• LINCOSAMIDE

• Indice ATC: J01FF

• Lincomicina
• Clindamicina
 8
CH3
7
CH3 HO C H
LINCOMICINA 6
N 2 CO-HN C H
4 H HO O
H3C-CH2-CH2
OH 1
H
S-CH3
OH

• (2S-trans)-6,8-dideoxi-6-[[(1-metil-4-propil-2-
pirolidinil)carbonil]amino]-1-tiometil-D-eritro-α-
D-galacto-octopiranozida

• În structura sa a fost pusă în evidență o

componentă pirolidinică (trans-1-metil-4-n-propil-
L-prolina) legată amidic de α-metiltio-glicozidul
unei 6-aminoocta-piranoze
 8
CH3
7
CH3 HO C H
6

LINCOMICINA N 2 CO-HN C H
4 H HO O
H3C-CH2-CH2
OH 1
H
S-CH3
OH

• antibiotic obținut din Streptomyces lincolnensis

(1962)
• solubilitate redusă în apă
• se folosește sub formă de clorhidrat (clorhidrat la
azotul prolinei- iritant la adm. parenterală)
• pt. optimizarea absorbției orale – ester cu acid
palmitic la gr. –OH din 2 (esterii sunt mai lipofili şi
mai absorbabili)
 8
CH3
7
CH3 HO C H
6

LINCOMICINA N 2 CO-HN C H
4 H HO O
H3C-CH2-CH2
OH 1
H
S-CH3
• - efectul este bacteriostatic prin inhibarea sintezei OH

proteinelor, anume a inițierii noilor catene

peptidice, prin interferenţă cu reacţia de
transpeptidare; astfel este blocată alungirea catenei
peptidice.
• Deși își exercită acțiunea tot prin blocarea subunităților
ribozomale 50 S, lincosamidele și macrolidele au spectre
antimicrobiene sensibil diferite.
• Lincosamidele sunt in general considerate ca
bacteriostatice. La doze mari, în special intracelular,
unde aceste antibiotice se concentrează, moleculele sunt
bactericide. 
LINCOMICINA
• este activă faţă de o largă varietate de bacterii, în
primul rând grampozitive
• acțiune superioară eritromicinei pe stafilococul
rezistent la penicilină, pe Bacteroides fragilis
• inactivă pe Clostridium difficile
• absorbţie orală insuficientă
• difuzează în țesutul osos
• indicat în otite, angine, faringite (stafilococice şi
streptococice), infecții stafilococice osoase (alternativă
a betalactaminelor la alergici), sindromul şocului toxic
produs de stafilococi sau streptococi și în peritonite
• utilizare restrânsă, datorită efectelor adverse
• efecte adverse: colita pseudomembranoasă produsă
de Clostridium difficile, diaree, greață, vomă
• se administrează oral, 500 mg la 6- 8 ore; i.m., 600 mg
la 12- 24 ore; perfuzabil, 600 mg la 8- 12 ore
 8
CH3

CLINDAMICINA CH3 H
7
C Cl
6
N 2 CO-HN C H
4 H HO O
H3C-CH2-CH2
OH 1
H
S-CH3
OH

• (2S-trans)-7-cloro-6,7,8-trideoxi-6-[[(1-metil-
4-propil-2-pirolidinil)carbonil] amino]-1-
tiometil-L-treo-α-D-galacto-octopiranozida
• 7(S)-Cloro-7-deoxilincomicina
CLINDAMICINA
• se obține în reacția lincomicinei cu clorură de
tionil
• se folosește:
– clorhidratul,
– fosfatul (esteri monofosforici la gr. -OH din 2
(prodroguri)-im., iv.) sau
– clorhidratul palmitatului de clindamicină
• pt. optimizarea absorbției orale – ester cu acid
palmitic la gr. –OH din 2 (esterii sunt mai
lipofili şi mai absorbabili)
CLINDAMICINA

• este activă faţă de o largă varietate de bacterii, în

primul rând grampozitive și bacterii anaerobe
• eficientă împotriva infecțiilor cu:
• - coci aerobi grampozitivi, inclusiv unii membri din
genurile Staphylococcus și Streptococcus (de exemplu,
pneumococ), dar nu și enterococi
• - bacterii anaerobe gramnegative, inclusiv Bacteroides,
Fusobacterium, Prevotella
• - medicament de primă alegere pentru
Capnocytophaga canimorsus

• sunt rezistente la clindamicină:

