UNIVERSITATEA “ DUNAREA DE JOS “

GALATI
FACULTATEA DE MEDICINA SI
FARMACIE

Antibioterapia – responsabilitatea
individuala
Antibioticele :

 sunt substante chimice produse de

microorganisme

 sau obtinute prin sinteza

 sau semisinteza care,

 in doze foarte mici, inhiba

dezvoltarea microorganismelor
patogene.
“Era antibioticelor” – debut in urma cu 6
decenii – a schimbat viziunea privind
“moartea prin infectie”
 Dupa descoperirea microbilor de
catre L. Pasteur (1867), s-a
observat ca anumite specii
microbiene se apara de alte specii
prin producerea unor substante
chimice nocive.

Acest fenomen a fost denumit

antibioza, iar substantele chimice
rezultate din metabolismul
celulelor vii poarta denumirea de
antibiotic.
L. PASTEUR
 In 1885 V. Babes semnaleaza
la randul sau, actiunea
inhibanta a unor substante
produse de microorganisme,
sugerand posibilitatea
utilizarii acestora in scop
terapeutic.

V. BABES
 Paul Erlich a intuit posibilitatea
tratamentului infecţiei prin compuşi
chimici, conceptul de “glonţ magic”
exprimând principiul de bază a
acestei terapii: toxicitate selectivă.
A descoperit în 1909 salvarsanul,
folosit în terapia sifilisului.

Paul Ehlich
 In 1932 Gerhard Domagk a
descoperit efectul terapeutic al
unui derivat de sulfanilamidă,
prontozil, experimentat iniţial în
infecţia stafilococică şi
streptococică pe animal, apoi
testat cu succes în 1935 la om.

Gerhard Domagk
premiu Nobel, 1939
Fleming, Chain şi Florey – premiul Nobel pentru Medicină, 1945

In 1928 Alexaner Fleming descoperă întâmplător efectul

antibacterian al penicilinei produsă de o specie Penicillium dar
descoperirea sa epocală rămâne un deceniu nevalorificată.
Ernst Boris Chain şi Howard Walter Florey, în 1939, reuşesc să
purifice antibioticul, ceea ce face posibilă utilizarea terapeutică la
om, după 1940.
 O alta mare descoperire in
domeniu apartine lui
Waksman, care in 1944
descopera Streptomicina ,
compus ce ofera tratamentul
tuberculozei, fiind activa
impotriva bacilului declansator
si anume Mycobacterium
tuberculozis.
Selman Waksman
Utilizarea irationala si abuziva

numeroase reactii adverse

schimbarea ecologiei microbiene
(“germeni de spital”)
“Prescrierea ATB a devenit pentru medicii
si pacientii zilelor noastre un veritas
viciu”.
viciu
• Automedicatia

• Patologia iatrogena postantibiotica

“Inflatia” de ATB => “jungla terapeutica” se
intalnesc 3 situatii:
• medicul constiincios si bine informat
(balanta cost/beneficiu);
• medicul inconstient si putin informat;
• medicul neinformat, plafonat.
Important
• prescrierea rationala a ATB;
• “cand prescrie ATB medicul zilei de azi trebuie
sa se gandeasca la viitorul medicinei de
maine”;
• “sanatatea nu are pret, dar are buget”
 In 1950-1953 sunt izolate Oxitetraciclina si Tetraciclina

In 1960 Rifampicina

Dezvoltarea chimiei instrumentale a permis determinarea

structurii produselor naturale astfel ca apar, primele
produsele de semisinteza Penicilinele de semisinteza,
apoi cele ce se obtin prin sinteza totala.

