Sunteți pe pagina 1din 63

Factori predispozanţi ai

cancerului la copii

.c om
e nts
o rr
e d T
 M
d by
ea se
l
Re
Comparaţie între cancerul la copii şi adulţi
După Fernbach and Vietti 1991

Parametru Copii Adulti

Incidenta Mica Mare

Localizare Intereseaza Intereseaza


primara tesuturi: organe: san,
hematopoetic, plaman, colon,
limfatic, SNC, osos prostata
Histologie Preponderent 87% carcinoame
sarcoame (epiteliale)
(nonepiteliale)
Comparaţie între cancerul la copii şi adulţi (cont.)

Parametru Copii Adulţi


Stadiul la dg. 80% diseminate Local
sau regional
Teste screening Nu sunt Mamografia,
Papanicolau,
Sange în scaun
Depistarea precoce Accidental Prin screening
Profilaxia Nu 80% pot fi
prevenite (ex
fumatul)
Raspuns la terapie Foarte bun Slab
Supravieţuirea Peste 60% Sub 50%
Incidenţa cancerului la copii

• < 1% din cazurile de cancer debutează sub


vârsta de 20 de ani

• 120-130 de cazuri noi pe an/ 1 milion de copii


sub 15 ani

• Incidenta maxima este in primii 4 ani de viata

• Raportul B/F 1,2


Principalele localizări ale cancerului la copii
După Davendralingham si D’angio 1996
Tip de malignitate Procent
Leucemia 28
Tu SNC 19
Limfoame 10,6
Neuroblastom 9,2
Tu renale 8,7
Sarcoame de părţi moi 6,8
Tu osoase 4
Retinoblastom 3,7
Tu cu celule germinale 3,4
Tu hepatice 1,2
Alte 5,4
Principalele localizări ale cancerului la copii (cont.)

Separaţia dintre cancerele copilului şi


adultului este conventională.

Cancere “pediatrice” ca neuroblastomul


sau tumora Wilms au fost descrise la adulţi şi
cancere “ale adultului” ca şi carcinomul
hepatic sau carcinomul renal pot apare la copii.
Acestea sunt însă excepţii de la regulă.
Ce este cancerul?
Definiţie: O anomalie genetică a celulelor somatice în
care mecanismele normale de control ale creşterii şi
proliferării sunt alterate .

Principalele trăsături ale fenotipului malign:


• PROLIFERAREA
• MIGRAREA ANORMALĂ- invazivitatea
- metastazarea
• INSTABILITATEA GENETICĂ
- progresia tumorală
- heterogenitatea tumorală
Carcinogeneza

• Cancerul derivă dintr-o singură celulă anormală


• Procesul malign traversează trei etape majore:
1. INIŢIEREA ( altreare structurală permanentă a
genomului cu modificări fenotipice minore)
2. PROMOŢIA (proliferarea în ţesutul iniţiat şi
formarea tumorii)

3. PROGRESIA ( stadiu final ireversibil al evoluţiei spre


malignitate francă)
Diagnosticul şi evaluarea unui copil cu
cancer
Un diagnostic corect şi complet este condiţia esenţială
pentru aplicarea unei terapii adecvate.

Dificultăţi în depistarea precoce:


-nu există teste screening pentru malignităţile specifice
copilului
-carcinoamele au incidenţă mică în copilărie
-hemopatiile maligne sunt diseminate de la debut
-markerii tumorali sunt utili pentru monitorizare dar au
valoare diagnostică limitată.
Diagnosticul şi evaluarea unui copil cu cancer (cont.)

Mijloace pentru diagnostic:


- Examenul clinic corect
- Examenul hematologic
- Mijloace imagistice
- Biopsia (esenţial)
- Examinări citogenetice şi de biologie
moleculară
Leucocorie în retinoblastom
Sindrom Hutchinson în neuroblastom
Principii de tratament

• Obiectivul major este vindecarea cu sechele


minime.

• Prima decizie terapeutică este cea mai importantă.

• Majoritatea pacienţilor sunt incluşi în studii


randomizate.

• Terapia se bazează pe protocoale terapeutice


elaborate de grupuri de experţi.
Principii de tratament (cont.)