• - bacterii aerobe gramnegative (cum ar fi
Pseudomonas, Legionella, Haemophilus influenzae și
Moraxella)
• - inactiv pe Clostridium difficile
CLINDAMICINA
• - se folosește în tratamentul acneei și al infecțiilor cu
stafilococ meticilino- rezistent, al infecțiilor tractului
respirator, pielii, țesuturilor moi, al infecțiilor osoase și
articulare, al peritonitei, al infecțiilor dentare,
intestinale, genitale cu anaerobi
• - utilizat pentru a trata unele boli datorate
protozoarelor, cum ar fi malaria produsă de
Plasmodium falciparum (în asociere cu chinina sau
clorochina), toxoplasmozele (asociată cu primaquină,
pirimetamina) și babesiozele (asociată cu chinină)
• - se administrează 600- 1800 mg/zi împărțite în 3- 4
doze
• - administrare orală (compr. filmate, capsule,
suspensie), locală (soluție hidroalcoolică, gel, ovule),
injectabilă i.m. sau i.v.
• - efecte adverse: colita pseudomembranoasă produsă de
Clostridium difficile, diaree, greață, vomă
TETRACICLINE
(CICLINE)
 TETRACICLINE

- grup de antibiotice cu spectru larg

- comun: nucleu naftacen
Obţinere  culturi Streptomyces sp. sau sinteză
- izolare:
Clortetraciclina (Aureomicina)  S. aureofaciens (1947)
Oxitetraciclina  S. rimosus (1949)
Tetraciclina  iniţial reducere catalitică clortetraciclină, apoi S. albo-
niger; actual S. viridifaciens
Structura - nucleu de bază  Naftacen (IUPAC)(tetracen)

10 11 12 1
9 2
D C B A
8 3
7 6 5 4
- formula generală derivaţi 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a octahidronaftacen

R1 R3 R2 R4 N(CH3)2
7 6 5 4 OH
3
2
11 12 1
CO-R5 X = -CH2 N
10
OH
OH O OH O

R1 R2 R3 R4 R5
Clortetraciclina -Cl -CH3 -OH -H -NH2
Oxitetraciclina -H -CH3 -OH -OH -NH2
Tetraciclina -H -CH3 -OH -H -NH2
Demeclociclina -Cl -H -OH -H -NH2
Doxiciclina -H -CH3 -H -OH -NH2
Demeciclina -H -H -OH -H -NH2
Minociclina -N(CH3)2 -H H -H -NH2
Metilenciclina -H =CH2 -OH -NH2
Rolitetraciclina -H -CH -OH -H -NHX
http://www.slideshare.net/vineelaammu/tetracycline
 TETRACICLINE

Nomenclatura: - sufix “ciclină” (DCI)

Obţinere:
1. Biosinteză:
- culturi în profunzime
- medii speciale (surse C şi N, săruri minerale)
- factori determinanţi specifici:
- ioni Cl-  clortetraciclina
- inhibitori clorurare  tetraciclina
- pH 4-6; temp. optimă 26- 28°C
- timp 4-6 zile
- eliminare Ca2+ cu EDTA, oxalat amoniu, rezine
- separare antibiotic: adsorbţie pe cărbune activ, pământ de
diatomee, silicat Al, Al2O3, schimbători ioni
- extracţie cu butanol, cetone (MEC)
 TETRACICLINE

Obţinere:
2. Semisinteză:
- materii prime: tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina,
demeclociclina
- se acţionează la nivelul:
C2 (grupa carboxamidică)
C6 (suprimare -OH sau -CH3)
R1 R3 R R4 N(CH3)2
C7 (deshalogenare, aminare) 2
7 6 5 4 OH
C9 (aminare) 3
2
11 12 1
CO-R5
10
OH
OH O OH O
 Proprietăţi fizico- chimice
R1 R3 R2 R4 N(CH3)2
- pulberi cristaline 7 6 5 4 OH
3
- culoare galbenă de intensitate variabilă 2
CO-R5
- fără miros, cu gust amar 10 11 12
OH
1

OH O OH O
- activitate optică levogiră
- fotosensibile (suferă oxidare)
- caracter bazic (grupa dimetilamino C4)  săruri cu acizii (stabile;
formează soluţii apoase pH 1,5- 3; nu pot fi injectate)
- caracter slab acid ( grupele fenol C10 şi enol C3 şi C12)  săruri
cu bazele (instabile; formează soluţii puternic alcaline)
- în mediu apos sau polar  caracter amfoter
+ +
N(CH3)2 H N(CH3)2 H N(CH3)2
OH O- O

CO-R5 CO-R5 CO-R5

OH OH OH -
O O O
 R1 R3 R2 R4 N(CH3)2
7 6 5 4 OH
Proprietăţi fizico- chimice 3
2
11 12 1
CO-R5
10
OH
OH O OH O
solubilitate:
- ca baze  foarte puţin solub. în apă, mai solub. în etanol şi
solvenţi slab polari
 solub. în mediu alcalin sau acid  săruri
- ca săruri  solub. în apă şi alcooli, insolub. în solvenţi apolari

solubilitatea şi lipofilia influenţate de substituenţi:

- grupa -N(CH3)2 la C4  creşte hidrosolubilitatea (formare săruri
ionizate)
- grupele -OH la C5 şi C6  efect similar; efect crescut de grupa
-CH3 la C6α prin creşterea densităţii electronice
- grupa =CH2 la C6 (exometilen) sau atomul de Cl la C7  scăderea
hidrofiliei
 Proprietăţi fizico- chimice

- dau reacţiile alcaloizilor cu acid picric, reactiv iodomercuric sau

reactiv iodiodurat
- dau coloraţii cu FeCl3
- prin reducere energică  Naftacen (Tetracen)
- în mediu slab acid epimerizează  Epitetracicline
Epitetracicline
- inversare configuraţie la C4
- inactivare
- oxitetraciclina mai rezistentă (leg. H între grupele -OH de la C5 şi
C12a)
R1 R3 R2 R4 N(CH3)2 HO CH3 R 4 N(CH3)2
6 5 4
7 6 5 4
OH OH
3 3

2 2

10 11 12 1 CO-R5 10 11 12 1 CONH2
OH OH
OH O OH O OH O OH O
 Proprietăţi fizico- chimice

- complexează ionii di- sau trivalenţi (Fe3+, Cu2+, Fe2+, Zn2+, Ca2+,
Al3+)  chelaţi coloraţi
la pH acid
la sistemul ceto- enolic (C11-C12) sau ceto- fenolic (C10-C11)
la pH neutru
la sistemul carbonil (C1) - grupa enol - carboxamido (C2- C3)
- reacţia cu sol. ZnCl2 50%  identificare
 clortetraciclina  roşu R1 R3 R R4 N(CH3)2
2
7 6 5 4 OH
 oxitetraciclina  violet 3

 tetraciclina  galben 2
CO-R5
10 11 12 1
- complexare Zn2+  deshidratare (-OH terţiar) OH
OH O OH O
 Proprietăţi fizico- chimice

- cu acizii minerali tari (HCl)  Anhidrotetracicline

- deshidratare (grupa -OH C6 şi atomul H de la C5a)
- tautomerie grupe funcţionale C11 şi C12
- inactive, toxice

R' HO CH R R' CH3 R

3
6
5
a
- H2O
OH OH
OH O OH OH O
OH
 Proprietăţi fizico- chimice

- cu H2SO4 conc.  derivaţi naftacenici coloraţi; la diluare cu apă

culoarea se modifică
◦ clortetraciclina : albastru  verde  brun
◦ oxitetraciclina : roşu  galben (Terarubeina)
◦ tetraciclina : roşu  violet  galben
◦ demeclociclina : violet  galben
- eliminare grupe alcoolice
- tautomerie grupe cetonice  grupe fenolice
- aromatizare cicluri

HO CH3 OH N(CH3)2 CH3 N(CH3)2

6 5 4
OH OH
3

2 CONH2
10 11 12 1 CONH2
OH OH OH OH OH
OH O OH O
 Proprietăţi fizico- chimice

- în mediu alcalin (pH > 8,5)  Izotetracicline (inactive)  Acizi

tetraciclinici
- atomul de Cl la C7 accelerează reacţia prin efect -I
- oxitetraciclina mai stabilă
Cl CH3
Cl HO CH3 Cl HO CH3
6 6

12 12
O
11 11
11a 11 a
-H2O
H
-O OH O OH OH
OH O OH OH OH OH OH OH
- Izotetraciclina
HO
Cl CH3 N(CH3)2
OH
+ H2O
O
CONH2
C=O
OH O OH OH O

Acid tetraciclinic
 Proprietăţi fizico- chimice

- în mediu puternic alcalin sau prin topire alcalină 

 NH3, HN(CH3)2, acid salicilic (din oxi- sau tetraciclină) sau acid 5-
clorosalicilic (din clortetraciclină)

- stabilitate redusă în soluţie sau la lumină  derivaţi chinoidici de

oxidare
CH3 OH N(CH3)2 N(CH3)2
HO
OH OH

CONH2 CO-NH2
OH OH
OH O OH O O O
 Proprietăţi fizico- chimice

- tetraciclina  Lumitetraciclina (produs de ciclizare al des-4-

dimetil-aminotetraciclinei între poz. 4 şi 11a

- se conservă ferit de lumină şi căldură; probele cu culoarea

modificată nu se folosesc
 Proprietăţi fizico- chimice

- agenţii reducători  Desdimetilaminotetracicline

OH
A
CO-NH2
OH
O

- reducerea mai puternică  Desoxidesdimetilaminotetracicline

OH

CO-NH2
OH O
 Proprietăţi fizico- chimice

Identificare
- reacţia cu FeCl3
- reacţia de culoare cu H2SO4 + diluare cu apă
- reacţia cu reactivii alcaloizilor
- reacţia de cuplare cu acidul sulfanilic diazotat  precipitate
portocalii
Determinare cantitativă
- metode fizico- chimice: acido- bazice în mediu neapos,
complexonometric, spectrofotometric, polarografic, fluorometric,
cromatografic
Atenţie  se dozează şi epitetraciclinele inactive
- metoda microbiologică pe B. subtilis
 Spectru activitate

