Dismorfogeneza si

diagnosticul malformatiilor

Diagnosticul antenatal

Dr. Andrada Mirea

Etiologia dismorfogenezei
 Cauze nongenetice
 factori materni (uter deformat, fenilcetonuria
mamei netratată)
 obiceiuri alimentare ale mamei (sindromul alcoolic
fetal), consumul de alte toxice sau medicamente
 factori de mediu (10% din defectele la naştere)

 Cauze genetice – duc la apariţia de anomalii

unice sau multiple (sindroame)
 apariţia unor anomalii sporadice în cursul
dezvoltării nu are risc de transmitere la
descendenţi
Definiţie
 Dismorfismul = prezenţa de trăsături ce diferă
de cele ale unei persoane normale, prin
anomalii ale dezvoltării formei şi structurii
 Defectele structurale apărute prenatal sunt:
 defecte izolate primare
 defecte asociate

– secvenţe
– asocieri
– sindroame malformative
 A. Defectele primare izolate
 Cele mai frecvente defecte izolate:
 dislocaţia de şold
 deformaţia în var ecvin a piciorului
 labioschisisul
 palatoschisisul
 defectele septale cardiace
 defectele închiderii tubului neural
 Etiologia este adeseori multifactorială, alteori este
implicată o singură genă
 Foarte multe au o etiologie necunoscută
Defectele primare izolate
Subtipuri de defecte primare
d.p.d.v. al tulburării de morfogeneză ce le-a
provocat, se subdivid în:
 malformaţii
 deformaţii
 disrupţii
 displazii
Defectele primare izolate
1.Malformaţii
 Malformaţiile sunt anomalii structurale
identificate la naştere sau la intervale de luni
ani după naştere, ce se produc însă înainte de
momentul naşterii în urma unui proces
intrinsec de dezvoltare anormală.
Defectele primare izolate
Malformaţii
 Malformaţiile majore = anomalii structurale cu
importanţă chirurgicală, medicală sau
cosmetică.
 sunt mai frecvente la fetuşii avortaţi
 2-3% dintre sugari au o malformaţie majoră
 cel mai frecvent, malformaţiile majore sunt
unice
Defectele primare izolate
Malformaţii
 Malformaţiile minore = anomalii structurale fără
semnificaţie chirurgicală sau cosmetică
 întâlnite la mai puţin de 4% dintre nou-născuţi
 frecvenţa diferă cu rasa/grupurile etnice
 descoperirea de 3 sau 4 malformaţii minore
impune investigaţii – posibilă malformaţie
majoră ascunsă
Defectele primare izolate
2.Displazia
 Displazia apare ca o consecinţă a organizării anormale a
celulelor
 Pot fi localizate sau generalizate
 Cele localizate sunt de obicei defecte primare izolate (ex.:
hemangioamele) şi se pot datora unor agenţi teratogeni ce
afectează selectiv un anumit ţesut (afectarea cristalinului în
cataracta congenitala indusă de rubivirus) sau expresiei “în
mozaic” a unei gene ce a suferit o mutaţie de novo.
 Majoritatea cauzelor displaziilor localizate sunt necunoscute, în
schimb, cele generalizate sunt în mare parte rezultatul unor
anomalii genetice
 Displaziile par a implica tulburări de reglare a creşterii
ţesuturilor (ex.: hemangioamele ce involuează în timp)
Defectele primare izolate
3.Disrupţiile
 Apar prin distrugerea unui ţesut anterior normal constituit
 Se cunosc două mecanisme de producere:
 amputarea unui segment anatomic (deget, membru) prin
benzi amniotice
 întreruperea circulaţiei sangvine cu infarctizare, necroză şi
atrezie ulterioare (gastroschisisul, atrezia intestinală,
porencefalia); dacă survine devreme în timpul gestaţiei,
efectul va fi remarcat la naştere
 factorii genetici nu au importanţă pentru constituirea
disrupţiilor – fenomen sporadic
Defectele primare izolate
4.Deformaţii
 Deformaţiile = dismorfisme ce apar ca urmare
a acţiunii unor forţe asupra fătului deja format
 Factorii determinanţi pot fi materni (uter mic
sau deformat) sau fetali (mişcări fetale reduse,
poziţii anormale ale fătului în uter,
gemelaritatea)
 Marea majoritate a deformaţiilor afectează
sistemul musculoscheletic (lipsa spaţiului
necesar mişcărilor are răsunet în special
asupra formării articulaţiilor)
 Defectele primare izolate
Deformaţii
 Lipsa spaţiului intrauterin se datorează de obicei
prezenţei unei cantităţi scăzute de lichid amniotic
(oligohidramnios)
 poate fi normală în ultimele luni de sarcină, odată
cu accelerarea ritmului de creştere a fătului
 anormal, apare în pierderea cronică de lichid
amniotic sau scăderea diurezei fetale
 Alţi factori extrinseci asociaţi cu deformaţiile sunt
prezentaţia pelviană şi deformaţiile cavităţii uterine
(displazia de şold, deformaţia în var ecvin a piciorului)
B. Defecte multiple asociate
Secvenţa
 Secvenţele reprezintă o modalitate de apariţie
a unor multiple anomalii printr-un mecanism “în
cascadă”: pornind de la un defect primar unic
apărut în cursul morfogenezei timpurii, se
produc anomalii secundare, terţiare
 Importanţa diferenţierii secvenţelor de
sindroamele malformative rezidă în
necesitatea aprecierii riscului de recurenţă a
malformaţiei primare şi sfatul genetic ce
decurge din acesta.
Defecte multiple asociate
Secvenţa: exemplu
Nou-nascut la o primipară în prezentaţie pelviană:
 deformaţie craniană
 torticollis
 asimetrie facială
 displazie de şold
 picior valg

