TERAPIA IMUNOSUPRESOARE

IN TRANSPLANTUL RENAL
 TERAPIA IMUNOSUPRESOARE
o in 1960 utilizarea corticoterapiei in asociere cu
azatioprina a facut posibila efectuarea transplantului
renal
o Introducerea ciclosporinei in 1980 a determinat o
reducere semnificatica a episoadelor de rejet acut si a
imbunatatit supravietuirea grefei renale pe termen lung
o In ultimile 2 decenii numarul agentilor imunosupresori a
crescut semnificativ
o FIECARE CENTRU DE TRANSPLANT RENAL
ARE PROPRIUL PROTOCOL DE IMUNOSUPRESIE
!!!
 PRINCIPII GENERALE ALE IMUNOSUPRESIEI
 Adaptarea terapiei imunosupresore la gradul de risc
imunologic al pacientului
 Utilizarea unor doze mari de imunosupresoare in faza
timpurie a transplantului renal cand riscul de rejet este
crescut -INDUCTIA
 Ulterior reducerea progresiva a dozelor si chiar
suprimarea unor agenti imunosupresori- MENTINERE
 Tripla terapie consta in asocierea

ciclosporina + corticosteroizi + azatioprina

 PRINCIPII GENERALE ALE IMUNOSUPRESIEI

tacrolimus + corticosteroizi +MMF

tripla terapie moderna

o Rejetul acut este tratat imediat printr-o escaladare a terapiei

imunosupresoare – o crestere a dozelor de imunosupresoare
din terapia de mentinere
o Terapia imunosupresoare prezinta efecte adverse
pe termen scurt (infectiile bacteriene, virale si
fungice)
pe termen lung (neoplaziile)
 CATEGORII DE RISC IMUNOLOGIC
 Risc imunologic scazut
 primitor fara anticorpi anti-HLA
 primitor la primul transplant renal de la fratele geaman monozigot
 Risc imunologic standard
o primitor cu Ac anti-HLA
o Donator inrudit emotional ,donator cadaveric, primitor de rasa
negrea (indiferent de prezenta sau absenta Ac anti-HLA)
 Risc imunologic crescut
o Pacienții cu un nivel crescut al anticorpilor limfocitotoxici (PRA ≥
50%)
o Cel puțin al doilea transplant
o Pacienți cu risc crescut de DGF sau SGF (vârsta donatorului > 50
ani; timpul de ischemie rece > 28 de ore)
 TRATAMENTUL DE INDUCTIE ANTIREJET
 In perioada imediat posttransplant se administreaza o cura de
agenti antilimfocitari pentru inductia tolerantei autoimune
 Prezinta 2 componente:

 Folosirea unor doze mari de agenti imunosupresori

care vor fi folositi ulterior in terapia de mentinere

pulse-terapie cu doze crescute de cortocosteroizi doze
crescute de ciclosporina sau de tacrolimus
 Inductia tolerantei imune prin folosirea unor agenti biologici

- prin depletizarea anticorpilor (ATG, OKT3, Alemtuzumab)

-prin interferarea cu actiune Ac (basiliximab)
 BASILIXIMAB (SIMULECT)
 Anticorp monoclonal antireceptor de IL2 (CD25)
 Previne proliferarea clonala a limfocitelor T indusa de
IL2
 Folosit doar in terapia de inductie (niciodata in rejet)

 Eficenta antirejet similara cu a celorlalti anticorpi

 Profil de siguranta bun

 Lipsa de reactii adverse majore

 ANTITIMOGLOBULINA (ATG)
 Anticorpi care determina depletizarea limfocitelor T
policlonale eliberare de citokine
scade proliferarea limf T
scade aderenta acestora
creste distructia limf T
 Raspunsul asupra limfocitelor T poate persita luni sau
chiar ani de zile
 Efecte adverse: leucopenie, trombocitopenie

febra, artralgii, boala serului

necesita monitorizarea limf CD-2
creste riscul de infectii
o Folosita atat in terapia de inductie cat si in rejet
 TRATAMENT DE INTRETINERE ANTIREJET
 Tratament cronic de prevenire a rejetului

TRIPLA TERAPIE STANDARD

Inhibitor de calcineurina antimetabolit corticosteroizi

 INHIBITORII DE CALCINEURINA
(CICLOSPORINA, TACROLIMUS)
 Reprezinta standardul de aur al terapiei de mentinere
din ultimile decenii
 Determina inhibarea productiei de IL2

