITA D- PROGRESE IN DIAGNOSTICUL SI TERAPIA LIMFOAMELOR NON-
HODGKIN- IONITA H, ISAC A, ED.MIRTON TIMISOARA, 1997, P.11.-21
6. GOURNEY KA, CARTWRIGHT RA-THE HEMATOLOGY JOURNAL-VOL.3-ISSUE 2-
2002, P.95-104
7. LUPU A.R.- HEMATOLOGIE CLINICA-ED.UNIVERSITARA “CAROL
DAVILA’BUCURESTI
8. MUT POPESCU D - HEMATOLOGIE CLINICA- EDITIA A 5-A, EM, 1994
9. PAGANO S J - THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE-VOL.347, NR.2, JULY
11, 2002, P.78-79
10. PAZDUR R, COIA LR, HOSKINS WJ ET AL- CANCER MANAGEMENT:A
MULTIDISCIPLINARY APPROACH, 6TH EDITION- MEDICAL, SURGICAL ET
RADIATION ONCOLOGY
11. VLADAREANU AM- ACTUALITATI IN LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE-
ED.MEDICALA AMALTEA
12. WINTROBE’S CLINICAL HEMATOLOGY 11TH EDITION, vol.2 - GR LEE, J
FORESTER, J LUKENS ET AL
13. HATTON C, COLLINS G, SWEETENHAM J-FAST FACTS: LYMPHOMA

49