Sfat genetic:?
 Defecte multiple asociate
Asocierea
 Asocierea este o reunire neîntâmplătoare a unor
malformaţii ce nu poate fi încadrată nici ca sindrom (nu
au o etiopatogenie comună), nici ca secvenţă
 Exemplu: asocierea VATERS - malformaţii:
 Vertebrale
 Anale (atrezie anală)
 Traheale (fistule, atrezie)
 Esofagiene (fistule, atrezii)
 Renale, Radiale
 Single umbilical artery (a. ombilicală unică)
 Diagnosticul: > 3 anomalii din cele de mai sus
Defecte multiple asociate
Asocierea
 Exemplu: asocierea CHARGE - malformaţii:
 Coloboma
 Heart disease
 Atrezie coanală
 Retard în dezvoltare
 Genital: hipogonadism
 Ear: anomalii ale urechilor
 Defecte multiple asociate
Sindroamele
 Sindroamele malformative reprezintă tipuri de
anomalii structurale multiple ce afectează două sau
mai multe sisteme şi despre care se presupune că
ar fi datorate unei etiologii comune
 deseori sunt mai puţin evidente la vârste mici,
conturându-se pe măsură ce copilul creşte
 Pot apărea sporadic, pot interesa familii întregi, sau
pot avea o apariţie legată de timp şi spaţiu
 Pot fi structurale sau funcţionale (ex.:
fenilcetonuria)
Sindroame specifice
 Caracteristici generale ale sindroamelor
plurimalformative:
 dismorfismul facial
 retardul mintal
 talia mică
 asocierea unor defecte structurale
 Şi eu, ce
boală am?
Sindromul Down
 cel mai frecvent sindrom cromozomial –
trisomia crz. 21
 1/20 000 nou-născuţi vii
 Dg.: hipotonia, retardul mintal şi aspectul tipic
al faciesului:
 aspect mongolian, epicantus, nas cu baza
largită, macroglosie
 gât scurt şi lat
 urechi pătrate, jos implantate
 asociaza defecte cardiace (DSV, canal AV
comun), atrezie de duoden, bl.Hirschsprung,
leucemie acută, diastaza mm. drepti abd.
 prognostic: depinde de prezenţa sau nu a
anomaliilor cardiace. Dependenţi de anturaj.
 Sindromul Down

