Universitea de Medicină şi Farmacie

“Carol Davila”, Bucureşti

Neoplazia Intraepitelială Cervicală

Cancer col uterin

Manuela Russu, MD, Ph.D

Profesor Universitar Abilitat
Obstetrică şi Ginecologie
“Dr. I. Cantacuzino”

MCR, 2021
 Anatomie

• Colul este treimea inferioară a uterului

• Formă cilindrică, comunică cu vaginul prin orificiul cervical
extern
• CIN/Cancerul cervical poate avea origine în epiteliul
pavimentos multistratificat sau în canalul cervical –epiteliu
glandular, cilindric

Diagrama celuelor cervicale & uterine

 Histologie Cervicală
Ectocervix Endocervix
Epiteliu scuamos/multistratificat: Epiteliu glandular/columnar:
• bazal intern • epiteliu de suprafaţă
• bazal extern/ parabazal invaginat in stroma formează
• intermediar/spinos superficial : glande mucinoase
conexiuni SH- SH = “desmosomi” •celulele de rezervă
• superficial mezenchimale
• descuamativ • celulele stem - BargeAC, 2006

Jonctiune Scoamo-columnară
Zona de transformare (ZT)

• Membrana bazală discontinuă + stroma cu substanţa fundamentală

• fibre de colagen, elastice, musculare, celule stromale
•microvecinătatea stromei
 Cancerele Cervicale apar după leziuni anterioare-

Victor Babeş, 1912

 Modificări ale epiteliului cervical
o ectopia
o metaplazia/ zona de transformare
o hiperplazia celulelor de rezervă
o hiperplazia pavimentoasă: stratul bazal reprezintã > ¼- ½
din grosimea epiteliului cervical
Leziunile precursoare/ precanceroase au fost
cunoscute în literatura medicală sub denumirea de displazie
cervicală (de la grecescul „formă rea”), iar mai târziu de
cervical intraepithelial neoplasia (CIN- neoplazie cervicală
intraepitelială), terminologie introdusă de
 Definiţii
CIN (cervical intraepithelial neoplasia): leziune neoplazicã intraepitelialã –
CIN 1, CIN2 , CIN 3; *
debutează de regulă la nivelul joncţiunii scoamo-cilindrice (JSC), ĩn zona de transformare (ZT), HPV
infectĩnd celulele de rezervă/sau celulele epiteliale nediferenţiate sau celulele stem cervicale, diferite de
celulele mezenchimale aflate ĩn ZT (Baege CA, et al, 2006), ceea ce explică dezvoltarea ambelor
tipuri de leziuni cervicale- scoamoase (ale epiteliului pavimentos, multistratificat- exocervical) şi
glandulare (ale epiteliului glandular, cilindric, columnar endocervical), adică asocierea HPV cu
carcinoamele cu celule mici sau nediferenţiate şi cu adenocarcinoamele
CANCER CERVICAL: neoplazie a colului uterin (exocol , endocol)
Evoluţia naturalã: CIN 1 →CIN 2 → CIN 3 (CIS) →CANCER INVAZIV.
Rata anuală de progresie de la CIN 3 la cancer este de 0,2% la femeile tinere (20- 24
ani) Landy R, Birke H, Castanon A, Sasieni P , 2014
Studiu de cohortă retrospectiv cu follow-up pe 30 ani asupra cazuri tratate vs netratate
sugerează că o treime de cazuri cu precursori lezionali vor avansa la cancer invaziv-
McCredie MR, Sharples KJ, Skegg D, et al, 2008

* ACOG (2012): leziuni de grad jos- infecţia HPV productivã (LSIL), leziuni de

grad inalt- infecţia HPV transformantã (HSIL)

 Terminologia LAST
„Lower Anogenital Squamous Terminology”

2012 - Waxman GA, Chelmow D, Darragh MT, Lawson H, Moscicki A-BC, pentru
College of American Pathologists şi American Society for Colposcopy and Cervical
Pathology si OMS adoptã terminologia- LAST
Diagnosticul de CIN se stabileşte prin examenul histopatologic al
fragmentului cervical prelevat prin puncţie-biopsie sau excizie. Judecata
dacă un fragment cervical relevă sau nu CIN şi de ce grad, depinde de
trăsăturile histologice referitoare la diferenţiere, maturare şi stratificare
celulară, la anomaliile nucleare-modificările nucleare fiind hallmark