• Terapia este multimodală: - chimioterapie


- radioterapie
- chirurgie

• Suportul psihologic şi asistenţa socială sunt


componente majore ale asigurării unei bune
calităţi a vieţii.
Prognosticul cancerului la copii

Curabilitatea în cancer depinde de:

- tipul histologic
- stadiul la diagnostic
- eficacitatea protocolului terapeutic
- alţi factori prognostici specifici
Tipurile histologice:
Evaluarea probabilităţii de supravieţuire la 5 ani
de la diagnostic
După Gadner 1996

• Retinoblastom 96%
• L. Hodgkin 95%
• Tu Wilms 86%
• LAL 77%
• LNH 77%
• Tu SNC 55%
• Neuroblastom 55%
• LAM 49%
• Toate malignităţile 70%
Stadiul la diagnostic:
Rata supravieţuirii la 5 ani în limfomul
Hodgkin

Stadiul supravieţuirea la 5 ani

I 100%
II - III 90%
IV 65%
Eficacitatea protocolului terapeutic :
Rata supravieţuirii la 5 ani în LAL la copii
După Registrul Naţional Britanic

Anul diagnosticului Supravieţuirea la 5 ani

1970 15%
1980 60%
1990 77%
Riscul de deces la copiii cu cancer

- Lipsa de răspuns
- Toxicitatea
- Recidiva
Obiectivele majore ale oncopediatriei actuale

• Profilaxia cancerului: dispensarizarea copiilor


cu stari precanceroase si boli predispozante
• Cresterea ratei si duratei supravietuirii:
- metode terapeutice noi
- accesibilitate la tratamentele actuale eficiente
• Ameliorarea calitatii vietii:
- tratament optim
- sechele minime
Care este etiologia cancerului?
Care este etiologia cancerului? (cont.)

Factori de mediu (80 – 90%)


• Radiaţii
• Chimicale
• Virusuri

Factori endogeni (5 – 10%)


• Anomalii genetice
• Deficite imune
• Factori endocrini
Radiaţiile

• Ionizante

• Ultraviolete

• Câmpurile electromagnetice
Radiaţiile ionizante

• Efectul carcinogen al radiaţiilor X este


unanim recunoscut.
• Principalele malignităţi induse de
radiaţiile ionizante:
Leucemia
Cancerul tiroidian
Osteosarcomul
Radiaţiile ionizante (Cont.)

Eforturi pentru minimalizarea expunerii populaţiei.

 Înlocuirea examenului radiologic cu ecografia la gravide


(dupa publicarea studiului caz-control al lui Bithall şi Stewart în 1975).
 Abandonul folosirii radioterapiei în boli benigne ca
hipertrofia timică, tinea capitis şi hemangioamele.
 Utilizarea limitată ca indicaţie, doze, şi extindere a
radioterapiei cancerului la copii şi adolescenţi (prevenirea
apariţiei celei de-a doua malignităţi).
 Interzicerea armelor nucleare.
 Prevenirea accidentelor nucleare (Cernobîl).
Radiaţiile ultraviolete

Expunerea abuzivă la soare creşte riscul


apariţiei cancerului pielii la copii şi
adolescenţi
Radiaţiile electromagnetice

Expunerea la doze mari creşte riscul apariţiei


leucemiei acute la copii ( Cartwright 1989)
Carcinogeni chimici unanim recunoscuţi
După Miller şi Miller (1981)

Agenţi Sediul tumorii


---------------------------------------------------------------------------------------------------

Industriali: 2-Naftilamina Vezica urinară


Benzidina -//-
4-Aminobifenil -//-
Bis(chlorometil)eter Plămâni
Bis(2-chloretil)sulfid Tract respirator
Clorura de vinil Ficat
Uleiuri Piele, plămâni
Compuşi de crom Plămâni
Compuşi de nichel Plămâni, sinusurile nazale
Azbest Pleura, peritoneu,
BenzenTesut limfoid
 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Medicali: Clornafazina Vezica urinară
Diethylstilbestrol Vaginul
Compuşi de arsenic Piele
Melphalan Ţesut limfatic
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 
Socialil: Fumatul Plămâni, vezica urinară şi altele
Mestecatul tutunului Mucoasa bucală
Virusuri oncogene

Virus Tip de tumoră

VEB Limfom Burkitt


Carcinom rinofaringian
Limfom Hodgkin
 
Papiloma tip 5 Cancer cutanat
 
HIV Leucemie/limfom
Sarcom Kaposi
 
VHB Carcinom hepatocelular
 HTLV tip 1 Leucemie/limfom cu celule T
Susceptibilitatea gazdei

• Majoritatea cazurilor de cancer apar la


copii anterior sănătoşi, fără o cauză
aparentă, “ca un trăsnet pe cer senin”.

• Unii copii şi adolescenţi având anomalii


constituţionale sau cromozomiale
prezintă o susceptibilitate neobişnuită
pentru cancer. Ei reprezintă circa
5-10% din cazurile de boli maligne la
tineri.
Susceptibilitatea gazdei (cont.)