In prezent > 250 compuşi obţinuţi prin sinteză chimică

(chimioterapice) sau prin biosinteză (antibiotice) sunt
folosiţi ca agenţi terapeutici antimicrobieni.
Numarul foarte mare de antibiotice cunoscute (naturale sau
sintetice), a pus problema clasificarii acestor produse, dupa cum
urmeaza:
a) functie de natura microorganismului producator sunt
antibiotice produse de :
 bacterii (Gramicidina, Bacitracina, Polimixinele etc.)
 actinomicete ( Streptomicina, Neomicina, Kanamicina
etc.)
 fungii ( Penicilina, Grizeofulvina etc.)
b) functie de structura chimica sunt compusi cu structura
alifatica, aromatica, heterociclica etc.
c) functie de biogeneza pot fi produse derivate din aminoacizi
(Penicilinele), din unitati acetat (Grizeofulvina), din glucide
(Streptomicina) etc.
d) functie de actiunea farmacologica antibioticele se clasifica
in antibacteriene, antifungice, antivirotice, antituberculoase etc.
Principalele clase de antibiotice

A. Clasa betalactaminelor (peniciline si cefalosporine):

1. peniciline naturale
2. peniciline de semisinteza
3. cefalosporine
B. Clasa aminoglicozidelor
C. Clasa tetraciclinelor
D. Clasa cloramfenicolului
E. Clasa macrolidelor
F. Clasa falselor macrolide( lincomicina etc)
G. Clasa peptolidelor (sinergistine) ( rifamicinele etc)
H. Clasa polipeptidelor ciclice( polimicinele etc )
I. Clasa altor antibiotice :
1. antibiotice antifungice
2. antibiotice folosite in apicultura
3. antibiotice citostatice
Caracteristicile esentiale ale antibioticelor

Activitatea antibacteriana se caracterizeaza in practica

prin:

⇨ concentratie minima inhibitorie asupra cresterii

bacteriene in vitro - CMI;
⇨ concentratie minima bactericida (lasa un numar de
bacterii supravietuitoare egal sau inferior la 0,01%
dintr-un inocul bacterian standardizat de10 6) - CMB;

Antibioticoterapia poate fi:

a) curativa
b) profilactica: postoperator, prevenirea endocarditei
bacteriene, meningita cerebrospinala epidemica,
reumatismul articular acut.
Alegerea antibioticului se face in functie de
urmatoarele criterii:

a. focarul infectios: localizare, obtinerea de

concentratii eficiente de atb.,
b. tipul de germeni,
c. caracteristicile organismului gazda.

Calea de administrare adaptata

pacientului si focarului:

 i.v. in infectii grave

 orala
 i.m.: la antibiotice cu T50 lung la bolnavi fara
tulburari de coagulare.
 locala : infectii ale pielii, ale vaginului, oculare.
 Durata tratamentului este variabila, de
exemplu:

* angina streptococica 10 zile.

* pneumonia pneumococica 10 zile
* meningita meningococica 7-10 zile
* endocarditele infectioase 30-45 zile
* tuberculoza - tratament de lunga
durata(luni, ani)
Reacţii adverse ale antibioticelor

 generale:

 reacţii alergice – frecvent la Peniciline,

Peniciline favorizate de
contactul repetat pe o suprafaţă întinsă : rash – şoc anafilacti
 reactii toxice pt un anumit organ/ţesut
- oto, nefrotoxicitate Aminoglicozidele
- hepatotoxicitate Tetracicline
- aplazie medulară Cloramfenicol
 reacţii idiosincrazice
- hemoliză Sulfamidele
- polinevrite Izoniazida
 reacţii de ordin biologic – reactia HERXHEIMER (la
inceputul tratamentului pentru sifilis apar febra si cefaleea )
 fenomene de dismicrobism (omoară sensibilii,
supravieţuiesc rezistenţii)
 avitaminoze,etc.
avitaminoze
Reacţii adverse ale antibioticelor

 locale :

 Intoleranţă gastrică

 i.m. – durere

 dermatită

 flebită
Principalele etape in vederea instituirii terapiei

 Stabilirea diagnosticului de infectie specifica sau sdr.