- antibiotic cu spectru larg: bacterii grampozitive, bacterii

gramnegative (nu Proteus, B. piocianic), rickettsii, clamidii,
micoplasme, spirochete, unele ciuperci, Plasmodium, protozoare
(Entamoeba), Brucella, virusuri (limfogranulomatoză)
- clasificate în două grupe:
a. generaţia I: tetraciclina, rolitetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina
b. generaţia II-a: demeclociclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina
Rezistenţă:
- naturală (origine cromozomică)
- dobândită în timp variabil (coci grampozitivi, E. coli, Salmonella,
Klebsiella)
- încrucişată
Mecanism acţiune
- se leagă de subunitatea ribozomală 30S și inhibă sinteza proteică
- inhibă ataşarea aminoacil-ARNt la situsul acceptor ribozomal. Prin blocarea ARN-
transferazei este blocată introducerea de noi aminoacizi în lanțul polipeptidic,
tetraciclinele intervenind astfel în faza de elongare.
- după penetrarea prin membrana citoplasmatică prin transport activ care necesită
energie, tetraciclina se acumulează în celula bacteriană, realizând concentrații foarte
ridicate.
- pot străbate și membrana celulei eucariote, ceea ce le permite să exercite acțiunea
antibacteriană și asupra bacteriilor care se multiplică intracelular (ricketsii, chlamidii,
micoplasme).
- prima etapa de intrare a tetraciclinelor este o difuziune pasivă prin membrana externa
a bacteriilor Gram negative fie prin pori, fie direct prin stratul lipidic; ea este urmata de
trecerea prin peretele celular (peptidoglican).
- sunt molecule amfotere, proprietate care le conferă posibilitatea de formare a
complecşilor cu numeroşi ioni, printre care și ionii de Mg2+. Formarea acestor
complecşi şi un gradient de pH transmembranar explică pătrunderea prin membrana
citoplasmatică și acumularea intracitoplasmatică a tetraciclinelor. În citoplasmă,
tetraciclinele se fixează ireversibil pe subunitatea 30S ribozomală, împiedicând
fixarea unui nou aminoacil-ARNt. Sinteza proteică este întreruptă.
Administrare
- oral:  principala cale
- absorbţie parţială în tract digestiv; influenţă negativă alimente
- sărurile de Ca, Mg, Al sau Fe  complecşi greu absorbiți (interval
minim 3 ore între administrări)
- alimentaţia lactată  influenţă controversată
- aciditatea gastrică  nu influenţează negativ (nu epimerizare la C4
sau deshidratare C5a- C6)
- extern: unguente 3%, unguent oftalmic 1%
- parenteral: administrare limitată de instabilitatea sol. apoase
 Efecte secundare - toxicitate

- toleranţă în general bună şi toxicitate redusă

- tulburări digestive: iritarea mucoasei digestive (greaţă, diaree,
vomă, esofagite, stomatite, arsuri epigastrice)
- carenţă vitaminică (în special K)
- modificarea florei intestinale  micoze, suprainfecţii
- fixarea ireversibilă pe ţesuturile osoase nou formate
- colorarea în galben sau brun şi fragilizarea dinţilor copiilor
- iritaţii la locul injectării (tromboflebite)
- fotosensibilizare la expunere solară prelungită
- rar  hepatite, tulburări renale, tulburări vestibulare, accidente
sanguine
 TETRACICLINA

HO CH3 N(CH3)2
Proprietăţi  Trihidratul 6 5 4 OH
3
- pulbere cristalină galbenă 2
10 11 12 1 CONH2
- fără miros; gust amar OH O OH O
OH
- levogiră
- puţin solub. etanol şi acetonă, foarte greu solub. apă, practic
insolub. eter şi cloroform
- solub. acizi diluaţi şi soluţii hidroxizi alcalini  soluţii inactive în timp
- stabilă în sol. neutre şi slab alcaline
- inactivare pH <2
- descompunere în soluţii de hidroxizi alcalini
- la 165°C  umflare; la 170- 175°C  descompunere
- prin încălzire în vid la 60°C, 8 ore  anhidră
+ H2SO4  violet (diferenţă clortetraciclină);
+ FeCl3  brun sau roşu- brun
- activitate: 982 U.I./ mg
 TETRACICLINA
CH3
H3C +
HO CH3 NH Cl
Proprietăţi  Clorhidratul 6 5 4
OH
- pulbere cristalină 3