 leziuni de grad jos- infecţia HPV productivã ( LSIL),

 leziuni de grad înalt- infecţia HPV transformantã (HSIL)
In prima fază infecţioasă sunt modificări celulare, proliferarea celulelor bazale
rezultate din acţiunea oncogenelor E6 şi E7 şi alte modificări citopatice (haloul
perinuclear, margini nucleare pierdute) determinate de oncogena E4. Koilocitele
determinate de oncogena E4 sunt caracteristice leziunilor de grad jos- CIN1, pot apare
şi ĩn CIN2, dar lipsesc ĩn CIN3.
 Incidenţa. Epidemiologie
- in lume cancerul cervical este al II-lea ca frecvenţã la femeie; la fiecare
2 min. o femeie moare prin cancer cervical
- reprezintã 6% din totalul cancerelor la femei;
- incidenţa este semnificativ mai scazutã în ţãrile dezvoltate, cu
programe de screening populational organizat si de tratament ;
- scaderea incidentei in lume se datoreaza raspandirii testului Babes–
Papanicolau si testării HPVhr (co-testare)- Europa de Vest &
Nord, Australia; vaccinãrii profilactice (16- 26 ani, la femei)
- incidenţa crescutã în: Europa de Est, America Latina, Africa, India
- în Romania -15% din totalul tumorilor maligne;
- fiind pe primul loc în cadrul cancerelor genitale feminine
(aprox. 67% din cancerele sferei genitale). In 2018, s-a raportat cea mai
mare rată vârstă – standardizată mondială, anume : 28,6 per 100.000,
faţă de 11,4 per 100.000 ĩn Europa (EUCAN, 2018)
- a II- a cauză de deces, prin cancer, la femei.
 Incidenţa. Epidemiologie
In cea mai recentă analiză a Comisiei Europene
Arbyn M, Antoine J, Mägi M, Smailyte G, Stengrevies A, Şuteu O, Valerianova Z,
Bray F, Weiderpass E, 2018
se apreciază că trendul crescător al incidenţei şi mortalitãţii prin cancer cervical
din ţările baltice (Lituania, Estonia), Bulgaria şi România se datorează
- expunerii crescute la HPV,
- lipsei vaccinării anti HPV, şi
- lipsei unui program eficace de screening- a unui screening organizat populaţional,
România avind un screening oportunistic

Prin apariţia de 3,5 ori mai mare de cazuri noi faţă de media UE, ĩn anul 2018 -
rata de 155% (100% ĩn 2017),
România se poziţionează pe locul 3 ĩn UE, după ţările baltice- Estonia (169%) şi
Letonia (165%).
Rata de supravietuire la 5 ani este ĩngrijorător de redusă ĩn România (56%),
asemănătoare celei din India (34- 60%) - Sankaranarayanan R, Swaminathan
R, Lucas E, 2010 
Explicaţia este a depistării tardive, ĩn stadii avansate, II B, III şi chiar IV, care
impun terapii oncologice extrem de complexe si costisitoare, disponibile ĩn puţine
centre
Number of new cases & age specific incidence rates,
cervical cancer
 Factori de risc
- activitate sexuală: parteneri multipli, debut precoce (înaintea vârstei de 16 ani);
- infectii virale cu transmitere sexuala, avind co-factori alte BTS (vaginoza bact, BK)
 Papillomavirus uman (HPV, cu risc oncogen crescut)
 Herpes simplex virus (HSV1+2)
- fumatul;
- utilizarea timp indelungat de contraceptive orale (COC normodozate) ;
- alterarea sistemului imun: infectia cu HPV și cu HIV . Imunosupresia la persoane cu
transplant, boli autoimune.

- Anticorpii anti HPV obtinuti prin boalã (dacã apar?) sunt potenţaţi de cei obtinuti
prin vaccinare, mai ales la vârste > 45-50 ani
 HPV risc înalt şi sănătatea femeii

Biologia moleculară contemporană

susţine rolul HPV risc înalt (HPVhr) în
generarea leziunilor cervicale precursoare
cancerului genital- cervical, vaginal, vulvar
şi extragenital, ca şi evoluţia acestora
spre carcinoame invazive
 Rolul HPV în oncogeneza cervicală
- sunt 180 de tulpini cunoscute;

• - tulpini cu risc oncogen înalt (high risk): 16,18, 31, 33, 45, 52,58*
• - tulpini cu risc oncogenic scazut (low risk): 6, 11, 42, 43, 44;*

• - toate au nevoie de tesut scuamos, pentru a-si completa ciclul de viata;

• - transmiterea HPV se face prin contact cu celule descuamate de la un individ
infectat;

• - HPV este prezent in aproximativ 90% din cancerele invazive ale colului uterin si a
leziunilor precursoare;

• - la aproximativ 20% din femeile infectate vor apare leziuni displazice (CIN);
• dezvoltarea anticorpilor anti HPV naturali este redusă (18% la femei, 5% la barbati
la virste de 14- 59 ani ) – NHANES, 2005-2006

* * Subliniere pentru tipurile pentru care se face vaccinarea cu Gardasil 9

 Rolul HPV în oncogeneza cervicală

- 80% din femei vor face o infecţie HPV tranzitorie, fără a dezvolta o
displazie (CIN);

- infectia cu HPV este comuna si doar o mica parte din femeile infectate
dezvolta cancer (după multi ani de infectie cu virusul);

- toate papilomavirusurile au o structura genomica similara, contin:

- o regiune E (“early gene region”)
- o regiune L (“late”)
- o regiune regulatoare

- la început HPV-ul există ca o copie extracromozomialã, dar după o perioadã

de timp (încă nedeterminatã), acesta se integrează in genomul celulei gazdă.

- Procesul de integrare a fost corelat cu tranziţia de la leziunile de grad scăzut

ale colului (LSIL) la cele de grad inalt (HSIL)
 Human papilloma virus
 Diferenta majoră între cele 2 tipuri este dupã infecţie,
HPV low-risk sunt mentinute ca ADN in epizomi
extracromozomali, in timp ce genomul HPV high-risk
este integrat în ADN celular al gazdei