infectios nespecific: date clinice, paraclinice si
epidemiologice

 Diagnostic bacteriologic

 Formularea oportunitatii terapiei

 Alegerea antibioticului si momentului instituirii

acestuia, stabilirea schemei terapeutice:
= in cazuri urgente: pe baza criteriilor statistice s
probabilistice
= in alte cazuri: pe baza rezultatelor clinice si
bacteriologice
La alegerea antibioticelor - se vor lua in
considerare:

Oportunitatea instituirii unui tratament

antibiotic (30% din totalul prescriptiilor pot fi
evitate)

Proprietatile agentului patogen, cunoscute sau

suspectate

Factorii legati de organismul gazda: varsta, stari

fiziologice sau patologice

Actiunea antimicrobiana a antibioticelor

Rezistenţa microbiană la antibiotice

Rezistenta microbiana fata de antibiotice

defineste capacitatea unor bacterii de a
supravietui si de a se multiplica in prezenta
antibioticului, la concentratiile la care acesta nu
este toxic pentru organismul uman.
Rezistenta bacteriana poate fi :

 naturală – bacilul Koch – rezistent la Penicilină

 dobândită
o se câştigă pe parcurs
o factori
 concentraţie scăzută de antibiotice : prin
subdozare sau nerespectarea intervalelor dintre
doze
 tratament de scurtă durată
Rezistenta la antibiotice este consecinta
inevitabila a utilizarii acestora; pana in
prezent nu a fost introdus in uz acel
antibiotic care sa nu determine selectia
de mutante rezistente fata de el insusi.
Astfel, inca de la finele anilor ’40 au fost
semnalate tulpini stafilococice rezistente
la recenta achizitie terapeutica denumita
penicilina.
Mecanismele de rezistenta bacteriana la antibiotice
pot fi:

o Secretia de enzime. Ex: betalactamaze

o Modificarea tintei de actiune a antibioticului
o Diminuarea permeabilitatii membranare (porine) la
antibiotice
o Mecanisme de eflux
o Mutaţii :
cromozomiale 10%
extracromozomiale - achiziţii de plasmină
plasmina – fragmente de ADN ce se găsesc
în citoplasmă
rezistenţa plasmidică este încrucişată,
apare mai ales la AB cu spectru larg, în
special la BG-
Antibioticorezistenta este denumita
adesea amenintarea „din umbra” sau
„fara chip” deoarece nu reprezinta o
entitate nosologica bine definite,
pentru a avea o imagine de
ansamblu, trebuie analizate
sindroame infectioase diferite si
numeroase perechi agent etiologic/
antibiotic.
Antibioterapia este cu certitudine unul din cele mai mari
progrese din istoria recenta a umanitatii.

Esecul sau succesul antibioterapiei a fost si este determinat

de : medic, boala (agentul biologic) si particularitatile clinice
ale bolnavului.

Instituirea unui tratament cu antibiotice are ca punct de

plecare stabilirea diagnosticului de catre medic.

In practica medicala :
-lipsa de experienta sau
-de informare a medicului practician ,
-anamneza incompleta si
-examenul clinic superficial
pot conduce la un diagnostic inexact.
Antibioterapia este una din metodele de tratament cel mai
frecvent folosite in practica medicala. Pentru a fi eficienta, este
necesar a se urma cativa pasi importanti in alegerea
antibioticului.

1.Diagnosticul precoce al infectiei cat mai precis si complet:

clinic si paraclinic.

