Boala Parkinson (BP) – mecanism genetic

 Cauzele genetice cunoscute explică mai puțin de 5% din cazurile de Parkinson. Afectarea
genetică implică 2 moduri de transmitere: autozomal dominant (AD) și autozomal recesiv
(AR).
 Cazurile familiare ale BP pot avea la bază mutații ale genelor LRRK2, PARK7, PINK1,
PRKN sau SNCA sau modificări ale genelor care nu au fost identificate. Mutațiile din
unele dintre aceste gene pot, de asemenea, să joace un rol în cazurile care par a fi
sporadice (nu sunt moștenite).
 PARK1. Prima genă descoperită (SNCA), la nivelul căreia s-au observat mutații ce
determină boala Parkinson, este o genă ce codifică proteina alfa-sinucleina, considerată
de mulți cercetători un element cheie în etiologia bolii. Această proteină este abundent
exprimată în citosol și se crede că are un rol important în maturarea veziculelor
presinaptice și că funcționează ca un reglator negativ în procesul de eliberare al
neurotransmițătorilor. Formele fibrilare fosforilate de α-sinucleină se găsesc în cantități
considerabile la nivelul corpilor Lewy. Cu toate acestea, identificarea speciilor proteice
neurotoxice in vivo și etapele critice ale procesului de alterare funcțională rămân domenii
de cercetare intensă. Persoanele cu boala Parkinson care au o mutație în gena SNCA au
manifestări clinice similare cu ale pacienților cu forme idiopatice și răspund asemănător
la tratamentul cu levodopa, dar vârsta medie de debut este de 46 de ani.
În prezent este cunoscut faptul că familiile cu boala Parkinson autosomal dominantă,
considerate anterior ca având mutații legate de cromozomul 4p15 și încadrate ca forme
PARK4, au de fapt o triplare a unei regiuni cromozomiale care conține SNCA .
 Locus Gena/Proteina Cromozom Transmitere/Fenotip clinic

PARK1/PARK4 α- sinucleina 4q21 AD si sporadic ⁄ BP – forme cu debut precoce

PARK2 Parkin 6q25.2-q27 AR si sporadic ⁄ BP – forme cu debut precoce

PARK3 Necunoscută 2p13 AD ⁄ BP – forme cu debut tardiv

Nu a fost identificata gena cauzala

PARK5 UCH-L1 4p14 AD ⁄ BP – forme cu debut tardiv

PARK6 PINK1 1p35-p36 AR si sporadic ⁄ BP – forme cu debut precoce

PARK7 DJ-1 1p36 AR ⁄ BP – forme cu debut precoce

PARK8 LRRK2 12p11.2-q13.1 AD si sporadic ⁄ BP – forme cu debut tardiv

PARK9 ATP13A2 1p36 AR ⁄ BP – forme cu debut precoce

PARK10 Necunoscută 1p32 AD

PARK11 GIGYF2 2q36-q37 AD ⁄ BP – forme cu debut tardiv

PARK12 Necunoscută Xq21-q25 Necunoscut

Nu a fost identificată gena cauzală

PARK13 HTRA2 2p13 Necunoscut Patogenitate necunoscută

PARK14 PLA2G6 22q13.1 AR ⁄ raspuns la L-dopa

PARK15 FBX07 22q12-q13 AR ⁄ parkinsonism–sindrom piramidal

UCHL1-ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; PINK1-PTEN-induced kinase 1; ATP13A2,-ATP-aza tip 13A2; GIGYF2-GRB10-interacting GYF protein 2;
HTRA2-HtrA serine peptidase 2; PLA2G6-group VI phospholipase A2; FBX07-F-box protein 7
 Boala Parkinson cu transmitere autozomal dominantă