 Monitorizarea nivelului terapeutic este obligatorie

 Un nivel scazut -imunosupresie inadecvata

 Un nivel crescut – aparitia efectelor secundare (in mod

particular nefrotoxicitatea)
o In general se masoara nivelul la 12 ore (C0, T0)

o Folosirea tacrolimusului a crescut in defavoarea

ciclosporinei
 EFECTE ADVERSE ALE INHIBITORILOR DE
CALCINEURINA
 Nefrotoxicitatea (cel mai important efect advers)
 Cresterea valorilor tensionale

 Cefalee

 Tremor

 Disfunctie hepatica

 Hirsutism, caderea parului

 Dislipidemie

 Diaree
 ACIDUL MICOFENOLIC (MICOFENOLATUL DE
MOFETIL)
 Inhiba sinteza de novo a purinelor, exercitand un efect
selectiv asupra limfocitelor
 Scade incidenta rejetului acut, mai mult decat azatioprina
, ca si parte din tripla terapie
 Efecte secundare gastrointesinale (diaree, gastrita,

intoleranta digestiva,constipatie
dispepsie)
aplazie medulara
infectii
 RAPAMICINA (SIROLIMUS)
 Macrolid cu structura asemanatoare tacrolimusului dar cu
mecanism de actiune complet diferit
 Se lega de proteina de legare a tacrolimusului dar tinta
acestui complex este proteina TOR
 Datorita matabolizarii prin acelasi sistem enzimatic
interfera cu CsA (administrarea concomitenta creste
concentratia serica a rapamicinei) – se administreaza la
minim 4 ore distanta de CsA
 Efecte adverse accentuarea proteinuriei

pancitopenie
ulceratii bucale
dislipidemie
 GLUCOCORTICOIZII
 Prima medicatie imunosupresoare utilizata in
transplantul renal
 Blocheaza eliberarea de citokine de catre limfocitele T

 Blocheaza expresia receptorilor pentru aceste citokine

 Inhiba expresia IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNFalfa si

TNFgama
 Toate etapele de activare a limfocitului T sunt inhibate
 GLUCOCORTICOIZII
 Datorita efectelor adverse importante se incearca
reducerea la minim a dozelor sau chiar scoaterea
prednisonului din regimurile imunosupresoare
 Efecte benefice asupra efectelor adverse metabolice

 Retragerea in primele 4 luni posttransplant s-a asociat cu

o crestere a episoadelor de rejet acut
 Retragerea dupa 1 an a aratat efecte favorabile
metabolice si o usoara crestere a creatiniei dar care
ramane stabila la 3 ani dupa indepartarea sterozilor
 PROTOCOL STANDARD DE
IMUNOSUPRESIE
 Inducție – basiliximab (Simulect®)
-Ziua 0: 20 mg iv
- Ziua 4: 20 mg iv
 Tacrolimus (Prograf®)
-Dozaj inițial: 0,05-0,1 mg/kgc per os la 12 ore
-Donator viu: Prima doză în ziua -1
-Donator cadaveric: Prima doză în preoperator
-Ajustarea dozelor se face în funcție de nivelul
tacrolinemiei
 T0 0-6 luni: 8-12 ng/ml

 T0 6-12 luni: 8-10 ng/ml

 T0 după 12 luni: 6-8 ng/ml

 PROTOCOL STANDARD DE
IMUNOSUPRESIE
 Steroizi
- Ziua 0-Ziua 3 – Metilprednisolon 0,5-1g/zi iv.
- Ziua 4 – Prednison 0,5 mg/kgc/zi cu reducerea progresivă a dozelor
astfel încât în ziua 90 doza de prednison va fi de 5 mg.
 Micofenolat de mofetil (Cell Cept®)