Medicul trebuie sa tina seama ca

 cca 5% din din starile febrile au etiologie neinfectioasa
 cca. 50% din starile febrile infectioase sunt produse de
germeni insensibili la antibiotice antibacteriene: virusuri,
protozoare, fungi etc.
 nu este necesară izolarea agentului etiologic, el
subînţelegându-se din diagnosticul de boală (de exp.: scarlatină,
lues),
Medicul trebuie sa tina seama :

 de clasificari simple ale microorganismelor patogene si

conditionat patogene precum si bolile pe care le pot genera
putand orienta diagnosticul pentru explorarile paraclinice
necesare si inceperea tratamentului;
 sindroamele infectioase cu incidenta ridicata in respectiva
regiune, pentru a le determina etiologiile frecvente si
sensibilitatea la antibiotice a respectivilor germenii ;
 sindroamele infectioase in care de regula sunt implicati
germeni cu potential important de selectare a rezistentei;
 cunoasterea germenilor „de spital” a caror suspiciune
indica necesitatea antibiogramei e necesara, ca si a
notiunilor de bacteriologie, pentru o interpretare corecta a
rezultatelor emise de laborator ;
 antibioticele disponibile fara restrictii si antibioticele “de
rezerva”.
 Pentru a facilita acest proces decizional, in anul 2002
Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) a definit situatiile
clinice pentru care ar fi utila o asemenea supraveghere si ce
germeni sa fie supravegheati - tabelul 1(1).
Sindrom infectios Germeni de supravegheat
Boli diareice acute Shigella dysenteriae
Pneumonii S. pneumoniae, H. influenzae
Infectii sistemice comunitare S. pneumoniae, S. aureus, E. coli
Meningite S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis
Uretrita/vaginita N. gonorhaeae
Infectii urinare E. coli
Infectii postoperatorii S. aureus
Infectii nosocomiale S. aureus, E. coli, Pseudomonas aeruginosa,
K. pneumoniae, Acinetobacter baumanii

Tabelul 1 - Recomandari OMS pentru supravegherea rezistentei principalelor etiologii

1. *** WHO/CDS/CSR/DRS/2001.5 - Surveillance standards for antimicrobial resistance, 2000

2. Se ia in considerare caracterul focarului infectios:

 Antibioterapia nu inlocuieste tratamentul chirurgical al

colectiilor (abcese dentare, abcese, flegmoiane, celulite).

 Antibioterapia nu rezolva infectia asociata cateterelor

intravenoase/intravezicale, protezelor, tuburilor de dren
(acestea se indeparteaza si se investigheaza bacteriologic).

 Colectii piogene profunde, in care antibioticele nu pot

penetra – ex. In prostatita cronica doar cateva antibiotice
liposolubile ( eritromicina, doxicilina si noile fluorochinolone )
pot penetra in prostata
 3. Stabilirea momentului optim pentru initierea
tratamentului cu antibiotic

 In regim de urgenta: criterii de probabilitate

 In infectiile comune se recomanda:
 Localizarea focarului infectios
 Evidentierea factorilor legati de organismul-gazda: boli asociate,
sensibilizari
 Evaluarea functiilor pe aparate si sisteme
– Cunosterea proprietatilor farmacodinamice si farmacocinetice ale
antibioticelor (biodisponibilitate, timp de injumatatire seric):
 respectarii farmacocineticii: de exemplu folosirea in infectii
urinare a cloramfenicolului care se elimina prin bila si urina ca
metabolit inactiv,
 aminoglicozidele si polimicinele se leaga de materialul purulent
care le inactiveaza,
 tetraciclinele se leaga de hemoglobina, pierzandu-si activitatea
antibacteriana in prezenta hematonului,
 nitrofurantoina este un antibiotic activ la un pH acid,iar
 eritromicina, clindamicina si aminoglicozidele la un pH alcalin.
Testarea sensibilitatii agentilor patogeni la antibiotice prin antibiograma
(difuzimetrica )
4. Stabilirea schemei de tratament:

Dozele de antibiotice se stabilesc in functie de:

Greutatea sau suprafata corporala
Proprietatile farmacocinetice sau farmacodinamice
Pragul toxic al antibioticului

Calea de administrare:
Parenterala in infectii severe, obtinandu-se nivele serice
ridicate (administrare „in bolus”, discontinuu cu ritmicitate
stabilita)
Orala – pentru o buna complianta
Locala – cu indicatii limitate, focare localizate.