- la 214°C  descomp. 10 11 12 1 CONH2

OH
- levogiră OH O OH O

- uşor solub. apă, solub. metanol şi etanol, insolub. eter, hidrocarburi,

acetonă şi cloroform
- solub. soluţii de hidroxizi şi carbonaţi alcalini
- sol. apoase 2% pH 2,1- 2,3; 1% pH 1,8- 2,8
- se inactivează la pH < 2
 OXITETRACICLINA

HO CH3 OH N(CH3)2
Proprietăţi  Clorhidratul 6 5 4
OH
3

- pulbere cristalină galbenă 2

11 1 CONH2
- fără miros; gust amar
10 12
OH
OH O OH O
- higroscopică
- levogiră
- f. solub. apă, solubilă etanol, mai puţin solub.metanol, practic
insolub. cloroform şi eter
- sol. apoasă se tulbură în timp (pp. antibioticul)
- sol. apoasă 1%, pH 2,3- 2,9
 CLORTETRACICLINA
Cl HO CH3 N(CH3)2
Proprietăţi  Aureomicina
6 4
7
OH
3

- pulbere cristalină galben- aurie 2

11 1 CONH2
- p.t. 168- 169°C
10 12
OH
OH O OH O
- levogiră
- puţin solub. apă, uşor solub. dioxan, cellosolv şi carbitol, greu
solub. metanol, etanol, butanol, acetonă şi benzen, practic insolub.
eter şi eter de petrol
- f. solub. în soluţii cu pH peste 8,5
- activitate: 1000 U.I./ mg
 CLORTETRACICLINA
-
Cl
+
Cl HO CH3 H N(CH3)2
Proprietăţi  Clorhidratul (Aureociclina ) 6 4
7
OH
- pulbere cristalină galbenă cu gust amar 3

- p.t. peste 210°C (desc.) 10 11 12 1 CONH2

OH
- levogiră OH O OH O
- solub. etanol, mai puţin solub. apă şi metanol, practic insolub.
acetonă, eter, cloroform şi dioxan
- solub. în soluţii de hidroxizi şi carbonaţi alcalini
- sol. apoase saturate, pH 2,8- 2,9
- sol. apoase 1%, pH 2,3- 3,3
 DEMETILTETRACICLINE

Izolare:
- culturi Streptomyces sp. + inhibitori de metilare (ex. sulfadiazină)
Proprietăţi:
- acţiune prelungită = tetracicline retard
- absorbţie digestivă rapidă
- eliminare renală lentă (legare 80- 90% de proteine)
- activitate egală la doze mai mici
- administrare mai rară R OH N(CH3)2
7 6 5 4
OH
3

10 11 12 1 CO-NH2
OH
OH O OH O

DEMECICLINA = 6-Demetil-tetraciclina, R = -H
DEMECLOCICLINA (DCI) = 6-Demetil-7-clor-tetraciclina, R = -Cl
 DEMECLOCICLINA

6-Demetil-7-clor-tetraciclina
Proprietăţi: Cl OH N(CH3)2
7 6 5 4
OH
- pulbere cristalină, galbenă 3

- fără miros, cu gust amar 10 11 12

CO-NH2
1

OH
- p.t. = 174- 178°C (desc.) OH O OH O
- levogiră
- puţin solub. apă, solub. etanol, mai solub. metanol, uşor solub. HCl
dil. şi soluţii alcaline (amfoter)
- sol. apoasă 1%, pH 4- 5,5
- stabilitate superioară în mediu acid (-OH la C6  secundar)
 DEMECLOCICLINA

Sinonime: Ledermicina (clorhidrat)

Proprietăţi:
- pulbere cristalină, galbenă
- solub. apă şi metanol, mai puţin solub. etanol, practic insol.
acetonă, cloroform şi eter
- sol. apoasă 1%, pH 2,5
Activitate: 1000 U.I./ mg
Efect secundar: opreşte secreţia hormonului antidiuretic
Administrare:
oral, 1- 1,5 (2) g/ zi în 2- 4 prize
bine suportată şi de copii
în acnee 1- 1,5 g/ zi, 6 luni
 TETRACICLINE DE SEMISINTEZĂ

- modificări structurale la C4, C5, C6 şi C7  nu schimbări esenţiale

în activitate
- modificare grupe: fenolică, cetonice, enolice  pierderea activităţii
- două grupe de tetracicline de semisinteză:
Grupa A:
- modificări la C4, C5, C6 şi C7
- unele au activitate superioară
- eliminare lentă şi acţiune de durată = tetracicline retard
Grupa B:
R1 R3 R R4 N(CH3)2
- modificări la grupa carboxamidică 2
7 6 5 4 OH
- solub. superioară apă  soluţii injectabile 3
- toleranţă mai bună 2
CO-R5
10 11 12 1
- specificitate de acţiune OH OH
OH
O O
 D O X I C I C L I N A (DCI)

