Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Frecventa
Maladie rara
Incidenta anuala 2-10/1milion
Prevalenta >
2-5% DZ, obezitate, osteoporoza
5-20% incidentaloame
Mortaliate x2-4 >populatia generala
Hipercotizolism exogen
Hipercotizolism endogen
SINDROMUL CUSHING - clasificare
ACTH dependent 80%
Hipofizar (b Cushing) 80%
Ectopic (ACTH, CRH) 20%
CRH producing tumor <1%
ACTH independent 20%
Adenom de suprarenala 60%
±
CRH
Cortizol
Ritm circadian pierdut
Boala Cushing 70 % din total
F/B = 3 – 8 / 1
HIPOFIZA
20 – 40 ani
• Microadenom
•microadenom
• 80 –90 % au < 10 mm
• 50 % < 5 mm (chiar 2 mm)
• Macroadenom
• Gangliocitom secretant de CRH + hiperplazie corticotrope – f rar
***La copii 80-85% adenom identificabil
CORTICOSUPRARENALA
- hiperplazia zonei fasciculate si reticulate cu conservarea zonei
glomerulate
Sindromul Cushing
prin secreţie ectopică de ACTH
DXM NU inhiba ACTH nici
la concentratii foarte mari
-
CRH
ACTH -
ACTH
Cortizol
Aldosteron
Ritm circadian pierdut
Sindromul Cushing 15 % din total
prin secreţie ectopică de ACTH B/F=3/1
40 – 60 ani
Carcinomul pulmonar cu celule mici 50 %
Carcinom pancreatic insular
Carcinoid
pulmonar, intestinal, timic, pancreatic, ovarian nivelul ACTH extrem de
CMT crescut
Feocromocitom DXM nu inhiba ACTH / cortizol
Secretia ectopica de CRH din unele carcinoide secretie importanta de
poate mima tabloul unei boli Cushing metaboliti intermediari din
steroidogeneza
mineralocorticoizi
androgeni
Sindromul Cushing ACTH independent
ACTH
Cortizol
Ritm circadian pierdut
Sindromul Cushing ACTH independent
FORMA CARACTERISTICI
Obezitate
- în mai mult de 90% din cazuri
- depozitele de grăsime sunt observate
- bitemporal (facies în „lună plina”)
- regiunea supraclaviculară
- cervical posterior („bosă de bizon”)
Modificări cutanate
- piele subțire, în “foaie de țigară”
- rănile se vindecă deficitar, echimoze frecvente
- vergeturi: roșii-violacee, cu pierdere de subtanță
- simptome de hiperandrogenism: acnee și hirsutism la
femei
- hiperpigmentare cutanată (la pacienții cu nivel crescut
de ACTH de lungă durată)
- edeme
Tablou clinic
Sistemul muscular și osos
- atrofie musculară, scăderea tonusului și forței mușchilor, slăbiciune
musculară (miopatie) - mai intens proximal și la membrele inferioare
- „fese înclinate”
- amiotrofie
- „abdomen de batracian” (hipotrofia mușchilor abdominali)
- osteoporoză)
- necroza aseptică de cap femora
Teste de confirmarea
hipercortizolismului
CLU 24 h – 2 probe
Cortizol salivar nocturn
DXM over-night 1 mg
B/ Sdr Cushing
improbabil Reevaluare daca
Continua cu testele pt
*reevaluare daca suspiciunea e puternica -
etiologie
suspiciunea este CLU lunar
puternica
II. Stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial al bolii
si sdr Cushing)
1. overnight 8 mg DXM
8mg la ora 23 cu determinarea cortisolului la ora 8
Cortizolul scade > 50% in B Cushing
Absenţa supresiei în sindromul Cushing prin secretie ectopică de ACTH sau ACTH independent
3. Determinarea ACTH
Normal origine adrenala: < 10 pg/ml
10-45 pg/ml hipofizar: 15-200 pg/ml
ectopic: 50 - >200 pg/ml
HIPERCORTIZOLISM
Hipercortizolism
funcional B/ SD.CUSHING