Cunoaşterea factorilor predispozanţi poate


contribui la:

• Profilaxie

• Diagnostic precoce

• Descifrarea mecanismelor intime ale


tumorigenezei
Trăsături comune formelor genetice de
cancer

1. Vârsta de debut este mai tânără decât


cea obişnuită

2. Leziuni multifocale într-un organ

3. Leziuni bilaterale în organe pereche

4. Apariţia de cancere primare multiple


Elemente de genetică a cancerului

• Defiţia modernă larg acceptată a cancerului


este:

O anomalie genetică a celulelor somatice


în care mecanismele de control ale
creşterii şi proliferării sunt alterate

*Pentru evitarea confuziilor între mecanismele genetice


ale susceptibilităţii la cancer şi componenta genetică a
fenotipului malign, câteva precizări sunt necesare.
Elemente de genetică a cancerului (cont.)

• Celulele maligne sunt instabile genetic şi


poartă gene alterate structural care în mod
normal sunt implicate în procesele centrale
reglatoare. Leziunile genetice pot afecta două
clase de gene:
1. Oncogene (care sunt activate prin mutaţii,
translocaţii sau amplificări)
2. Gene supresoare tumorale (care sunt
inactivate prin mutaţii, deleţii)
Căile moleculare de activare a oncogenelor şi
inactivare a genelor supresoare tumorale
După M. Schwab 1998
Elemente de genetică a cancerului (cont.)

Leziunile genetice pot apare la două nivele ale


genomului uman:

• O mutaţie somatică este limitată la celulele


tumorale şi nu poate fi identificată prin analiza
celulelor normale.

• În cancerele genetice, mutaţia germinală este


moştenită de urmaşi şi poate fi identificată
prin determinarea statusului genic în
limfocitele normale ale sângelui periferic.    
Mutaţii germinale şi somatice
După M. Schwab 1998
Factori predispozanţi ai cancerului la copii

Clasificare după mecanismele comune:


     1. Cancere familiale
2. Deficite imune
3. Anomalii ale reparaţiei ADN
4. Cromozomopatii
Cancere familiale

Mecanismul comun este pierderea funcţiei


unor gene supresoare tumorale

• Retinoblastomul
• Tumora Wilms
• Sindromul Li-Fraumeni
• Polipoza adenomatoasă a colonului
• Cancerul de sân
• Boala von Recklinghausen ( NF 1)
Cancere familiale (cont.)
Retinoblastomul

• Gena Rb (RB1) este situată la nivelul


cromozomului 13 si este o genă supresoare
tumorală
• RB1 are un rol cheie în reglarea creşterii
celulelor normale
• Rb se transmite autosomal dominant
• Rb este prototipul cancerului ereditar
dezvoltat după modelul lui Knudson
Modelul în două trepte al tumorigenezei
ereditare propus de Knudson (1971)
Cancere familiale (cont.)
Retinoblastomul

6-10% din cazuri sunt ereditare si se datorează


mutaţiei germinale a genei RB1.

Trăsăturile Rb familial:
• Debutul este precoce
• Este bilateral
• Predispune la apariţia malignităţilor
secundare: osteosarcom, rabdomiosarcom
Cancere familiale (cont.)
Retinoblastomul
Leucocoria ochiului stâng
Cancere familiale (cont.)
Tumora Wilms

• 2% din cazurile de Tu W sunt familiale dar gena


responsabilă nu a fost identificată.
• 15% se asociază cu anomalii congenitale:
- genitourinare – rinichi în potcoavă
- displazie renală
- criptorhidie
- duplicaţie ureterală
- hemihipertrofie
- aniridie
- sindr. WAGR
- sindr. Beckwith-Wiedemann
Cancere familiale (cont.)
Tumora Wilms

• Sindr. WAGR (Tu Wilms, aniridie, anomalii


genitourinare, retard mintal). Pacienţii
prezintă deleţia 11p13 cu pierderea funcţiei
genei WT1.

• Sindr. Beckwith-Wiedemann (omfalocel,


macroglosie, hemihipertrofie, hepatomegalie,
nefromegalie, hiperinsulinism şi altele).
Pacienţii prezintă deleţia 11p15 cu pierderea
funcţiei genei WT2.
Cancere familiale (cont.)
Sindromul Li-Fraumeni

• Este un sindrom de cancer familial,


caracterizat prin apariţia de diverse cancere la
membrii tineri ai unei familii:
- cancer de sân
- sarcoame de părţi moi
- osteosarcoame
- tumori cerebrale
- leucemii acute
- carcinom al suprarenalei  
Cancere familiale (cont.)
Sindromul Li-Fraumeni

• Gena P53 este localizată pe cromozomul


17p şi reprezintă o genă cu rol cheie în
oncogeneză. Majoritatea cancerelor
umane prezintă inactivarea genei P53 în
ţesutul tumoral.