6-Desoxi-5-hidroxitetraciclina, Sinonime: Vibramicina

Obţinere:
1. Hidrogenare catalitică metaciclină  amestec izomeri 6α- şi
6β- metilaţi; activ 6α
2. Metaciclină + tiofenol sau benziltiol  6α -aduct sulfurat
stabil termodinamic; prin hidrogenoliză catalitică
(Ni Raney)  Doxiciclina

S-R

CH2 OH CH2 OH CH3 OH N(CH3)2

7 6 5 4 OH
R-SH H2 3
2
11 12 1
CO-NH2
R = -C6H5 10
OH OH OH
OH O OH OH O OH OH O OH O
-CH2-C6H5
Proprietăţi:
- pulbere cristalină, fotosensibilă
- f. greu solub. apă, puţin solub. etanol, practic insolub. cloroform şi eter
- uşor solub. soluţii diluate acizi şi soluţii hidroxizi şi carbonaţi alcalini
- sol. apoasă 1%, pH 5- 6,5
Clorhidratul: Doxiciclin hiclat (cristalizează cu 1/2C2H5OH◦1/2 H2O)
Proprietăţi:
- pulbere cristalină, galbenă, strălucitoare, fără miros, cu gust amar
- p.t. aprox. 201°C
- la 100°C în vid pierde alcoolul şi apa de cristalizare
- levogiră
- uşor solub. apă şi metanol, puţin solub. etanol, practic insolub.
cloroform şi eter
- solub. sol. hidroxizi şi carbonaţi alcalini
- sol. apoasă 1%, pH 2- 3
- stabilă în mediu acid şi alcalin
Activitate: 870 U.I./ mg,mai activă decât 6β -epimerul
corespunzător
Spectru acţiune:
- Brucella, Pasteurella, Chlamydia, H. influenzae, mycoplasme,
ricketsii, gonococi, treponeme, spirochete, vibrion holeric
- acţiune prelungită (legare proteine 82- 93%)
Indicaţii: - infecţii sistemice, respiratorii, genito-urinare şi oftalmice,
acnee, bronşite cronice, prostatită cronică, actinomicoze
- utilizabilă la pacienții cu afecțiuni renale  eliminare crescută bilă

Administrare:
- oral: - 200 mg/ zi doză de atac; 100- 200 mg/ zi doză de întreţinere
- o dată/ zi sau de două ori la 12 ore
- indiferent de regim alimentar (şi cu lapte)
- nu: copii sub 8 ani, femei gravide sau care alăptează, persoane
fotoalergice
- parenteral: - rar în perfuzie lentă (când este imposibilă calea orală)
 M E T A C I C L I N A (DCI)

6-Demetil-6-desoxi-6-metilen-5-hidroxitetraciclina
Sinonime: Rondomicină (clorh.)
Obţinere:
- oxitetraciclina + N-clorsuccinimidă (NCS)  semiacetal intern
(C12- C6) clorurat la C11a
- semiacetalul + acid polifosforic (APP) elimină apă  metaciclină
clorurată la C11a
- deshalogenare reductivă cu ditionit de sodiu
HO CH3OH N(CH3)2 H3C O OH
CH2 OH
6
OH 6

NCS APP
12 CONH2 12
OH Cl OH Cl OH
OH O OH O OH O OH OH O O

CH2 OH N(CH3)2
OH
Na2S2O4

CONH2
OH
OH O OH O
 M E T A C I C L I N A (DCI)

Proprietăţi:
- cristale
- p.t. 205°C (desc.)
Clorhidratul (cristalizat cu 1/2 CH3OH ◦ 1/ 2 H2O):
Proprietăţi:
- pulbere cristalină, galbenă
- gust amar
- solub. apă, mai puţin solub. etanol şi acetonă, practic insolub. eter
şi cloroform
- solub. soluţii diluate de hidroxizi alcalini
- soluţia apoasă 1% pH 2- 3
- fotosensibilă
 M E T A C I C L I N A (DCI)

Activitate: 924 U.I./ mg

Spectru acţiune:
- similar altor tetracicline
- mai activă în infecţii căi respiratorii: stafilococi, streptococi,
pneumococi, H. influenzae, K. pneumoniae, M. pneumoniae
- activă pe germeni ce produc penicilinază
- protector în infecţii virale căi respiratorii
Administrare:
- oral, 0,6- 1,2 g/ zi în 2- 4 prize
- tetraciclină retard (legare 75- 80% de proteine)
- nu restricţii alimentare
 M I N O C I C L I N A (DCI)