Recombinarea lasã ades E6 & E7 direct cuplate la

secvenţele promotoare & stimulatoare virale,
permiţîndu-le continuarea expresiei dupã integrare

 deoarece E7 se leaga & inactiveaza proteina Rb in timp ce

E6 leaga p53 si conduce la degradarea ei, pierderea functionala
a ambelor gene TP53 si RB conduce la rezistenţa la
apoptoză, determinind creşterea necenzurată a
celulelor după alterarea ADN. Acest rezultat final conduce la
 Zonă de transformare
Conceptul zonei de transformare
ocupă un loc central în înţelegerea patogenezei lezionale a
celulelor scuamoase în precursorii şi cancerul cervical,
deoarece virtual toate neoplaziile cervicale scoamoase îşi au
originea în noua JSC şi coincid cu distribuţia ZT
Koss LG, et al, 1963
Studiile asupra carcinogenezei cervicale au demonstrat că
neoplazia cervicală poate fi văzută ca interacţiunea
dintre HPV high risk şi epiteliul metaplazic imatur, iar
cînd maturitatea este atinsă riscul subsecvent de dezvoltare a
neoplaziei cervicale scoamoase este redus
Cox JT, 1995
 Cea mai
ZT distala cripta
glandulara
Noua JSC

Jonctiunea
SC originala

Epiteliu glandular

Zona de epiteliu
Cea mai scuamos metaplazic
distala
cripta
Glandulara Zona de epiteliu scuamos
originar
Clasificarea zonei de transformare. Colposcopie

WALTER PRENDIVILLE, RENGASWAMY SANKARANARAYANAN, IARC 2017

 Epidemiologia leziunilor cervicale
Cancerul apare cĩnd infecţia HPVhr persistă destul de lung timp
pentru a creşte acţiunea oncoproteinelor E6 şi E7 pentru destabilizarea
ADN-ul gazdei Zur Hausen H, 2002

Deşi HSIL se poate dezvolta ĩn timp scurt după o infecţie

HPV – Winer R, Kiviat NB, Hughes JP, et al, 2005
progresia de la HSIL la cancer invaziv are nevoie de ani, uneori
decade (6-20 ani de la primul raport sexual)
- Schiffman M, Wentzensen N, 2010
Deşi CIN3 a fost diagnosticată ĩntre 25 şi 35 ani
Schiffman M, Wentzensen N, 2010
48 ani este vârsta medie de depistare a cancerului cervical -
National Cancer Institute (SUA), 2012
Existã o perioadã de latenţã a HPV în celulele stratului bazal
(testare ADN-HPVnegativã, şi reactivare viralã dupã un interval liber, coincident cu
reluarea sexualitãţii)
Prevalenţa infecţiilor latente este 8-15% - Tabbara SO, Sidawy MK, 1996
 Epidemiologia HPV în cancerul cervical. Prevalenţa
Prevalenṭa inaltả a infecṭiilor latente poate defini un grup larg de risc
din care se dezvoltả infecṭia activả şi cancerul
 Femeile infectate HPV rar dezvoltă răspuns imun şi-şi
fac clearence viral
 Din acest motiv, femeile de vârste ỉntre 35 la 55 ani din
programele de screening pt cancer cervical sunt mai rar pozitive
pentru HPVhr (ADN) decỉt cele active sexual intre 15- 30 ani.
 Numai partenerii sexuali recenţi (1 la 5 ani) se asociazã cu teste
pozitive HPVhr ADN
 Rảspunsurile imune pot explica descoperirile paradoxale cả femeile
promiscue au teste pozitive mai putin frecvent decỉt cele cu mai
puţini parteneri sexuali
 Apare că pozitivitatea HPV se leagă de timing-ul
testării & reflectă cu mai mare acurateţe infecţia recentă
virală decît expunerea de-a lungul vieţii
 HPV pre-existent redetectat vs HPV nou dobândit

Datele observaţionale umane sunt larg

susţinute de modelele animale ale latenţei HPV,
care au demonstrat elegant latenţa unui numặr redus
de copii virale ADN, cu expresie genicặ minimặ în
celulele bazale dupặ rezoluţia clinicặ a unei infecţii
virale iniţiale