pliu simian unic petele Brushfield

Brahidactilie, hipoplazie de falanga a degetului mijlociu
dermatoglife anormale
Sindromul Down
Sindromul Edwards
 a 2-a aberaţie crz. ca frecvenţă
 mai frecventă la fetiţe
 majoritatea mor în primul an de viaţă
 caracteristici generale:
 retard mintal, falimentul creşterii, hipertonie
 micrognaţie, urechi jos implantate, gură mică,
occiput plat
 microftalmie, coloboma
 degete deformate, focomelie, stern scurt,
hernie diafragmatică
 defecte asociate: cardiace (DSV, PCA), rinichi
în potcoavă, stenoza hipertrofică de pilor,
palatoschizis
 risc de recurenţă mic, dg. prenatal posibil
Sindromul alcoolic fetal
 ingestia repetata de alcool (chiar
cantităţi mici) în cursul primelor luni
de sarcină
 deficit de creştere intrauterină
 fante palpebrale mici, epicantus,
micrognaţie, buza superioară
îngustă, filtrum şters
 retard mintal cu grade variabile
 anomalii cardiace: DSA, DSV
 anomalii ale oaselor/extremităţilor
 tulburări de creştere
 prognostic rezervat datorită
retardului mintal
Sindromul Marfan
 anomalie ereditară a
mezodermului
 hiperplazia cartilajelor
de creştere şi creşterea
rapidă a membrelor
 membrele sunt lungi şi
subţiri încă din perioada
de sugar
 transmitere autozomal
dominantă
Sindromul Marfan
 anomalii scheletice:
cifoză, scolioză
 pectus carinatum
 micrognaţie
 genu recurvatum
 hiperlaxitate
ligamentară
 anomalii cardiace:
 anevrism de aortă
 insuficienţă mitrală
Sindromul Marfan
Sindromul Marfan
Sindromul Marfan