7-Dimetilamino-6-demetil-6-desoxitetraciclina

Proprietăţi:
- pulbere amorfă, gălbuie, strălucitoare
N(CH3)2 N(CH3)2
- uşor higroscopică 7 6 5
OH
- levogiră
- fotosensibilă CO-NH2
Clorhidratul: OH O
OH
OH O
- pulbere cristalină, galbenă
- slab higroscopică
- solub.apă, soluţii hidroxizi şi carbonaţi alcalini, greu solub. etanol,
practic insolub. cloroform şi eter
- soluţia apoasă 1% pH 3,5-4,5
- sensibilă la lumină
- oxidabilă la suprafaţă
 M I N O C I C L I N A (DCI)

Activitate: 863 UI/ mg

Spectru acţiune:
- similar altor tetracicline + stafilococi tetraciclino-rezistenţi
Administrare:
- tetraciclină retard (legare 90% de proteine)
- oral: o dată pe zi
- 200 mg doză atac; 100 mg doză întreţinere
- absorbţie intestinală mai regulată
- nu regim alimentar
- parenteral: i.v. sau i.m.
- extern: gingivite (gel 2%)
Efecte adverse:
- comune tetraciclinelor
- tulburări vestibulare reversibile (ameţeli, ataxie), mai ales la femei
 TETRACICLINE DE SEMISINTEZĂ
Grupa A:
- modificări la C4, C5, C6 şi C7
- unele au activitate superioară
- eliminare lentă şi acţiune de durată = tetracicline retard
 DOXICICLINA
 METACICLINA
 MINOCICLINA
Grupa B:
- modificări la grupa carboxamidică
- tetraciclinele: solubilitate variabilă în apă  sol. apoase relativ
instabile
- grupa B: solub. superioară apă  soluţii injectabile, folosiţi pentru
administrare parenterală
- toleranţă mai bună
- specificitate de acţiune
- compuşii  pro-tetracicline, în organism  tetraciclina
 ROLITETRACICLINA

Pirolidinmetiltetraciclina, Sinonime: Solvocilin, Reverin

Obţinere: - condensare tetraciclină + formaldehidă + pirolidină
( reacţie Mannich)

HO CH3 N(CH3)2
6 4

OH OH
3

+ CH2=O + H N 2

CONH2 10 11 12 1 CONH-CH2 N
OH
OH O OH O
 ROLITETRACICLINA
Proprietăţi:
- pulbere microcristalină, aciculară, gălbuie
- p.t. 162- 165°C (desc.)
- uşor solub. apă (la pH 7,3 solub. x 2000 tetraciclină), solub. etanol
şi acetonă, greu solub. etanol absolut, foarte greu solub.eter
- soluţia apoasă 1% pH 7-9
- solub. soluţii diluate acizi sau baze  săruri
Activitate: 996 U.I./ mg
Spectru activitate:
- similar altor tetracicline
- acţ. superioară pe stafilococi rezistenţi
Administrare: parenteral: - i.m. profund
- i.v. lent 0,3- 1,5 g/ zi
 tratamente de urgenţă (afecţiuni acute)
 realizează rapid conc. sanguine mari
 L I M E C I C L I N A (DCI)

N-Lizinometiltetraciclina
Obţinere:
- condensare tetraciclină + formaldehidă + L-lizină (reacţie Mannich)
HO CH3 N(CH3)2
6 4 OH
3
2
10 11 12 1 CONH-CH2-NH-(CH2)4-CH-COOH
OH
OH O OH O NH2

Proprietăţi:
- cristale
- p.t. 190- 195°C
- solub. apă, greu solub. etanol, practic insolub. acetonă, cloroform
şi eter
- sol. apoasă 1%, pH 7,8- 8,1
 L I M E C I C L I N A (DCI)

Activitate: 984 U.I./ mg

Spectru activitate:
- asemănător altor tetracicline
Administrare:
- oral: - distribuţie tisulară superioară datorită L-lizinei (plămâni, căi
hepato-biliare, căi renale)
- 0,6- 0,8 g/ zi, în 4 prize la 6 ore (doze duble în cazuri grave)
- efect superior în infecţii acute respiratorii, urinare, hepatobiliare,
ginecologice, dermatologice
- nu afectează flora intestinală
 RELAŢII STRUCTURĂ - ACTIVITATE

- nucleele A şi B  obligatoriu legare cis

- epimerizarea la C4, C5, C6  scădere activitate sau inactivare
R1 R3 R2 R4 N(CH3)2 HO CH3 N(CH3)2
6 4
7 6 5 4
OH OH
3
3
D C B A 2
2