• Majoritatea pacienţilor cu sindrom Li-


Fraumeni prezintă mutaţii germinale ale
genei P53.
LAL familială
Cancere familiale (cont.)
Polipoza adenomatoasă a colonului
• APC se caracterizează prin creşterea a sute sau
mii de polipi în colonul adolescenţilor sau
adulţilor tineri şi progresia spre cancer de colon.
• Gena APC este localizată pe cromozomul 5q21 şi
mutaţia sa a fost identificată în celulele
germinale la cazurile familiale.

• Mutaţii ale genei APC au fost identificate şi în


cateva variante ale sindromului APC:
- Sindr. Gardner (polipoză colică+osteoame ale
mandibulei+tumori ale pielii)
- Sindr. Turcot (polipoză colică+tumori cerebrale)
- Sindr. Popa (polipoză colică + nefroblastom) – în curs
de validare
Cancere familiale (cont.)
Boala von Recklinghausen
(Neurofibromatoza tip 1)

• NF1 este o boală autosomal dominantă


caracterizată clinic prin neurofibroame
şi pete cutanate café-au-lait.
• Pacienţii au un risc substanţial de a
dezvolta tumori maligne de origine
neurală ( feocromocitom, schwanom,
neurofibrosarcom, gliom optic) şi
leucemii mieloide.
Cancere familiale (cont.)
Boala von Recklinghausen (Neurofibromatoza tip 1)

• Gena NF1 este situată pe cromozomul 17q şi


este o genă foarte mare care codează o
proteină numită neurofibromina. Mutaţiile
germinale ale NF1 au fost demonstrate în doar
30% din familiile afectate, probabil datorită
dificultăţii screeningului mutaţional al unei
gene atât de mari.
Cancere familiale (cont.)
Boala von Recklinghausen (Neurofibromatoza tip 1)
Deficitele imune

• Risc crescut de apariţie a leucemiilor şi


limfoamelor la copii cu:
-sindrom Wiskott-Aldrich
-imunodeficienţa combinată severă
-imunodeficienţa variabilă comună
-deficitul de IgA
-sindromul limfoproliferativ X-linkat

• Transplantul de celule stem este ideal pentru


refacerea imunităţii şi prevenirea transformării
leucemice
Deficitele imune (cont.)
Oncogeneza limfomului cu celule B

• Translocaţii specifice t(8;14) 75% din cazuri


t(2;8)
t(8;22)
• Locusuri genice:
C-MYC pe cromozomul 8
IgH 14
Igk light chain 2
Ig λ light chain 22
Deficitele imune (cont.)
Oncogeneza limfomului cu celule T

• Locusuri genice:

Variate oncogene translocate

TCR pe cromozomul 14
TCR 7
Anomaliile reparaţiei ADN

• Genele reparatorii ale ADN sunt gardienii genomului

• Pierderea funcţiei genelor reparatorii determină:


- fragilitate cromozomială
- anomalii constituţionale
- susceptibilitate la cancer

• Boli: Anemia Fanconi


Xeroderma pigmentosum
Sindromul Bloom
Ataxia teleangiectazia
Metafaza unui pacient cu anemie Fanconi, demonstrând rupturi
cromozomiale şi formare triradială
Anomaliile cromozomiale

Unele cromozomopatii se asociază cu un risc


crescut de apariţie a cancerului:

• sindromul Down
• trisomia D
• sindromul Klinefelter
• sindromul Turner
Sindromul Down
Anomaliile cromozomiale (cont.)
Sindromul Down

• Copiii cu sindrom Down prezintă un risc pentru


leucemie de 20 de ori mai mare decât
populaţia generală.

• Majoritatea cazurilor sunt LAL dar există o


predispoziţie particulară pentru LAM-M7.

• Răspunsul la chimioterapie al copiilor cu


sindrom Down este foarte bun.
Concluzie
Cancerul este în fond o imperfecţiune a
naturii şi nici un medicament-minune
nu îl va putea eradica. Cu toate acestea,
el se transformă treptat, dintr-o boală
imprevizibilă, ameninţătoare de viaţă,
într- o boală cronică curabilă.