Catabolismul hemului.

Bilirubina

Hemul este combinatia complexă a protoporfirinei IX cu ionul

Fe2+. Hemul are rol de grupare prostetica pentru un numar
mare de proteine cu roluri variate in sistemele biologice:

•transportul gazelor respiratorii (hemoglobina, mioglobina),

•transportul electronilor (citocromii),

• cataliza diferitelor reactii biochimice (peroxidaze, nitricoxid

sintaza, catalaza, prostaglandin sintaza etc).
Produsul de catabolism al hemului provenit din
degradarea hemoproteinelor este bilirubina.

Cea mai importanta sursă de bilirubină în organismul uman

este reprezentată de hemoglobina. Zilnic se produce o
cantitate de aproximativ 4 mg bilirubină/kg corp, din care
aproximativ 80 % provine din degradarea grupării hem din
hemoglobină, iar restul de aproximativ 20% rezultă din
degradarea hemului celorlalte hemoproteine.

Degradarea hemului are loc practic in toate celulele

organismului, dar este un proces foarte intens la nivelul
celulelor sistemului reticuloendotelial (macrofage) rezidente
in splina, măduva hematopoietica şi ficat (celule Kupffer).
Catabolismul hemului începe înainte de desprinderea
acestuia de partea proteică a unei hemoproteine.
 Sub acţiunea hemoxigenazei asociate reticulului
endoplasmic (hemoxigenaza microzomială) are loc
deschiderea pe cale oxidativă a nucleului porfirinic la nivelul
punţii metinice alfa.

 Procesul necesită prezenta O2, NADPH şi a citocromului

P450. Într-o primă fază are loc oxidarea Fe2+ la Fe3+ si
formarea α-hidroxiheminei.

 Procesul oxidativ continuă până când nucleul porfirinic

este scindat, atomul de carbon al punţii metinice este
eliminat sub forma de CO, iar atomii de carbon α ai
nucleelor pirolice I şi II sunt oxidaţi la grupări carbonil.
 În cazul degradării hemoglobinei, structura tetrapirolică
lineară care este încă legată de globină se numeste
verdoglobină.

Compusul tetrapirolic linear desprins de partea proteică se

numeşte biliverdina (pigmentul verde).

Ionii de Fe3+ eliberaţi vor fi stocati citosol sub forma

feritinei, iar globina este degradată proteolitic la aminoacizii
constituenţi care vor intra în fondul metabolic de aminoacizi al
organismului.

În citosol, sub acţiunea biliverdin-reductazei are loc

reducerea biliverdinei la bilirubină (pigment galben).
Bilirubina rezultată în reacţia anterioară difuzează în
circulaţie.
 Transformarea hemului în bilirubină la nivelul
macrofagelor tegumentare poate fi observată cu uşurinţă
urmărind evolutţa coloraţiei hematoamelor de la
roşu către vioalceu (desaturarea Hb în oxigen)

apoi spre verzui (formare de biliverdina) şi apoi galben

(bilirubina).

În plasmă, bilirubina se asociază reversibil cu albumina

serică.

Albumina serică are mai multe locuri de legare a

bilirubinei, in situsul principal fiind esenţială prezenta unui rest
de Lys.

Capacitatea de legare a bilirubinei la albumină este

influenţată de pH şi este limitată l aproximativ 25 mg.
În hepatocite, bilirubina este complexată de doua proteine
citoplasmatice, Y (ligandine) şi Z, pentru a se evita ieşirea
ei din hepatocite sau pătrunderea în organitele celulare
(fiind demonstrată inhibarea respiraţiei mitocondriale).

Cel mai important proces hepatic pe care îl suferă bilirubina

este conjugarea cu acidul glucuronic.

Conjugarea este catalizată de o enzima specializată

care aparţine unui grup mai mare de enzime, UDP–
glucuronil transferazele.

Donorul de acid glucuronic este UDP-glucuronatul

rezultat din calea acidului glucuronic.
 Activitatea UDP-glucuronil transferazelor este scazută la
naştere, dar începe să crească pe parcursul primelor 10 zile
de viaţă.

De asemenea, activitatea acestor tansferaze este indusă de

o serie de medicamente precum fenobarbital, diazepam.

Bilirubina există sub formă de bilirubin-monoglucuronid,

predominant în ficat şi bilirubin-diglucuronid, predominat în
lichidul biliar.
 Bilirubina conjugată este excretată la polul biliar al
hepatocitelor cu ajutorul unui transportor specializat, într-
un proces energo-dependent. Acest sistem de transport
are o capacitate limitată şi prin urmare reprezintă etapa
limitantă de viteză a catabolismului hemului.