Maglennon GA, McIntosh P, Doorbar J- Persistence of viral DNA

in the epithelial basal layer suggests a model for papillomavirus latency
following immune regression. Virology. 2011;414:153–163
 Epidemiologia leziunilor cervicale
Cercetătorii japonezi accentuează noţiunea că la nivel molecular se
produce un shift de la o infecţie productivă spre o infecţie
transformantă, ceea ce determină dereglarea ciclului celular ĩn puţine
celule din LSIL sau din CIN1;
aceste celule sunt evidenţiate prin creşterea expeditivei markerilor
virali/proliferare celulară [p16(INK4A)/Ki67] testul CINTEC
Omori M, Hashi A, Nakazawa K, et al, 2007
Distincţia histopatologilor pe specimene colorate cu hematoxilină-eozină ĩn categoria extrem
de heterogenă de CIN2 este foarte importantă- fie spre CIN1-like (productivă), fie spre CIN3
neproductivă, ĩn funcţie de dereglarea ciclului de viaţă celulară.
Această distincţie este susţinută prin tehnicile de imunohistochimie, de colorare duală:
pentru E6/E7HPVhr markerul p16(INK4A), exprimat puternic ĩn leziunile de grad ĩnalt şi
markerul Ki 67 pentru E4, care identifică leziunile de grad jos, chiar cĩnd markerul p16( INK4A)
este prezent.
Expresia puternică a p16(INK4A) ĩn 2/3 din grosimea epiteliului pĩnă la suprafaţă,
cu aglomerări nucleare, pleomorfism, şi cu pierderea polarităţii, coincidentă cu absenţa
E4, certifică o dereglare a ciclului celular indusă de HPVhr ajutând la stratificarea
bolii, cu confirmarea CIN3 - Griffin H, Soneji Y, Van Baars R, Doorbar J, et al , 2015
 Epidemiologia leziunilor cervicale
Studii recente relevă ĩnsă apariţia unor leziuni de grad ĩnalt sau
chiar invazive, fără a se fi ĩnregistrat stadiile lezionale anterioare,
existând ipoteza unui switch molecular, epigenetic ĩn progresia
lezională alături de cel secvenţial bine cunoscut
Nedjai B, Reuter C, Ahmad A, Lorrincz A, et al (2018) - Molecular progression to cervical
precancer, epigenetic switch or sequential model? Int J Cancer. 143(7): 1720–1730
In SUA se propune urmărirea modificărilor epigenetice induse prin
metilarea ADN-ului HPVhr, sau metilarea histonelor gazdei, având ĩn
vedere limitările prin screening citologic sau prin genotiparea primară a
HPVhr
Aceste modificări epigenetice au valoare şi ĩn triajul cazurilor HPVhr
pozitive
Shen-Gunther J, Wang CM, Poage GM, Lin CL, Perez L, Banks NA, Huang JH, 2016- -
Molecular Pap smear: HPV genotype and DNA methylation of ADCY8, CDH8, and ZNF582 as an
integrated biomarker for high-grade cervical cytology. Epigenetics . 2016 Sep 13;8:96.
 Tipuri HPV High-risk
 determinã curent alterarea conţinutului cromozomal,
determinînd aneuploidie
 Leziunile cu aneuploidie rar regresează spontan
 leziunile poliploide, în contrast, dispar în majoritatea
cazurilor
 Cuantificarea conţinutului de ADN celular poate
identifica un subset de leziuni cu un risc mai mare de
transformare malignã. O mare parte din infecţiile
HPV-16 sau HPV-18 se pot prezenta initial ca
leziuni poliploide, dar subsecvent evoluează în
premalignităţi aneuploide
 Studiul ploidiei nu este în practica curentã clinicã
 Carcinogeneza Cervicală
Human Papilloma Virus
Infectia cu HPV high risk oncogen poate contribui la:
- Pierderea unui supresor tumoral major LkB1, sau
- la mutatii somatice-dobindite ale acestui supresor
tumoral LKB1, similar p53
 PCR:  69% din femeile infectate cu HPV au fost
pozitive la 2 locuri: cervix, vagin & vulva, anus indicând ca
infecţiile HPV implică întregul tract genital
inferior + anus (LAST,HPV induse)
Bauer HM, Ault K, 2006
Epiteliu Cervical Normal
coloraţie H & E
Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)

CIN Grad I CIN Grad II CIN Grad III

Celule cervicale scuamoase
Normale & Displazice
 Pap smear

Clasa Caracteristici Celulare

1 Normal, fãrã atipii
2 Unele atipii, dar fãrã suspiciuni de
malignitate
3 Celulele atipii, unele suspicoase, dar fãrã
siguranta malignitãţii
4 Celule cu atipiii izolate, dar sigur maligne
5 Celule maligne abundente. Microbiopsie

Colectare abrazivã: perie (cyto-brush), spatula Ayre ;

dupa menstra (zilele 8-13), fãrã igienã intimã, raport sexual;
in postmenpauza- dupa un scurt trat. cu estriol local
Frotiu Papanicolau Normal
 Metode de screening
Testare HPV hr 16/18
Citologie exfoliativă (conventionalã, mediu lichid)
Sistemul de clasificare Babes-Papanicolau a citologiei cervicale, pe
clase (de la I la V), a fost înlocuit de sistemul Bethesda (2002,
2015) cu terminologia:

- Negativ pentru leziuni intraepiteliale sau maligne (NILM);

- ASC-US (celule scoamoase atipice de semnificatie nedeterminata);
- ASC-H (celule scoamoase atipice care nu exclude H-SIL);
- L-SIL (leziuni scoamoase intraepiteliale de grad scazut);
- H-SIL (leziuni scoamoase intraepiteliale de grad inalt);
- AGC (anomalii ale celulelor glandulare);
 Corelarea Infecţiei HPV cu Leziunile Genitale
 Femei cu Papanicolau anormal pot fi confirmate histologic cu leziuni
cervicale precursoare de cancer in 71% cazuri daca sunt HPV pozitive
 In contrast, numai 20% din HPV-negative au leziuni cervicale
 Acurateţea diagnosticului frotiului cervico-vaginal creşte
dacă se testează simultan şi HPV
 Cazurile HPV-pozitive cu Papanicolau normal manifestă anormalităţi
cervicale în număr semnificativ in timpul primilor 2 ani după conversia
pozitivităţii HPVhr
 Dezvoltarea leziunilor cervicale are loc la femei tinere, active sexual cu o rata mare
de BTS coexistente. Doua treimi au displazii citologice de grad inalt
 Multe femei HPV-pozitive nu dezvolta leziuni, chiar infectate cu tipuri HPV
cu potential oncogen
 Corelarea Infecţiei HPV cu Leziunile Genitale

 In multe alte cazuri, leziunile şi infecţiile sunt

tranzitorii datorită clearence-lui prin rãspunsul imun al
gazdei

 Dupã infecţia cu HPV şi o perioadã de latenţã, ADN

HPVhr din epiteliul adiacent leziunilor HPV asociate va
diminua cu timpul la femei imunocompetente.