 anomalii oculare: subluxaţia cristalinului,

cataracta, coloboma, megacornee,
aniridie, strabism, nistagmus
Sindromul Turner
 hipogonadism primar (X0 sau 45X)
 mozaicism X0/XX în 25%
 caracteristici generale: fetiţă, talie mică,
proporţii normale
 epicantus, strabism, boltă ogivală,
micrognaţie, nas cu baza lărgită
 gât scurt, pterygium colli (gât palmat)
 linia părului jos implantată, nevi pigmentari
 mameloane depărtate, unghii hipoplastice
 la naştere: limfedem al dosului mâinii şi
picioarelor
 defecte asociate: CoA, SP, HTA, dezvoltare
sexuală absentă
 prognostic: depinde de anomaliile cardiace,
dezvoltarea mintală normală
Sindromul Klinefelter (sdr. XXY)
 I.Q. între 85-90, tulburări ale
limbajului, probleme
comportamentale
 membre inferioare lungi
raportate la jumătatea
superioară
 hipogonadism cu
hipogenitalism (penis şi
testiculi mici, infertilitate prin
gonadotrofină excesivă,
virilizare parţială)
Sindromul Cornelia de Lange
 falimentul creşterii, întârzierea
maturaţiei osoase, ţipăt strident
 retard mintal
 hipertonie
 microcefalie cu brahicefalie
 sinophris, filtrum lung,
micrognaţie, hirsutism
 micromelie, clinodactilie
 hipoplazie de cap radial, stern
scurt
 miopie, ptoză palpebrală,
nystagmus
Sindromul cromozomului X fragil
 1/10 000 naşteri, cea
mai frecventă cauză
de retard mintal
 facies prelung cu
fruntea înaltă şi urechi
mari
 degete hiperextensibile
 testiculi mari
 deficit mintal moderat,
unii sunt autişti
Secvenţa Robin
 hipoplazia zonei
mandibulare – limba
deplasată posterior –
blocarea închiderii bolţii
palatine
 hipoxie, cord pulmonar
cronic
 falimentul creşterii
 retard mintal
 mortalitatea – 30%
 prognostic bun dacă
supravieţuiesc perioadei
de sugar mic
Secvenţa labioschisis
 în mod normal, buza
superioară este complet
fuzionată până în ziua 35
intrauterin
 absenţa fuziunii –
palatoschisis – anomalii
dentare, despicătură a
aripioarei nazale,
hipertelorism (cauză
necunoscută)
 deficite ale limbajului, otite
medii recurente
Sindromul Apert
 transmitere autozomal recesivă
 deficit mintal, retardul creşterii
 agenezie de corp calos,
ventriculomegalie, hidrocefalie,
agenezie de sept pellucidum
 craniu: diametru A-P scurt, frunte
proeminentă şi occiput plat,
craniostenoza suturii coronare,
hipertelorism, şanţ orizontal
supraorbitar, hipoplazie maxilară,
anomalii dentare
 sindactilie, degete scurte, haluce
malformat
 pot deceda prematur datorită
anomaliilor craniene cu îngustare de
CRS
Pancitopenia Fanconi
 transmitere AR, dg.prenatal posibil
 hiperpigmentaţie
 microcefalie, retard mintal
 statură mică
 ptoză palpebrală, strabism, nystagmus
 malformaţii ale degetelor mari, aplazie de
radius
 anomalii hematologice: pancitopenie cu
poikilocitoză, anizocitoză, reticulocitoză,
trombocitopenie şi leucopenie. Leucemie.
 malformaţii renale, hipospadias, micropenis,
criptorhidie
Sindromul aplazie radială-
trombocitopenie
 transmitere AR
 anomalii hematologice severe în
perioada de sugar: trombocitopenie cu
absenţa sau hipoplazia seriei
megacariocitare, eozinofilie, anemie
 absenţa bilaterală a radiusului,
hipoplazia ulnei, anomalii ale
humerusului (inclusiv aplazia)
 subluxaţie de şold, coxa valga,
subluxaţie patelară, ankiloza
genunchiului, aplazie de fibulă
 prognostic prost, aprox. 40% mor prin
hemoragii în perioada de sugar, HIC
(frecvente sub 12 luni de viaţă),
trombocitopenia fiind precipitată de
intercurenţe
Sindromul Ehlers-Danlos
 transmitere AD
 mandibulă îngustă
 piele catifelată la atingere,
hiperextensibilă, fragilă (rănile se
vindecă greu, lăsând cicatrici
pergamentoase), formaţiuni sferice
mici situate subcutanat, mobile
(ţesut adipos sau mucinos) – se pot
calcifica şi deveni vizibile Rx
 hiperextensibilitate ligamentară cu
tendinţă la luxaţie de şold, umăr,
genunchi, claviculă
 fragilitate vasculară
 prolaps de valvă mitrală şi/sau
tricuspidă, dilataţie de aortă
proximală şi/sau sinus Valsalva
Sindromul Ehlers-Danlos
 majoritatea se nasc prematur
datorită rupturii premature a
membranelor
 pe parcursul vieţii trebuie să
evite intervenţiile chirurgicale
datorită vindecării dificile şi a
tendinţei la dehiscenţa suturilor
 pot prezenta anevrism disecant
de Ao, femeile – hemoragie
postpartum severă
 există 10 tipuri de Sdr.E-D
Sindromul Ehlers-Danlos
Osteogenesis imperfecta
 grup (4) de afecţiuni genetice
heterogene
 defect de formare a colagenului tip
1 ce intră în structura matrix-ului
osos
 creşterea fragilităţii osoase – fracturi
repetate – deformaţii scheletale,
statură mică
 conţinutul scăzut de colagen la
nivelul sclerelor le face să devină
transparente – culoare albăstruie
(“boala sclerelor albastre”)
 tipurile I, III şi IV sunt compatibile cu
supravieţuirea, II este frecvent letal
prin fracturile in utero şi perinatale
Secvenţa Sturge-Weber
 defect al unei zone limitate din
creasta neurală
 hemangioame faciale roz-purpurii,
frecvent pe teritoriul trigeminal, uneori
afectând ochii
 hemangioame la nivelul arahnoidei şi
piei mater, atrofie corticală, calcificări
cerebrale
 consecutiv: convulsii (grand mal),
pareze, retard mintal
Sdr. Klippel-Trenaunay-Weber
 etiologie necunoscută
 leziuni vasculare:
hemangioame capilare sau
cavernoase, flebectazie,
varicozităţi
 hemihipertrofie congenitală a
unuia dintre membre (uneori
mai multe)
 hemihipertrofia nu coincide
întotdeauna cu zona
degenerării cavernomatoase
Abordarea copilului dismorfic
 Primul pas: recunoaşterea trăsăturilor
dismorfice prin comparaţia cu alţi copii de
aceeaşi vârsta
 Apreciere obiectivă – prin măsurători (perimetrul cranian, distanţa
interpupilară, lungimea urechii)
 Apreciere subiectivă – prin comparaţia cu cele ale unei persoane
normale (ex.: faciesul aplatizat, faciesul adenoidian)
 ! o persoană normală poate prezenta una sau mai multe trăsături
dismorfice !