În cazul în care conjugarea bilirubinei depăşeşte

capacitatea acestui trasportor, bilirubina conjugată
difuzează în circulaţie. Prin canaliculele biliare, bilirubina
ajunge împreună cu bila în intestin unde suferă o serie de
modificări chimice sub actiunea unor enzime produse de
flora bacteriană intestinală:

•hidroliza legăturilor β-glicozidice sub acţiunea unor β-

glucuronidaze
•reduceri secvenţiale catalizate de reductaze.
Primul produs rezultat in urma reducerii se numeşte
urobilinogen şi este incolor.
O fracţie minoră a acestuia este redusă în continuare la
stercobilinogen, de asemenea incolor.

Stercobilinogenul şi într-o măsură mică urobilinogenul

sunt eliminaţi prin fecale. În contact cu aerul cei doi compuşi
se oxidează la stercobilină, respectiv urobilina.

Cea mai mare parte din urobilinogenului este

reabsorbit la nivel intestinal, ajunge la ficat prin vena portă
şi apoi este reexcretat prin bilă (circuit hepato-entero-
hepatic).
O mică parte din urobilinogenul reabsorbit ajunge prin
venele suprahepatice în circulaţia sistemică şi este excretat
pe cale renală, în urina (0-4 mg/24 ore).
Variatiile bilirubinei se pot face in sensul scaderii
(hipobilirubinemii) sau cresterii (hiperbilirubinemii)
concentratiei de bilirubina. Hipobilirubinemiile sunt extrem de
rare, in timp ce hiperbilirubinemiile sunt frecvente si cu o
etiologie foarte variata.

Icterul este coloraţia galbenă a tegmentelor, mucoaselor şi

plasmei din cauza acumulării în exces de pigmenţi biliari,
respectiv din cauza creşterii bilirubinei serice totale peste
2mg/dl. El este un semn de boala şi nu o boală, putând fi
deseori prima şi singura manifestare a unei boli.
 Sinteza
hemului

Prima etapa a biosintezei porfirinelor este condensarea

glicinei cu succinil-CoA pentru a forma  acid δ-aminolevulinic
(ALA), reactie catalizată de ALA sintaza, enzima aflata in
mitocondrie.

Aceasta este reacţie reprezintă etapa reglatoare de viteza a

biosintezei hemului.
În citosol doua molecule de ALA sunt condensate de ALA
dehidrataza (porfobilinogen sintaza).

Condensarea celor 4 inele pirolice de PBG se poate

realiza prin simpla incalzire in mediu acid. Totusi, tesuturile
dispun de enzime specifice.
Conversia UPGIII in coproporfirinogenulIII (CPG III) are loc
sub acţiunea unei decarboxilaze citosolice care
decarboxilează toti substituenţii acetat (A) cu formare de
grupari metil (M).

Apoi CPG III intra in mitocondrie unde este convertit in

protoporfirinogen IX (PPG IX) sub acţiunea CPG oxidazei
care decarboxilează şi dehidrogenează doi substituenti
propionat (P) rezultînd substituenţi vinil (V).

PPG IX este transformat în protoporfirina IX sub acţiunea

PPGIX oxidazei care oxidează grupările metilen care unesc
ciclurile pirolice. În final are loc incorporarea ionului feros în
locul a doi protoni din protoporfirina IX, pentru a se forma
hemul, reacţie catalizată de ferochelataza (hem sintaza).
Succesiunea reacţiilor şi localizarea ultrastructurală a reactiilor de
biosinteza a hemului.
•Acidul δ-aminolevulinic (ALA) este sintetizat in mitocondrie sub actiunea
ALA sintazei.

•ALA părăseşte mitocondria şi este transformat in PBG.

•Patru molecule de PBG se condenseaz formând nucleul porfirinic al
uroporfirinogenului III.

•Decarboxilarea substituentilor ciclurilor pirolice produce

protoporfirinogenul IX care intra in mitocondrie.
•
•Prin oxidarea protoporfirinogenului IX rezultă protoporfirina IX care, sub
actiunea ferochelarazei, coordineaza ionul Fe2+ rezultînd hemul.

Literele A,M,P si V reprezinta gruparile acid acetic, metil, acid propionic

respectiv vinil.

Porfiriile sunt afectiuni care au la baza disfunctii ale sintezei porfirinelor.