Intervalul intre doze, sau „ritmul de administrare” se

stabileste in functie de:
Timpul de injumatatire seric
Efectul post antibiotic in fiecare caz in parte
Greseli in conducerea tratamentului:

 dozaj excesiv
 dozaj insuficient
 ritmul inadecvat farmacocineticii antibioticului sau
focarului infectios
 schimbarea frecventa a antibioticelor fara a se astepta
indiciile de eficacitate cel putin 3-4 zile sau consultarea
mai multor medici
 nerevizuirea tratamentului la aparitia unor date noi de
laborator
 continuarea tratamentului dupa aparitia unor reactii
adverse
 abuz de aplicari locale, cu efect sensibilizant, mai ales
penicilina, streptomicina sau sulfamide
Pentru aplicarea corectă a tratamentului cu antibiotice
medicul trebuie să se ţină seama de pacient :

- de gradul de complianta al pacientului ,

- de modul cum foloseste antibioticul (nu ia tot
tratamentul din motive economice sau le ia din
proprie initiativa),
- terenul pe care se dezvolta infectia (varstele
extreme ),
- imunodeprimatii,
- bolile asociate (diabet, nefropatii, cardiopatii,
hemopatii, hepatopatii),
- tratamentele urmate (antibiotice, hormoni
glucocorticoizi, imunosupresive),
- eventualele sensibilizari.
Procurarea de antibiotic din sistemul farmaceutic
sau din afara acestuia in urma unor indicatii
neavizate sau chiar la libera alegere a pacientului
este posibila in multe state subdezvoltate ale lumii;
o afirmatie a unui pacient indian este obstinant
reluata in materialele care militeaza pentru limitarea
rezistentei la antibiotice:
“... de fiecare data cand am avut aceste
simptome si m-am dus la medic, mi-a prescris
acelasi medicament si m-a taxat cu 10 rupii. Atunci,
de ce sa nu ma duc direct sa imi cumpar acel
antibiotic?” (Dua Vetal, 1994).
 Pentru a limita extensia acestui fenomen in mai multe
state ale lumii, accesul la antibiotice a fost sever
restrictionat, inclusiv in Uniunea Europeana (octombrie
2005).
Un studiu in domeniul autoadministrarii de antibiotice
a fost initiat in 2003 si implica 19 tari europene, printre
care si Romania.
Analizand raspunsurile la un chestionar al unui numar
de peste 15.000 de persoane, a rezultat ca tara noastra
ocupa un nedorit loc secund (dupa Lituania) in
privinta ratei de subiecti care au recunoscut
automedicatia cu antibiotice (20% dintre subiecti) si
detine intaietatea privind detinerea unei rezerve de
antibiotice la domiciliu (tot cu 20% dintre respondenti).
(2)

1.www.earss.rivm.nl - European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) - 2004

Report., Dr. Gabriel-Adrian Popescu, Institutul National de Boli Infectioase “Matei Bals”
Din pacate, aceasta utilizare excesiva este favorizata de
prescrierile nejustificate/ incorecte de antibiotic; printre
factorii stimulativi ai unui asemenea comportament se afla:
- o cultura a populatiei orientata mai degraba catre utilizarea
frecventa a antibioticelor, exprimata in atitudini de tipul: “Daca
nu imi prescrii un antibiotic, am sa merg la un alt medic care o sa
imi prescrie!” sau “Nu conteaza cat costa, il vreau pe cel mai
bun!”;
- promovarea antibioticelor uneori agresiv/stimulativa a
marilor companii farmaceutice,
- insuficienta contrapunerii unor opinii echilibrate si
independente ale formatorilor de opinie din domeniu la diverse
manifestari stiintifice sau in cadrul procesului educational
universitar si postuniversitar.
- absenta unor ghiduri nationale/locale care sa constituie un
suport al deciziei terapeutice rationale;
 Date din studii multicentrice europene