10 11 12 1 CO-R5 10 11 12 1 CONH-CH2 N
OH OH
OH O OH O OH O OH O

C2:
- grupa -CO-NH2 înlocuită cu -CN, -CO-CH3, -CH2-COOH 
scădere puternic activitate
- substituiri la grupa -CO-NH2 (rolitetraciclina)  influenţă slabă
activitate, proprietăţi farmacocinetice şi solubilitate superioare,
specificitate acţiune
- substituire -NH2 cu o grupă terţ-butil  acţiune selectivă pe
germeni grampozitivi
 RELAŢII STRUCTURĂ - ACTIVITATE

C4:
- grupa -N(CH3)2 în α (configuraţie S)  favorabilă
- înlocuirea sau eliminarea  compuşi inactivi in vivo, activi in vitro
- substituirea cu grupe alchil mai mari  defavorabilă
R1 R3 R2 R4 N(CH3)2
HO CH3 OH N(CH3)2
7 6 5 4
OH 6 5 4
OH
3 3
D C B A 2 2

10 11 12 1 CO-R5 10 11 12 1 CONH2
OH OH
OH O OH O OH O OH O

C5:
- grupa -OH (oxitetraciclina)  activitate superioară pe B. piocianic
 RELAŢII STRUCTURĂ - ACTIVITATE

C6:
- grupele -CH3 α şi -OH β  nu indispensabile
- eliminare grupa -OH de la C6  stabilitate superioară
- eliminare grupa -CH3 de la C6  acţiune retard
- înlocuirea substituenţilor de la C6 cu grupă =CH2 (metaciclina) 
acţiune retard şi specificitate acţiune pe căi respiratorii
- eliminare totală substituenţi la C6  menţinere activitate
N(CH3)2 CH2 OH N(CH3)2
HO CH3
6 5 4
OH OH
3

11 1 CONH2 CONH2
10 12
OH OH
OH O OH O OH O OH O
 RELAŢII STRUCTURĂ - ACTIVITATE

C7:
- atom Cl (clortetraciclina)  activitate superioară pe coci gram
pozitivi + toxicitate mai mare
- grupă -NO2 (nitrociclina)  efect favorabil
- grupă -N(CH3)2 (minociclina)  acţiune retard şi specifică pe
stafilococi tetraciclino-rezistenţi

- înlocuire C6 cu S  6-tiatetracicline active, dar efecte secundare

puternice
Cl HO CH3 N(CH3)2
6 4 N(CH3)2 N(CH3)2
7
OH 7 6 5
3 OH
2

10 11 12 1 CONH2
OH CO-NH2
OH O OH O OH
OH O OH O
 RELAŢII STRUCTURĂ - ACTIVITATE

C9:
- grupă -NH2  efect favorabil

- modificare grupe fenol, enolice sau cetonice  pierdere totală

activitate
- substituire nucleu aromatic (D) în alte poziţii  pierdere activitate
- inversare poziţie substituenţi (-Cl la C9 şi -NH2 la C7)  efect
negativ
 RELAŢII STRUCTURĂ - ACTIVITATE

- structura minimă pentru activitate in vitro  6-desoxi-6-demetil-4-

desdimetilamino-tetraciclina (I)
- structura minimă pentru activitate in vivo  6-deoxi-6-demetil-
tetraciclina (Sanciclina)
- rezultă prin hidrogenoliza catalitică a demeclociclinei

N(CH3)2
OH

CONH2
OH
OH O OH O

Concluzie:
farmacoforul tetraciclinelor  sistemul de electroni π de la C10,
C11, C12 şi C1 separat de C12a care are o grupă –OH α.
 GLICILTETRACICLINE

• Tigeciclina
• caracteristica structurală a tigeciclinei constă în substituţia
în poziţia 9 a minociclinei, cu un fragment de glicină
Tigeciclina
• utilizată pentru tratamentul infecţiilor cutanate şi intraabdominale
• este un antibiotic cu spectru larg de acţiune faţă de bacterii
grampozitive, gramnegative, aerobe şi anaerobe, dar şi faţă de bacterii
patogene rezistente la alte antibiotice: enterococi rezistenţi la
vancomicină, S. aureus meticilino-rezistent (MRSA), Streptococcus
pneumoniae rezistent la penicilină; este activă faţă de patogenii
gramnegativi: enterobacterii, H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae,
Legionella pneumophila, micobacterii netuberculoase cu creştere
rapidă
• difuzează rapid în țesuturi
• se leagă aprox. 90% de proteinele plasmatice
• se elimină predominant prin bilă, dar și renal
• mecanismul de acțiune constă în inhibarea sintezei proteinelor
• se administrează i.v., inițial 100 mg, apoi 50 mg/ 12 ore, 5- 14 zile
• în infecţiile piciorului diabetic, în pneumoniile nozocomiale şi în
studiile privind microorganismele rezistente, s-a observat o rată mai
mare de mortalitate în rândul pacienţilor