- Donator viu: 1 g x 2/zi per os, ziua -1

- Donator cadaveric: 1 g x 2/zi per os, ziua 0
În caz de intoleranță digestivă:
- Fracționare 500 mg x 4/zi;
- Investigarea unei cauze infecțioase (coprocultură, CMV, colonoscopie)
- Reducerea dozelor zilnice
- În caz de eșec: Myfortic® 360 mg x 2/zi per os
- În caz de eșec: Imuran®.
 Profilaxia anti-infecțioasă
 PROTOCOL PENTRU SITUAȚIILE CU RISC
IMUNOLOGIC ÎNALT
 Criterii de includere
- Pacienții cu un nivel crescut al anticorpilor
limfocitotoxici (PRA ≥ 50%)
- Cel puțin al doilea transplant
- Pacienți cu risc crescut de DGF sau SGF (vârsta
donatorului > 50 ani; timpul de ischemie rece > 28 de
ore)
 Inducție – Timoglobulină
- 1,5 mg/kgc/zi iv în Ziua 0 (inducție), Ziua 1 și Ziua 2
În caz de DGF prelungit: se continuă administrarea
timoglobulinei până la un maxim de 7 zile cu
monitorizarea hemoleucogramei
 PROTOCOL PENTRU SITUAȚIILE CU RISC
IMUNOLOGIC ÎNALT
 Tacrolimus (Prograf®)
-Dozaj inițial: 0,05-0,1 mg/kgc per os la 12 ore
-Donator viu: Prima doză în ziua -1
-Donator cadaveric: Prima doză în preoperator
-Ajustarea dozelor se face în funcție de nivelul
tacrolinemiei
 T0 0-2 luni: 10-12 ng/ml

 T0 2-6 luni: 8-12 ng/ml

 T0 6-12 luni: 8-10 ng/ml

 T0 după 12 luni: 6-8 ng/ml

 PROTOCOL PENTRU SITUAȚIILE CU
RISC IMUNOLOGIC ÎNALT
 Steroizi
- Ziua 0: 0,5-1g în momentul inducției
- Ziua 1 și Ziua 2: 0,5-1g cu maxim 60 minute înaintea
administrării Timoglobulinei
- Din Ziua 3: se aplică protocolul a).

 Micofenolat de mofetil (Cell Cept®)

- Donator viu: 1 g x 2/zi per os, ziua -1
- Donator cadaveric: 1 g x 2/zi per os, ziua 0
PROTOCOL PENTRU PRIMITORUL VHC POZITIV
 Inducție – basiliximab (Simulect®)
- Ziua 0: 20 mg iv
- Ziua 4: 20 mg iv
 Steroizi
- Ziua 0-Ziua 3 – Metilprednisolon 0,25-0,5 g/zi iv
- Ziua 4 – Prednison 0,5 mg/kgc/zi cu reducerea
progresivă a dozelor astfel încât în ziua 90 doza de
prednison va fi de 5 mg
- În caz de absența rejetului acut în primele 3 luni, Cell
Cept® ≥ 1,5 g/zi, creatinina serica < 1,8 mg/dl și boala
ce a determinat afectarea renală cronică cu risc redus de
recădere se poate încerca oprirea prednisonului după 7
luni
 PROTOCOL PENTRU PRIMITORUL
VHC POZITIV
 Ciclosporină (Neoral®)
- Donator viu: 8 mg/kc în Ziua -1, apoi 4 mg x 2/zi
- Donator cadaveric: 4 mg x 2/zi din Ziua 0
- Ajustarea dozelor se face în funcție de nivelul
ciclosporinemiei
 C0 0-3 luni: 250-350 ng/ml

 C0 3-6 luni: 175-200 ng/ml

 C0 după 6 luni: 100-150 ng/ml

 Micofenolat de mofetil (Cell Cept®)

-Donator viu: 1 g x 2/zi per os, ziua -1
-Donator cadaveric: 1 g x 2/zi per os, ziua 0
 PROTOCOL PENTRU DGF (DELAYED GRAFT
FUNCTION) SAU SGF (SLOW GRAFT FUNCTION)

 Definiție
-Oligurie (< 500 ml) în primele 24 ore după efectuarea
transplantului (cu sau fără dializă) după excluderea altor
cauze;
-Absența unei reduceri semnificative ale creatininei pe
parcursul primelor 4 zile prin raport cu valorile
creatininei pre-dializă
-Necesitatea dializei pe parcursul primelor 4 zile după
efectuarea transplantului.
 PROTOCOL PENTRU DGF (DELAYED GRAFT
FUNCTION) SAU SGF (SLOW GRAFT FUNCTION)

 Timoglobulină
-Prima doză dupa diagnosticul de DGF sau SGF
-1,5 mg/kgc/zi iv pentru un maxim de 7 zile, cu
monitorizarea atentă a hemoleucogramei
-În caz de administrare prealabilă a basiliximabului în
Ziua 0, nu se mai administrează în Ziua 4.
-Se opresc inhibitorii de calcineurină (ciclosporină sau
tacrolimus) până la reducerea creatininei serice la o
valoare < 4,5 mg/dl.
 PROTOCOL PENTRU DGF (DELAYED GRAFT
FUNCTION) SAU SGF (SLOW GRAFT FUNCTION
 Steroizi
- 500 mg iv cu maxim 60 min minute înaintea
administrării primei doze de Timoglobulină
- 250 mg iv cu maxim 60 min minute înaintea
administrării celei de-a doua doze de Timoglobulină
- 125 mg iv cu maxim 60 min minute înaintea
administrării celei de-a treia doze de Timoglobulină
- Prednison ulterior conform protocolului a).
 Micofenolat de mofetil (Cell Cept®)