Sezonul rece este insotit invariabil de o crestere a patologiei

respiratorii, in conditiile in care tratamentul infectiilor cailor
respiratorii este predominant empiric. Astfel, datele din studii
multicentrice internationale devin puncte de reper importante.
Utilitatea lor consta atat in oferirea unor informatii succinte si de
ansamblu asupra caracteristicilor unor patogeni comuni in baza
carora se poate modula cu succes tratamentul individual, cat si in
confirmarea tendintelor unor decizii terapeutice folosite in mod
curent.
In aceasta directie am sumarizat informatii din urmatoarele
proiecte cu participare europeana pentru determinarea
sensibilitatii bacteriene la antibiotice: Alexander Study, ESAC
si EARSS-reteaua europeana de supraveghere a rezistentei bacteriilor .
 Figura nr. 1 - Studiul Alexander

Proiectul “Alexander” a fost initiat in 1992 cu scopul de a studia la nivel

national, regional si global susceptibilitatea celor mai frecventi patogeni
respiratori: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae si
Moraxella catarrhalis, la diverse antibiotice. Importanta lui consta in faptul
ca a fost primul studiu multicentric, international si longitudinal care a folosit
un laborator central (GR Micro, Londra , UK) si metode standardizate pentru
testare, fapt ce a permis o comparatie directa intre specimene colectate din
diferite tari - figura 1.
 Din datele studiului 2 se observa ca in Franta si Spania tulpinile de
pneumococi sunt in mare proportie rezistente la penicilina G (57,9% in
Franta si 40,7% Spania); Germania si Cehia si Slovacia sunt tarile cu
cea mai mica rezistenta (5,9%, respectiv 6,2%), iar Italia, Marea
Britanie si Polonia sunt intermediare.

Figura nr.2 – Studiul 2

Figura nr. 3

Datele cele mai recente cu privire la consumul de antibiotice cu

administrare per os in Romania arata o utilizare extensiva a penicilinelor cu
spectru larg (amoxicilina, co-amoxiclav, ampicilina etc.) si a penicilinelor cu
spectru mediu si ingust (oxacilina, penicilina etc.), precum si proportii relativ
egale de macrolide, tetracicline si sulfametoxazoletrimetoprim. Antibioticul
injectabil cel mai folosit a fost ceftriaxona ( figura 3).
 Din pacate, considerente economice ingreuneaza
elaborarea unei proceduri mai laborioase de
evaluare a noilor antiinfectioase.

O motivatie suplimentara identificata -

larghetea prescrierilor - opinia conform careia
antibioticele “nu fac rau, chiar daca nu fac bine”,
spre deosebire de alte medicamente (de exemplu,
antitumorale); din nefericire, reactiile adverse
raman posibile si in cazul indicatiilor nejustificate.

O alta opinie careia i se datoreaza acest abuz

este aceea conform careia ” orice bacterie face rau
in organismul uman”, neglijand fenomenul de
colonizare si chiar de simbioza si mergand pe
principiul - “intai tragem si apoi vedem ce ramane
si cine sufera”
Bibliografia
1. *** WHO/CDS/CSR/DRS/2001.5 - Surveillance standards
for antimicrobial resistance, 2000
2. www.earss.rivm.nl - European Antimicrobial Resistance
Surveillance System (EARSS) - 2004 Report., Dr. Gabriel-
Adrian Popescu, Institutul National de Boli Infectioase
“Matei Bals
3. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C., Gruneberg
R.N. and the Alexander Project Group. The Alexander
Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated
from community-acquired respiratory tract infection to
commonly used antimicrobial agents. Journal of
Antimicrobial Chemotherapy 2003 52: 229-246.
4. Powers J. Antibiotic resistance as an adverse event and risk
perception. Prezentate la 2008 Annual Conference on
Antimicrobial Resistance; June 23-25, 2008; Bethesda.