Test DXM 8 mg
overnight
2X8 mg
CT toraco-abd,
CT abd
Octreoscan, PET-CT
III. Localizarea tumorii
Boala Cushing
Tomografia computerizată
macroadenoame
Sinus Tija
Chiasma sfenoidal pituitaira
Hipofiza
Macroadenom Microadenom
ACTH ectopic
• Radiografia toracică
• poate fi utilă în cazul unei tumori
pulmonare
• Tomografia computerizată
(toracică sau abdominală)
• este obligatorie atunci când se
suspicionează o secreţie ectopică
• Octreoscan
• PET-CT
Leziuni suprarenale
Ultrasonografia GSR
adenoame normale
mase rotunde sau ovalare cu
echogenitate scăzută
diferenţierea între tumorile benigne şi
cele maligne nu poate fi făcută
echografic
hiperplazie Adenom SR
glandele sunt mai mari dar păstrează masa
caracterele echografice tipice rotunda/ovalara
diferenţierea dintre hiperplazia hipoecogena
omogenă şi cea nodulară dificilă
Carcinom GSR
Diagnostic diferential ecografic dificil cu
tumorile benigne
Leziuni suprarenale
Tomografia computerizată
• poate detecta marea majoritate a adenoamelor cu
diametru mai mare de 1,5 cm
Adenoame
• >95% bogate in grasimi: CT fara contrast val
< 10 UH
Carcinoamle
• Tumori mari, z necroza
HEMATOLOGIE Policitemie
Neutrofilie, eozinopenie, limfopenie
IONOGRAMA Normala in boala Cushing
Hipokaliemia
tumori ectopice secretante de ACTH si tumori CRS
Hipercalciurie - 40 % din cazuri
Metabolism glucidic Hiperglicemie a jeun, HGPO patologic
insulinei (rezistenţă la insulină)
EKG Modificari determinate de
HTA, ischemie, hipokaliemie
Adenomectomie/ hemihipofizectomie
iradiere suprarenalectomie
reinterventie hipofizara
medicamentos
bilaterala
pasireotide
cabergolina
+ Asociere cu
blocanti ai steroidogenezei
antag GR
Sindromul Cushing - tratament
Rezectia tumorii
Adenom Carcinom
responsabile
2 strategii:
“block and replace” - blocarea secretiei endogene de cortisol si trat
substitutive cu hidrocortizon sau prednison
“normalization” – normalizarea secretiei de cortisol endogen
Boala si sdr Cushing - Tratament medical
Inhibitori ai secretiei ACTH/ efect citotoxic hipofizar
Pasireotide
Recomandat pentru tratamentul pacienților cu boala Cushing
ineficiența tratamentului chirurgical
imposibilitatea tratamentului chirurgical
Se leaga de receptorii de somatostatin (de tip 5) regasiti la nivelul tumorilor hipofizare
secretante de ACTH
Efecte secundar:
• hiperglicemie, diabet zaharat (inhiba secreția de insulină ,GLP-1)
• diaree, greață, dureri abdominale, colelitiază
• prelungirea intervalului QT.
Cabergolina 0.5–6 mg / sapt
Temozolomide - tumori agresive
In cercetare: Roscovitine , Acid Retinoic, Gefitinib, Silibinin
Boala si sdr Cushing - Tratament medical
Blocanti ai steroidogenezei Antagonistul al R cortizol
Ketoconazole (nizoral)
Inhiba : clivarea lantului lateral, 17,20-liaza si 11 OH Mifepriston
400-1200mg/zi Blocheaza si Rprogesteron
efecte adverse:
insuficienta hepatica
Metirapone (Metopiron)
Inhiba 11OH
Efecte adverse: cresterea androgenilor si mineralocorticoizilor
hipopotasemie, HTA, edeme
Hiperandrogenism
Etomidate (Hypnomidate)
Anestezic, Inhiba 11OH
F eficient, administrat preoperator
Mitotan
Derivat din dichloro-diphenyl- dichloroethane (DDD).