% de indivizi Populația cu Numele Gena Locus Proteina codificată

afectați mutații locusului

Rar Italia, PARK1 SNCA 4q21 α-sinucleina

Germania,Greci
a

Necunoscut Germania PARK3 - 2p13 -

Rar Germania PARK5 UCHL1 4p14 Hidrolaza capătului C-

terminal al ubiquitinei
L1

2% - 7% Japonia PARK8 LRRK2 12q12 Serin/treonin kinaza cu

regiuni bogate în
leucină

• Studii genetice aprofundate au furnizat dovezi conform cărora variabilitatea lungimii

alelei dintr-o secvență dinucleotid repetitivă din gena SNCA (denumită SNCA REP1)
este asociată cu un risc crescut de boală Parkinson.
• PARK3 Simptomele clinice sunt similare cu cele din boala Parkinson idiopatică, cu o
medie a vârstei de debut de 59 ani.
• PARK4. Mutația genetică din aceasta formă de boală este similară cu cea din PARK1.
 PARK5. Simptomele aparute în această formă de boală, caracterizată prin mutația p.Ile93Met
în gena UCHL1, la un singur caz dintr-o familie germană au fost similare cu cele observate
în cazurile idiopatice și au inclus, de asemena, un răspuns pozitiv la levodopa. Vârsta de
debut este de 49 – 50 de ani. Testarea genetică moleculară a sute de persoane nu a identificat
mutația p.Ile93Met sau orice alta mutație în gena UCHL1; astfel, constatarea raportată de
Leroy et al (1998) poate fi o simplă coincidență sau efectul polimorfismului genic.
 PARK8  Boala Parkinson tip 8 este o afecțiune ce poate fi determinată de mai multe mutații
diferite în gena LRRK2; cea mai frecventă, p.Gly2019Ser, este asociată cu aproximativ 5-7%
din cazurile de boală Parkinson familială, transmisă autosomal dominant.

Gena LRRK2 codifică o serin/treonin kinază cu regiuni bogate în leucină, care prezintă omologie
funcțională cu familia de proteine Roco. Având în vedere dimensiunea, compoziția și organizarea
domeniului Lrrk2, precum și potențialul de a interacționa cu alte proteine, este foarte probabil ca
această proteină sa fie parte a unui complex cu greutate moleculară mare implicat în procese de
semnalizare celulară. Monomerii Lrrk2 dimerizează și adoptă conformații asemănătoare cu
 majoritatea protein-kinazelor și Ras GTP-azelor.
Mutații în gena LRRK2 determină sinteza unei proteine modificate care augmentează activitatea
MAPK, cu efecte toxice celulare.
Mutația p.Gly2019Ser se află în exonul 41 și determină activarea MAPK, care este asociată cu o
creștere de două până la de trei ori a fosforilării intra- și intermoleculare. Rămâne însă o problemă
controversată dacă activitatea crescută in vivo a kinazei reprezintă o trăsătură comună a tuturor
variantelor Lrrk2 patogene.
Debutul este insidios, iar boala este lent progresivă. Vârsta la debutul bolii este variabilă (de la 35
la 78 ani, cu o medie de 60 ani), chiar în cadrul aceleiași familii, bărbații și femeile fiind afectați
în mod egal. În ciuda manifestărilor clinice aparent tipice pentru boală, indivizii cu mutație
p.Gly2019Ser prezintă variații neuropatologice, chiar și în cadrul unei familii în care toate
persoanele sunt purtătoare ale aceleiași mutații LRRK2. Frecvența acestei mutații este mai mare la
evreii Ashkenazi și arabii din Africa de Nord. Homozigoții și heterozigoții pentru mutația
p.Gly2019Ser au caracteristici clinice similare și ambele genotipuri prezintă penetranță redusă.

 PARK 8 se caracterizează prin tremor de repaus, bradikinezie, rigiditate musculară,

instabilitate posturală și tulburări de mers. Afectarea este inițial asimetrică.
Simptomele non-motorii pot include constipație, seboree, hiposmie/anosmie, denervarea
simpatică a inimii, declin cognitiv și demență. Ele se pot manifesta înainte de apariția tulburărilor
motorii sau pe parcursul progresiei bolii. Demența sau depresia sunt elemente comune, ce pot
apărea la 40% din persoanele afectate.
Manifestarile clinice ale membrilor unei familii care a prezentat mutația p.Tyr1699Cys au inclus
depresie, anxietate, simptome atipice de dementă și amiotrofie.
 Boala Parkinson cu transmitere autozomal recesivă