 Astfel, este neobişnuit să găsim acizii nucleici HPV în

absenţa modificãrilor morfologice
 Metode de screening
Se recomanda in prezent in ROMANIA
 efectuarea examenului citologic de la vârsta de 18 ani pâna la 65 ani;

 dupa 3 examinari citologice consecutive anuale normale, examinarile citologice se

recomanda a fi efectuate la interval de 2 -3 ani;
 dupa vârsta de 65 ani, daca mai multe examinari consecutive anuale sunt normale,
screeningul poate fi intrerupt.

 Testare HPVhr :30- 65 ani la 5 ani interval, daca primul test este negativ sau co-testare
HPVhr+ citologie pt triaj daca este pozitiv, management si follow-up
 Analiza sensibilităţii a arătat că testarea HPV hr la fiecare 5 ani cu genotipare de triaj după
virsta de 30 ani este strategia cea mai buna cost- eficienţă cĩnd testarea HPVrî s-a dovedit cu
sensibilitate mai mare decĩt sensibilitatea testarii citologice sau cind costul testării HPVrî a fost
comparat cu cel mai scăzut cost al citologiei (14$) JAMA International Medicine- The University
of San Francisco. California- may 2019

Un test HPV hr pozitiv ridica riscul estimat de CIN3+/cancer pina la 30 ani

Riibe MØ, Sørbye SW, Simonsen GS, Sundsfjord A, Ekgren J, Maltau JM - Risk of CIN3 or
higher (CIN3+) among women with HPV test in 1980- 1982, a 30 year follow – up study .Agent
Cancer, 2021 Jun 22; 16 (1):46.
 Pap smear
 Citologia in Mediu Lichid : o noua metoda de sampling
& preparare a celulelor cervicale - NICE, Guidance on the
use of liquid based cytology for cervical screening, 2000
 cu tehnica aceasta celulele colectate de la nivelul colului
sunt puse intr-un lichid de pastrare, in care sunt trimise la
laborator si nu aplicate pe o lama
 La laborator continutul este amestecat & tratat pentru a
indeparta materialul nedorit, si se face un frotiu subtire
din celulele din suspensie, care se analizeaza
 Din restul continutului sa face testarea HPV , daca este
dorita
 Metoda reduce numarul de frotiuri inadecvate prin
realizarea unor frotiuri clare
 Teste de Laborator
Testarea HPVhr (cu test HPV hr ADN, validat)
prim screening tool
 are o mai mare sensibilitate pentru CIN decit citologia (86% vs
60% pentru toate gradele de CIN şi 93% comparativ cu 73%
pentru CIN2 & CIN3)
Cox JT, et al, Am J Obstet Gynecol, 1995. 172(3): 946-54
 dar o mai mica specificitate, mai ales la femei tinere
(sub 30 ani) care au tendinta de infectii tranzitorii HPV
Screening primar HPV singur sau cu co-testare citologică, la
5 ani la femei de 30 la 65 ani (grad de recomandare A).
Curry SJ, Krist AH, Wong JB, et al, 2018, for US Preventive Services
Task Force (USPSTF)
 Implicaţii Clinice ale metodei de
testare Papanicolau
convenţional vs mediu lichid
 The relative sensitivity, based on detection rate ratios for
CIN, is not significantly different between liquid-based
cytology and conventional Pap tests.
 The PPV ratios for CIN are not significantly different
between liquid-based cytology and conventional Pap tests
Siebers Albertus, et all (Dec. 2008, Obstetrics &
Gynecology):
 Triaj pentru CIN
HPV hr ADN pozitiv (test validat- Hybrid Capture 2)
- genotipare: cele 14 tipuri: Grupa A (HPV 33 şi 16 foarte puternic predictiv), Grupa
B (HPV 31, 18, 52, 35, 58, 51 puternic predictiv) şi grupa C (HPV 68, 45, 39, 66,
56, 59, intermediar predictiv).
- triaj prin citologie- sistem Bethesda
- Teste epigenetice (metilare ADN, histone)
Anomalii citologice: ASCUS-H, LSIL< HSIL
- Testare HPV hr ADN ) (test validat- Hybrid Capture 2)
- Colposcopie ± biopsie exocol, curetaj endocol
Teste moleculare
CINtec® Histologia proteinei 16
Este o testare imunohistochimică pentru detecţia proteinei p16INK4a pe lame de
citologie şi pe secţiunile fixate la parafină din biopsiile cervicale, ce aduce detalii
diagnostic in favoarea unei leziuni de grad inalt (CIN3/CIN3+)
Se interpretează de un anatomo-patolog specializat, anticorpii monoclonali (IgG 2a) din
clona E6H4™ reprezentând o modalitate de diagnostic in vitro,
Tehnica se foloseşte pentru pancreas şi amigdale normale şi pentru carcinomul
cervical
 Biopsia cervicală
1. Biopsia ţintită sub colposcop – dupa aplicare de lugol;
unică, multiplă- în 4 cadrane- NU se recomandă

2. Excizia cervicală cu ansa diatermică

3. Conizaţia cu bisturiul/ conizaţia electrică

4. Dilataţia şi curetajul fracţionat (endocol, corp uterin)
O leziune exocervicală are mereu 2 versanţi de
grad diferit:
unul de grad mai înalt  important pentru biopsie
Biopsia cervicală sub colposcop
 Cancer cervical. Studii Histopatologice
 2 tipuri principale de CC:
 80 – 90%: carcinoame cu celule scoamoase; 10 - 20 %:
adenocarcinoame
 Carcinom cu celule scuamoase: exocol, adenocarcinom in glandele
endocolului
 Controverse daca in caz de adenocarcinom prognosticul este mai
prost decit in cazuri cu carcinoame scuamoase
 Unele adenocarcinoame sunt agresive & asociate cu prognostic
prost
 Cel mai important factor de prognostic este stadializarea care va
determina optiunile de tratament si viitorul.
 Optiunile de tratament sunt aceleasi indiferent de forma de cancer
scuamos sau adenocarcinom.
Algoritm de diagnostic