- 1 g x 2/zi.
PROTOCOALE PENTRU PROFILAXIA
ANTI-INFECȚIOASĂ
 Profilaxia generală anti-Pneumocystis jirovecii și
anti-infecții urinare
 Trimetoprim – sulfametoxazol (Biseptol®)

 480 mg x 2/zi per os pentru 6 luni

 Profilaxia anti-CMV
Status CMV D/P Tratament
D+/P- Valcyte® 900 mg/zi în primele 6
luni
D+ / P+ sau D- / P+ - inducție Valcyte® 900 mg/zi în primele 6
efectuată cu anticorpi luni
antilimfocitari
D+ / P+ sau D- / P+ - inducție Valcyte® 900 mg/zi în primele 6
efectuată fără anticorpi luni, dacă viremia > 100 copii/ml
antilimfocitari
D- / P- Nimic
 PROTOCOALE PENTRU PROFILAXIA
ANTI-INFECȚIOASĂ
 Profilaxia anti-fungică
-Stamicin
1 cp x 3/zi per os în primele 3 luni
 Profilaxia peri-operatorie

-Ceftrixonă
1 g x 2/zi iv din Ziua -1 până în Ziua 7
-Ciprofloxacină
250 mg x 2/zi per os din Ziua -1 până la suprimarea sondei
uretro-vezicale.
 TRATAMENTUL REJETULUI ACUT

1. Tratamentul rejetului acut celular

-Bolus steroizi
Metilprednisolon 500 mg/zi iv pentru 5 zile
Rejet corticorezistent: absența unei ameliorări
semnificative a creatininei în Ziua 4 de tratament. Se
consideră inițierea anticorpilor anti-limfocitari în Ziua a-
4 a de tratament.
 Anticorpi anti-limfocitari policlonali (Timoglobulină)
sau monoclonali (OKT3)
-Timoglobulină – 1,5 mg/kgc/zi iv pentru 5-7 zile
-OKT3 – 5 mg/zi iv pentru 7-10 zile.
 TRATAMENTUL REJETULUI ACUT
 Prednison – doza zilnică neschimbată
 Prograf® sau Neoral®
- Reducerea dozelor la 50% pe parcursul tratamentului cu
anticorpi anti-limfocitari.
 Neoral®
-Oprire după 3 zile de tratament cu anticorpi anti-limfocitari și
trecerea pe Prograf®
 Cell Cept® sau Myfortic®
-Reducerea dozelor la 50% pe parcursul tratamentului cu
anticorpi anti-limfocitari;
-Restabilirea dozelor anterioare cu o zi înaintea terminării
tratamentului cu Timoglobulină și cu 3 zile înaintea terminării
celui cu OKT3.
 TRATAMENTUL REJETULUI ACUT
 Valcyte®
-450 mg/zi per os timp 6 luni la toți pacienții, cu excepția
D- / P-
 Biseptol®

3 cp/săptămână per os timp 6 luni

 TRATAMENTUL REJETULUI ACUT UMORAL
 Criterii de includere
 Dovada clinică a rejetului sever – rezistent la steroizi,
necesitând tratament cu anticorpi anti-limfocitari

 Biopsia de grefă renală

 Cross-match pozitiv (de novo)

 Anticorpi cu specificitate anti-donator (DSA)

 TRATAMENTUL REJETULUI ACUT UMORAL
 Protocol de tratament
 Plasmafereza – 1/zi pentru 3-5 zile consecutiv;
monitorizarea DSA și a funcției renale va determina
necesitatea unor ședințe suplimentare
 Anticorpi anti-limfocitari (Timoglobulină) - 1,5
mg/kgc/zi iv 7-10 zile; de administrat după
plasmafereză;
 Imunoglobulină iv – 0,4 g/kg după ultima plasmafereză;

 Valcyte – 450 mg/zi per os timp 6 luni la toți pacienții,

cu excepția D- / P-;
 Biseptol - 3 cp/săptămână per os timp 6 luni