 O singură trăsătură dismorfică nu permite

afirmarea unui diagnostic (1-2 dismorfisme pot
fi prezente la persoane normale)
Abordarea copilului dismorfic
 Istoricul va obţine date privind:
 membrii ai familiei cu trăsături asemănătoare
 anamneza sarcinii (expunerea la teratogene,
momentul şi durata expunerii)
 anamneza perinatală
 creşterea şi dezvoltarea (achiziţii şi regrese în
dezvoltarea psihomotorie)
Abordarea copilului dismorfic
 Examenul clinic:
 inspecţia amănunţită
 copilul dezbrăcat complet
 măsurători antropometrice (G, T, PC) corelate
cu standardele pentru vârstă şi sex
 examinarea atentă a faciesului: forma capului, a feţei,
poziţia şi dimensiunile ochilor, a nasului, urechilor, aspectul
filtrului nazal, proeminenţa/retroproiecţia mandibulei
 asimetriile membrelor, curbura coloanei,
mişcările, atitudinile
Abordarea copilului dismorfic
 Examene paraclinice:
 ex.radiologic al craniului, extremităţilor şi a
coloanei vertebrale
 analize cromozomiale (cariotip) indicate în:
 băiat cu retard mental cu trăsături dismorfice şi
defecte la naştere
 copil de sex feminin cu retard moderat, trăsături
dismorfice şi defecte la naştere
 copil cu translocaţie sau deleţie pentru a elucida
dacă este dobândită sau reprezintă o mutaţie nouă
 studii pentru evidenţierea erorilor de
metabolism (sangvine, ţesuturi)
Diagnosticul prenatal
 Ansamblu de metode ce permit diagnosticarea
defectelor înainte de naştere, permiţând
părinţilor de a opta sau nu pentru întreruperea
sarcinii:
 ultrasonografia
 amniocenteza
 studii din sângele matern
 fetoscopia
 biopsia de vilozităţi corionice şi trofoblast
 recoltarea percutană de sânge din cordonul
ombilical
 Diagnosticul prenatal
 risc de defecte ale tubului
Indicaţii:
 risc de anomalii
cromozomiale:
 vârsta mamei peste 35 ani
 alt copil cu anomalie
cromozomială
 părinte purtător a unei
anomalii
 consangvinitatea (risc de
6% la veri primari)
 boli metabolie
 hemoglobinopatii
neural:
 alt copil cu afectare de tub
neural
 istoric matern/familial de
defecte de tub neural
 diabet pe parcursul sarcinii
 risc de defecte multiple:
 expunere la
medicamente/droguri
 infecţii materne (rubeolă,
CMV)
 boli metabolice prost
controlate (diabet)
Diagnosticul prenatal
Ultrasonografia
 metoda neinvazivă
 stabileşte vârsta gestaţională
 apreciază ritmul creşterii fetale
 pune dg. de sarcină multiplă
 localizează placenta
 apreciază prezentaţia fătului
 detectează unele anomalii congenitale
 ajută la poziţionarea acului de amniocenteză
Diagnosticul prenatal
Ultrasonografia
 poate detecta următoarele:
 pulmonare: chisturi intratoracice
 gastrointestinale: atrezia duodenală, hernia
diafragmatică, gastroschisis
 cardiace
 renale: agenezia renală, hidronefroza congenitală,
rinichiul polichistic
 SNC: anencefalia, spina bifida, hidrocefalia,
microcefalia,
 diverse: gemeni siamezi, focomelia, limfangiectazia
Diagnosticul prenatal
Triplul test (ser matern)
 α-fetoproteina în serul matern + estradiolul +
gonadotrofinele corionice serice = triplul test
pentru stabilerea riscului de sindrom Down,
Edwards, spina bifida, anencefalie
 se efectuează între săptămânile 14 – 21 de
gestaţie
 Valori normale:
 α-fetoproteina serică < 10 ng/mL
 β-hCG serică N < 5 UI/L
 estradiolul seric = 3-40 ng/dL
Diagnosticul prenatal
Triplul test – interpretare
 defectele de tub neural – α-FP crescută,
celelalte normale
 sindromul Down – hCG crescută, α-FP şi
estradiolul mai scăzute decât media
 sindromul Edwards - hCG, α-FP şi
estradiolul sunt scăzuţi mult faţă de
minimul acceptat