Inhiba clivarea laterala a colesterolului, 11-beta OH, 18-OH si 3 beta-HSDH si effect cytotoxic adrenal
Efecte adverse: vertij, somnolenta, ataxie, toxicitate hepatica si renala, greata, varsaturi, diaree, rash
Boala si sdr Cushing - Tratament
Sindromul Nelson
• după adrenalectomia bilaterală pt B Cushing
• insuficienta adrenala
• proliferarea tumorii hipofizare secretante
ACTH - macroadenom hipofizar cu secretie
crescuta ACTH si precursori ai acestuia (MSH)
• hiperpigmentare
• sdr tumoral hipofizar
la aproape 50% dintre pacienții supuși
adrenalectomiei
Iradierea hipofizara profilactica dupa
adrenalectomie pare să reducă riscul
sindromului.
http://www.univadis.fr/medical_and_more/BraunwaldPl
usFigures-Volume=479&Chapter=4561
Postoperator
Postoperator se pun urmatoarele probleme:
1. Tratament chirurgical eficient cu scaderea valorilor cortizolului
+/- ACTH
2. Insuficienta adrenala postoperatorie
• inhibitia indelungata a celulelor normale corticotrope datorita
cortisolului crescut
3. sdr sevraj cortizonic (withdrawn syndrome)
Postoperatorr
I. măsurarea la 5-7 zile în postoperator, a cortizolului plasmatic
• întreruperea hidrocortizonului (24 de ore)
• cortizol < 2ug/dl - compatibil cu remisiunea, risc redus de recurență
• ACTH secretat de cel corticotropenormale ale hipofizei inhibat de valorile constant crescute ale cortizolului in atcd
II. tratament cu Hidrocortizon 20-40 mg/zi, în două-trei doze divizate la pacienții în remisiune
• evaluarea repetată a Na în primele 5-14 zile postoperator
• Factori care
cresc sinteza de renina:
• Na (macula densa)
• Hipotensiunea (<85 mm Hg in aparatul juxtaglomerular)
• SNS - stimularea (raspuns la ortostatism)
• Prostaglandinele, NO
Inhiba renina: angiotensina II, vasopresina, fact natriuretic atrial, cresterea livrarii Cl in ap
juxtaglomerular
Renina scindeaza angiotensinogenul eliberind Ang I
Enzima de conversie converteste Ang I in Ang II
ALDOSTERONUL :
Reabsorbtie Na
Eliminare a K+
Eliminare de Mg ++, H+
Cel epiteliale
• Rinichi
• canalele epitelia Na amilorid sensibile ductul colector
• pompa Na -K -ATPase
PPGL 0.1-0.5%
din HTA la
adult
Alcaloza metabolica
Hipervolemie Hipokaliemie cu ↓
Ca ionic
HTA Poliurie
Inhibarea sistemului
Fenomene musculare
renina-angiotensina
CLINIC – aspect clasic
HIPERALDOSTERONISM
Clinic
1. SINDROMUL CARDIOVASCULAR
• hipertensiunea arteriala
• constanta, sistolo-diastolica, moderata (200/100 mmHg)
• + hTA ortostatica fara tahicardie reflexa
• ECG: HVS, subdenivelare ST, aplatizare uT, uU, tulb de ritm – EsV, FbA
2. SINDROMUL NEUROMUSCULAR
• astenie musculara (miasteniform)
• predominant diurna
• jena la deglutitie, ptoza palpebrala…
• accese paretice paroxistice
• brusc, revenire spontana
• predominant la membrele inferioare, evolutie ascendenta, 0 ROT
• hiperexcitabilitate neuro-musculara
• crampe, spasme musculare, acroparestezii
• Chvostek / Trousseau (+)
3. SINDROMUL RENO-URINAR
• polidipsie (restrictia hidrica rau tolerata)
• poliurie cu nicturie (nemodificata de ADH)
Dg hiperaldosteronismului
I. Screening
II. Teste de confirmare
III. Determinarea subtipului de hiperaldosteronism
Screening
• Pacienti cu HTA si hipopotasemie spontana sau indusa de