HPVhr pozitiv

Curetaj
endocervical
+
 Colposcopia

• Hinselmann, 1925
• test la acid acetic: epiteliu aceto-alb:
leucoplazie, baza, mozaic (evaluare epiteliu,
vase)- sã se biopsieze orice zona aceto-alba
ASCCP, 2019- Perkins RB, et al, 2020

• test la lugol: pozitiv/ negativ cu contur net

 Colposcopie

1 2 3

Legenda: 1. exocol; 2: endocol; 3: orificiu cervical extern

 Tablou clinic în cancer col

- initial este “mut clinic”

1.Leucoreea – la inceput este: albicioasa → rozata → fetida.

2.Hemoragia
- initial apare doar dupa contact sexual, irigatii vaginale,
examen genital, in cantitate mica, cu sange rosu, indolora;
- in timp creste cantitativ, nu are o periodicitate, in
stadiile finale poate sa fie masiva;

3.Durerea – apare tardiv, dupa invazia parametrului.

 Istoria naturală a
cancerului cervical
Carcinomul scuamos al colului uterin

Stadii succesive:
CIN 1 CIN 2 CIN 3 CANCER INVAZIV

- tumora invadeaza:
1.- fundurile de sac vaginale si vaginul, corpul uterin,
tesuturile paracervicale si parametriale;
2. - faze avansate - invazie vezica urinara si rectul
3. - extinderea limfatica - limfaticele paracervicale si
parametriale, ganglionii iliaci externi, obturatori, hipogastrici, iliaci
comuni si paraaortici.
4. -metastazare pe cale hematogena: plamân, ficat si
schelet.
 Trei stadii
in istoria naturala
a cancerului cervical
 Stadializare. Clasificarea FIGO
* Stadiul 0: Carcinom in situ, carcinom intraepitelial- CIN3. Leziunea nu depaseste
membrana bazala.
• Stadiul I: Carcinom localizat strict la nivelul colului
Stadiul IA: carcinom de col preclinic, diagnosticat numai prin examen microscopic
Stadiul IA1: invazie stromala sub 3 mm în profunzime si sub 7 mm în
suprafata
Stadiul IA2: invazie stromala peste 3 mm, dar nu mai mult de 5 mm în
profunzime si sub 7 mm în suprafata
Stadiul IB: leziune evidenta clinic, localizata la nivelul colului sau leziune preclinica,
mai mare decât stadiul IA
Stadiul IB1: leziune cu dimensiuni sub 4 cm
Stadiul IB2: leziune cu dimensiuni peste 4 cm

Stadializarea se face chirurgical pentru analiza/sampling

ganglionilor lombo-aortici
 Stadializare. Clasificarea FIGO
* Stadiul II: carcinom extins în afara colului, fara a ajunge la peretele pelvin. Tumora
invadeaza vaginul, dar nu si 1/3 inferioara
Stadiul IIA: invazia celor 2/3 superioare ale vaginului, fara invazie parametriala
evidenta
Stadiul IIB: invazie parametriala, dar nu pâna la peretele pelvin
* Stadiul III: tumora se extinde pâna la peretele pelvin sau invadeaza 1/3 inferioara a
vaginului. Se includ toate cazurile cu hidronefroza sau rinichi nefunctional.
Stadiul IIIA: invazia 1/3 inferioare a vaginului, fara extensie la peretele pelvin
Stadiul IIIB: extensie pâna la peretele pelvin sau hidronefroza sau rinichi
nefunctional
* Stadiul IV: tumora extinsa în afara pelvisului sau invadeaza mucoasa vezicala sau
rectala.
Stadiul IV A – extensie la organele vecine, vezica urinara, rect
Stadiul IV B – metastaze la distanta
Metode de diagnostic
+ HPVhr pozitiv + p16 (INK4A)/Ki67
 Bilant preterapeutic
A. Examenul clinic: examen cu valve, tuseu vaginal bimanual, tuseu
rectal

B. Laborator: hemoleucograma, uree, creatinina serica, glicemie, probe

hepatice, examen sumar de urina

C. Examene imagistice:
- radiografia pulmonara – pt depistarea metastazelor pulmonare;
- urografie i.v., pentru evidentierea modificarilor renale;
- tomografia computerizata (CT) cu substanta de contrast i.v.;
evidentiaza modificarile aparatului urinar, ganglionii pelvini si
lombo-aortici;
- CT de torace - în cazul metastazelor pulmonare.
Tipuri Histopatologice: FIGO,2009
 CIN III
 Squamous cell carcinoma in situ
 Squamous cell carcinoma
 Keratinising
 Non- keratinising
 Verrucous Histologii mai rare:
• melanom,
 Adenocarcinoma in situ • limfom
 Adenocarcinoma in situ, endocervical type • t. cervicale secundare
 Endometrioid adenocarcinoma
 Clear cell adenocarcinoma
 Adenosquamous carcinoma
 Adenoid cystic carcinoma
 Small cell carcinoma (spray carcinoma)
 Undifferentiated carcinoma
 Histologia cancerului de col uterin:

A. Carcinomul scuamos invaziv - 80 -90% din cancerele de col uterin.

Forme:
- keratinizant cu celule mari
- nekeratinizant cu celule mari
cu celule mici
Clasificare:
- bine diferentiat
- moderat diferentiat
- slab diferentiat
 Histologia cancerului de col uterin

B. Adenocarcinomul invaziv : 15 -20% din totalul

cancerelor invazive ale colului uterin.
Forme:
- adenocarcinom pur
- carcinom adenoscuamos (mixt: adenocarcinom +
carcinomspinocelular)
- endometrioid
- cu celule clare
- adenocarcinom mucinos
- adenocarcinom seros
 Clasificarea anatomo-clinică
• Forma exofitica (vegetanta) ;

• Forma endofitica - suprafata colului are modificari minime,

cancerul dezvoltandu-se in grosimea colului.
- in timp, se produce necroza suprafetei colului,
aparand un aspect ulcerativ;

• Forma infiltrativa – propagarea cancerului se face

endocevical.
 Profilaxie
Profilaxie primară şi secundară
Vaccinare profilacticã (16-26 ani la femei) şi “terapeuticã” sau de a
preveni reactivarea focarelor de boalã rezidualã prin efect de booster
imunolgic sau de a preveni reinfecţia HPV la cele tratate prin LEEP
Vaccin anti HPV: 2 generatii:
- Prima generaţie:
Bivalent (Cevarix, 2007:1 6,18) & Tetravalent (Gardasil :, 2006: 6,11,16,18)
- A doua generaţie:
Nonavalent ( Gardasil 9, 2014: 6,11,16,18, 31,33, 45, 52, 58)
Vaccinurile sunt preparate prin tehnica recombinarii ADN-ului pornind de la proteinele
structurale L1 purificate care se asambleaza intre ele si formeaza un invelis sub care nu se afla
nimic (invelis vid) specific tipului de HPV care poarta numele de” particule virus like”.

- Nici unul dintre aceste vaccinuri nu contine produse biologice vii sau ADN viral.
Vaccinurile nu au in compozitie antibiotic sau agenti de conservare.

Particulele virus like nu pot infecta celulele, nu pot reproduce sau determina boala.

Modele de studiu pentru vaccinarea în egalã masurã a femeilor & a bãrbatilor au arãtat o
reducere mai mare a prevalenţei infectiei HPV vs de vaccinarea strict a femeilor
 Tratament
Stadii preinvazive (1)

• a. electrorezectie cu ansa diatermicã (pentru leziuni intraepiteliale)

LEEP (ERAD)
• b. conizatie (clasicã sau cu bisturiul electric)
• c. amputatie de col uterin

- Marginea de siguranţã: la proceduri a; b şi

- testare HPVhr cu retestare
HPVhr persistent (dupã CIN2/3+) creşte pragul de risc spre
cancer. Se impune monitorizare HPV pina la 30 ani
postprocedura+ vaccinare “terapeuticã”
Imunomodulare- ISOPRINOSINE
 Conizaţia

Dacă marginile de rezecție sînt pozitive, este necesară rerezecția și testarea

HPV hr
 Opțiunile terapeutice pentru
adenocarcinomul “in situ” (CIN3+)

Histerectomie totalã simplã

Conizație – pentru pacientele care doresc prezervarea
fertilității. Marginile de rezecție trebuie să fie negative,
iar supravegherea ulterioară trebuie să fie minuțioasă.
După încheierea planurilor reproductive este indicată
histerectomia.
 Considerații generale
 Pentru stadiile precoce ale cancerului de col chirurgia este tratamentul de
elecție.
 În cazurile avansate standardul curent de tratament este reprezentat de iradiere
în asociere cu chimioterapia.
 La pacientele cu boală metastazată se utilizează chimioterapia și/sau iradierea
• palia
Studiutivă.
recent retrospectiv (Cibula D, et al, dec 2020): efectuarea histerectomiei radicale
nu crește rata de supravieţuire in cancerele de avansate sau nu clinic, daca se
descoperira intraoperator ganglioni intraperitoneali pozitivi.
• Abandonarea completarii histerctomiei radicale și trimiterea la chimioradioterapie
sunt superioare pentru rata supravietuirii

Cibula D, Dostalek L, Hilemanns P, Runnenbaum I- Completion of radical hysterectomy

does not improve survival of patients with cervical cancer and intraoperatively detected
lymphnode involvement. ABRAX international retrospective cohort study, European Journal of
Cancer, Dec 2020,
 Stadii invazive
Tehnici chirurgicale
 Histerectomia totală simplă este intervenția de elecție la
cazurile fără invazie limfovasculară.
Histerectomia radicală de diferite clase, în cazul prezenței
invaziei limfovsculare (limfadenectomie pelvinã şi
samplingul ganglionilor para-aortici)
Trașelectomia radicală ( cu cerclaj abdominal, daca se
doreşte prezervarea uterină, pentru a obţine o sarcină)
 TRATAMENT MULTIMODAL
• Stadiul IIA
- Radioterapie: iradiere externa pe pelvis + chimioterapie bazata pe
cisplatin+ 2 sau mai multe aplicatii de brahiterapie intracavitara.
-Reevaluare dupa radio-chimioterapie, în vederea deciderii conduitei
în continuare:
-radioterapie exclusiva/ interventie chirurgicala
(limfadenocolpohisterectomia totala largita cu anexectomie
bilaterala)