! este un test de screening – rezultatele

trebuie confirmate prin amniocenteză !
Diagnosticul prenatal
Studiile genetice – ce se poate
detecta:
 fibroza chistică
 distrofiile musculare (Becker şi Duchenne)
 sindromul cromozomului X fragil
 talasemia
 hemofilia
 boala Huntington
Diagnosticul prenatal
Amniocenteza
 puncţionarea transabdominală a cavităţii amniotice şi aspirarea de
lichid amniotic
 se practică în săpt. 12-16 de gestaţie
 se efectuează din lichidul amniotic:
 culturi de celule (studii enzimatice pentru erorile de
metabolism)
 studii cromozomiale (cariotip)
 nivelul α-fetoproteinei in lichidul amniotic
 studiile citogenetice pe celule (diag. sdr.Down)
 raport lecitină/sfingomielină şi detectarea fosfatidilglicerolului
în trim. III (apreciază maturaţia pulmonară)
Diagnosticul prenatal
α-fetoproteina amniotică
 decelează defectele de tub neural
 este o glicoproteină produsă de corpus luteus,
tractul gastrointestinal şi ficat
 concentraţia maximă în săpt. 15-16
 traversează placenta şi are o concentraţie mult
mai mică în ser (normal)
 creşterea de 3-5 ori în lic. amniotic apare în
cazul unei leziuni deschise de tub neural
(spina bifida)
 Diagnosticul prenatal
Amniocenteza: indicaţii
 gravida cu vârsta peste 35 ani
 parinte cunoscut cu boală cu transmitere AR sau X-
lincat
 părinte purtător de translocaţie (suspicionat când există
deja un copil născut cu translocaţie sau istoric matern
de 3 sau mai multe avorturi repetate)
 gravidă cu nivel seric de α-fetoproteină crescut/scăzut
 prezenţa de defecte de tub neural în istoricul familial
 mamă purtătoare de sindrom de cromozom X fragil
Diagnosticul prenatal
Amniocenteza: complicaţii
 izoimunizarea la o gravidă Rh negativă când
amniocenteza se practică în semestrul II –
este necesară administrarea de Ig anti-D
 puncţia placentei
 ruptura prematură de membrane
 naşterea prematură
 avortul spontan
 puncţionarea fătului
Diagnosticul prenatal
Biopsia corionică
 Biopsia de vilozităţi corionice şi de trofoblast se
practică transabdominal sau transcervical în
săptămânile 6-11, sub ghidaj ecografic.
 Materialul obţinut serveşte pentru:
 cariotip
 analiza ADN-ului
 diagnosticul hemoglobinopatiilor (drepanocitoza,
talasemie)
 Are avantajul de a se putea efectua devreme în
cursul sarcinii (face posibilă întreruperea ei)
Diagnosticul prenatal
Recoltarea de sânge din
cordonul ombilical (cordocenteza)
 pentru studii genetice, cariotip,
hemoglobinopatii, izoimunizarea Rh,
detectarea infecţiilor fetale
 se recoltează prin puncţionarea vaselor
ombilicale sub ghidaj ecografic
 se poate recolta şi transfuza sânge fătului
 riscuri: hemoragia
Diagnosticul prenatal
Fetoscopia
 constă în vizualizarea directă a fătului în cavitatea
uterină cu ajutorul fibroscopului
 se poate efectua biopsia cutanată sau musculara
la făt (pentru diagnosticul distrofiei musculare)
 se poate recolta sânge de la făt
 se poate vizualiza palatoschisisul
 prezintă risc de avort, infecţii sau hemoragii