diuretice (K< 3.5)
• HTA (140/90mmHg) rezistenta la 3 antihipertensive (inclusive
un diuretic) sau controlata ≥ 4 antihipertensive
• Incidentalom SR si HTA
b. Urinara
• Hiperkaliuria - > 30 mEq/24 h
• Raportul Na/K urinar scazut
Biologie – teste bazale
DOZARI HORMONALE
Aldosteron K corectat >4 mEq/l
• Hiperaldosteronsism valoare minima 15ng/dl Regim normosodat
2 ore de ortostatism cu 15min
• Urinar: normal <17ug/24h repaus
Renina:
• Activitatea reninei plasmatice (plasma renine activity PRA) -
cantitatea de angiotensină eliberată pe unitatea de timp
• Concentraţia directă a reninei
inhibata in
hiperaldosteronism
primar
3. test fludrocortizon
• administrare de Fludrocortizon 0.1 mg x 4/zi, 4 zile cu aport suficient de K si NaCl
• determina normal scaderea Aldosteronului datorita efectului mineralocorticoid al
fludrocortizonului
• Ald >6 ng/dl – sugestiv pentru hiperaldosteronism
4. captopril
• 25-50 mg captopril cu determinarea Ald la 1-2 h
• Ald - subiecti normali, hiperplazie datorita scaderii sintezei Ang II
• nemodificat – adenom
IMAGISTICA
CT suprarenalian (sensibilitate 82 %)
• > 5mm
• 2 - 8 % : incidentaloame SR
IRM
• Aceleasi performante, cost >
• Risc de
• IMA ~2.5X
• AVC ~3–4X
• Aritmie cardiaca ~5X
• B arteriala periferica ~3 X
T1
• CT cu substanta de
contrast
T2
• Adenom cu densitate
scazuta (sageata)
Hiperaldosteronismul primar -
diagnostic
• Clinic
HTA + Sdr NEUROMUSCULAR + Sdr POLIURO-POLIDIPSIC
• Biologic
• HIPERALDOSTERONISM PRIMAR =
ALDOSTERON crescut/limita sup + RENINA (ARP sau renina plasmatica )
inhibata
• Imagistic
• Adenom / hiperplazie (CT)
• Cateterism adrenal
TRATAMENT
Obiectivele tratamentului
Blocarea actiunii sistemice a mineralocorticoicilor
1. Eradicarea sursei de hipermineralocorticism (chirugical)
2. Inhibarea sintezei (in studiu)
3. Blocarea receptorului (Spironolactona, Eplerenona) cu dezinhibitia reninei
Normalizarea balantei electrolitice
I. Regim igeno-dietetic
dieta hiposodata (mai putin Na de reabsorbit in tubii colectori, mai mica pierderea de K)
II. Chirurgical
Adenom
adenomectomie / suprarenalectomie unilaterala
Hiperplazie - Nu
Indicatii
III. Tratament medicamentos Hiperplazie
Adenom inoperabil
Antagonisti specifici Inainte de chirurgie
• Spironolactona
• Efecte adverse
• Intoleranta gastrica, alergodermie
• Femei – perturbarea ciclului menstrual (legare de R progesteron)
• Barbati – ginecomastie, diminuarea libidoului, tulburari de dinamica sexuala (legare de
Randrogenic)
• 12.5-100 mg/zi tratament de lunga durata ( > inainte de interventie pt dezinhibarea reninei)
• Eplerenona (Inspra) –2.5 mg x 2/zi
• fara efecte pe R androgenic si progesteronic
• 50 din efectul spironolactonei
• Antagonisti nespecifici
– Amilorid
• inhibitor al transportului tubular distal transport (ECaC)
• 10-40 mg/day
• IEC
– Captopril
• Cazuri particulare
– Cisplatina in Hiperaldosteronism primar malign
HTA severa sau rezistenta,
HTA asociata cu incidentalom SR (±FbA)
atcd fam
HIPERALDOSTERONISM
PRIMAR
centru
specializat
cateterism
teste
vene
dinamice
adrenale
renina neinhibata dar ald 5-15 ng/dl dar suspiciune
suspiciune mare de mare de hiperaldosteronism
hiperaldosteronism