• Stadiul IIB
- Conduita în stadiul IIB este radioterapia.
- Se intervine chirurgical in cazurile bine selectionate, dupa
radioterapie
 TRATAMENT MULTIMODAL
Stadiul IA
• Stadiul IA1
- Histerectomia totala. Anexele pot fi conservate la femeile în
premenopauza
- În cazul prezentei invaziei vasculo-limfatice, creste riscul
metastazelor ganglionare (3%) si impune limfadenectomia pelvina
(clasica sau laparoscopica)

• Stadiul IA2
- Histerectomia radicala cu limfadenectomie pelvina (HRLP). Sinonim:
limfadenocolpohisterectomia totala largita cu anexectomie bilaterala
(LCHL)
- În cazul invaziei ganglionare pelvine se indica radio-chimioterapie
concomitenta
 ABORD LAPAROSCOPIC
Pentru extirparea ganglionilor
 limfadenectomia para-aortica se face prin laparoscopie (USA

 Gynecol. Oncol.Group is conducting a study of open

removal of pelvic & para-aortic nodes plus abdominal
hysterectomy versus laparoscopic node sampling plus
laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy
SAMPLING SCALENIC NODES
 The issue of sampling left supraclavicular nodes was
raised, particularly in patients with positive para-aortic nodes
 In a study of 72 patients with disease of various stages, no
patient had metastatic disease in the removed scalene fat pad
 TRATAMENT
• Stadiul III
- Radioterapie externa + brahiterapie + Chimioterapie concomitenta
(bazata pe cisplatin).

• Stadiul IVA
- Radioterapie + chimioterapie bazata pe cisplatin.

• Stadiul IVB
- Radioterapie paliativa - pentru tumora primara sau metastaze la
distanta (osoase, cerebrale, etc.).
- Chimioterapie
 Urmărire post- terapeutică

- în primul an post-terapeutic: la 3 luni interval;

- în al doilea an: la 6 luni interval;
- dupa doi ani: o data pe an;

• - Anamneza - prezenta/absenta: durere pelvina,

edem al membrelor inferioare,
hemoragie,
scadere în greutate,
afectiuni urinare,
tulburari digestive;
• - Examen ginecologic: cu valvele, tuseu vaginal si rectal;
• - Examen citologic vaginal: în cazul unei leziuni vaginale;
• - Ecografie sau CT abdominala;
• - Radiografie toracica: o data/an;
• - Examinari de laborator: hemoleucograma, uree, creatinina serica, probe hepatice;

Comisii oncologice: chirurg oncolog, chimioterapeut, radioterapeut

 CONDUITA IN CAZUL CANCER DE COL UTERIN RECIDIVAT SAU
METASTAZAT

Nu exista un tratament standard, optiunea depinde de localizarea recidivei si de

tratamentul anterior.

• * Recidiva pelvina:
- dupa brahiterapie sau chirurgie: radioterapie externa + chimioterapie.
- dupa radioterapie externa +/-brahiterapie: chirurgie, daca este posibil tehnic.

• * Metastaze la distanta
- chimioterapie
- iradiere antialgica
Atitudine terapeutică în trimestrul I de sarcină

Stadiul I şi IIA:
Chirurgie: Histerectomie radicala cu limfadenectomie
pelvina
Radioterapie externa + brahiterapie. Are caracter
adjuvant si se aplica doar în cazurile cu invazie ganglionara sau
parametriala (a se vedea terapia stadiilor I si IIA);

Stadiul IIB - III:

• Evacuarea fatului (se recomandã folosirea prostaglandinelor
în acest scop).
• Radioterapie + chimioterapie
 Atitudine terapeutică în trimestrul II de sarcină

• Decizia depinde de dorinta mamei si este obligatorie obtinerea

consimţământului informat al mamei;

• Daca se opteaza pentru întreruperea cursului sarcinii, aceasta se va

face cu prostaglandine administrate intravaginal sau micã cezarianã.
Dupa evacuarea fetala, tratamentul se va face în functie de stadiul
bolii;

• Daca se opteazã pentru supravieţuirea fãtului, se va efectua operaţia

cezarianã între 32 -34 saptamâni, iar terapia va fi adaptatã stadiului
bolii.
 Atitudine terapeutică în trimestrul III de sarcină

 stadiile IB -IIA: histerectomia radicala se va efectua în continuarea operatiei

cezariene. Se practica cezariana începând cu 32 -34 saptamâni, iar tratamentul se
adapteaza stadiului bolii;

 Nasterea naturala nu este contraindicata în stadiile operabile, exceptând tumorile

exofitice, care pot determina hemoragii importante postpartum

 Prognosticul nu este influentat de calea de nastere, ci de stadiul bolii;

 stadiile IIB : se prefera operatia cezariana, urmata de terapia obisnuita acestor

stadii;

 Morbiditatea legata de chirurgia radicala practicata în timpul sarcinii este similara

celei constatate la pacientele negravide.
 Prognosticul
Factorii de prognostic sunt:
• - stadiul si volumul tumorii
• - invazia ganglionara pelvina si para-aortica
• - tipul histologic si gradul de malignitate, invazia vasculara si limfatica.

Supravieţuirea la 5 ani:
• 100% in stadiul 0 (tratat)
• 91% în stadiul I
• 83% în stadiul IIA,
• 66% în stadiul IIB, 45% în IIIA, 36% în IIIB
• 10 -14% în stadiul IV.