% de indivizi Numele Gena Locus Proteina

afectați locusului codificată

50% PARK2 PARK2 6q25.2-q27 Parkin

Necunoscut PARK6 PINK1 1p36 PTEN

Necunoscut PARK7 PARK7 1p36 Proteina DJ-1

PARK2  Boala Parkinson cu debut juvenil, inițial descrisă la japonezi, se caracterizează prin manifestări
tipice de boală: rigiditate, bradikinezie și tremor de repaus, de multe ori asociate cu distonie la nivelul
membrelor inferioare și apariție între 20 și 40 ani. Semnele clinice variază, hipereflexia fiind un element
comun. Comportamentul anormal și/sau manifestările psihiatrice sunt frecvente și pot apărea înainte de
debutul parkinsonismului. Progresia bolii este lentă și evoluția poate dura uneori mai mult de 50 ani.
Tratamentul susținut cu levodopa are efecte benefice, dar uneori se poate observa apariția precoce a unor
complicații severe (diskinezie).
Deoarece această formă de boală se transmite autozomal recesiv, la concepție fiecare copil al unei
persoane afectate are 25% șanse să fie afectat, 50% să fie purtător și 25% să nu fie nici afectat, nici
purtător.
Diagnosticul de boală Parkinson cu debut juvenil poate fi confirmat doar atunci când mutațiile cauzatoare
de boală sunt identificate pe ambele alele PARK2.
Mutațiile genei PARK2 includ mutații punctiforme, dar și rearanjamente la nivelul exonilor, inclusiv deleții si
duplicații. O singură mutație la nivelul genei PARK2 poate crește susceptibilitatea pentru boala Parkinson sau
poate determina uneori o transmitere de tip autozomal dominant. Această variabilitate privind penetranța și
corelația genotip/fenotip face consilierea genetică dificilă.

 PARK6 Forma juvenilă, transmisă autozomal recesiv, a bolii Parkinson de tip 6 (PINK1) se
caracterizează prin combinații variabile de rigiditate, bradikinezie și tremor de repaus, ce o face de cele
mai multe ori imposibil de diferențiat din punct de vedere clinic de formă idiopatică.

 Gena PINK1 codifică o serin/treonin kinază PTEN, ce se găsește la nivelul membranei mitocondriale
externe cu domeniul C-terminal în citoplasmă și capătul N-terminal în interiorul mitocondriilor, cu rol în
fosforilarea unor proteine mitocondriale apărute ca răspuns la stresul celular. Mutațiile descrise până în
prezent la nivelul acestei gene determină apariția unei proteine modificate cu scăderea potențialului
membranei mitocondriale în condiții de stres.
Debutul bolii este, de obicei, în jurul vârstei de 35 ani, femeile și bărbații fiind afectați în mod egal. Boala are o
evoluție lent progresivă, cu semne clinice variabile care includ hipereflexia, distonia, comportament anormal
și/sau manifestări psihiatrice, depresie, halucinații și anxietate, care pot apărea chiar înainte de debutul
parkinsonismului. Tratamentul susținut cu levodopa are efecte benefice, dar uneori se poate observa apariția
precoce a unor complicații severe (diskinezie).

 PARK7  Aproximativ 1-2% din cazurile de boală Parkinson cu debut precoce sunt asociate cu mutații în
gena PARK7 sau DJ1. Gena PARK7 codifică o proteină ubiquitară, înalt conservată, ce joacă un rol
important în stresul oxidativ. Două mutații au fost descrise la nivelul acestei gene: deleția mai multor
exoni, care împiedică sinteza proteinei și o mutație punctiformă, care determină sinteza unei proteine mai
puțin stabile ce este degradată la nivelul proteozomului, reducând astfel cantitatea de DJ-1 la niveluri
scăzute sau absente.
 PARK 9 Apariția bolii Parkinson tip 9 este legată de o mutație la nivelul genei ATP13A2 pe cromozomul
1p36. ATP13A2 codifică o proteină omoloagă cu ATP-azele tip P, care funcționează ca pompe ionice.