Farmacocinetica

curs II
Farmacologie I
 Obiective
• Descrierea etapelor de transport, distribuție, biotransformare
și eliminare a medicamentelor
• Descrierea interacțiunilor medicamentoase în diversele etape
farmacocinetice
• Descrierea procesului de prim pasaj hepatic și a circuitului
enterohepatic
• Explicarea fenomenului de inducție și inhibiție enzimatică, cu
consecințele clinice ale acestora
• Explicarea parametrilor farmacocinetici și importanța lor clinică
• Explicarea cineticii dozelor multiple în funcție de administrare
 TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR

• Se realizează plasmatic și debutează din

momentul ajungerii medicamentelor în sânge
și durează până la extragerea lor de către
diverse țesuturi și până la eliminarea renală.
 TRANSPORTUL
MEDICAMENTELOR
• Medicamentele sunt transportate sub două
forme:
• fracția liberă
• și fracția legată de proteinele plasmatice
 TRANSPORTUL
MEDICAMENTELOR
• Fracția liberă este farmacodinamic activă, cea
care penetrează membranele biologice, având
acces la nivelul receptorilor.

• Fracția legată este inactivă farmacodinamic

având rol de depozit tranzitor pentru
medicamente în sânge.
 TRANSPORTUL
MEDICAMENTELOR
• Albuminele sunt principalele proteine
plasmatice cu capacitate de fixare a
medicamentelor.

• Legarea de proteine se face prin legături

reversibile de tip ionic, van der Waals, de
hidrogen.
 TRANSPORTUL
MEDICAMENTELOR
• Globulinele au o capacitate de legare mai
mică dar pot lega selectiv anumite substanțe:
• transcortina leagă corticosteroizii
• ceruloplasmina- ionii de cupru
• transferina- ionii de fier
• transcobalamina- vitamina B12.
 TRANSPORTUL
MEDICAMENTELOR
• O parte nesemnificativă din medicamente se
leagă de hematii, sau de lipoproteine-
anticoagulantele orale
 TRANSPORTUL
MEDICAMENTELOR
• Între fracția liberă și cea legată există:
• un echilibru
• pe măsură ce fracția liberă se distribuie, de
pe proteinele plasmatice se desprinde o
cantitate proporțională cu consumul
• procesul este reversibil.
 TRANSPORTUL
MEDICAMENTELOR
• Unele medicamente total legate de proteinele
plasmatice, nu generează efecte sistemice, ex:
• acid nalidixic
• nitrofurantoina
 TRANSPORTUL
MEDICAMENTELOR
• Stările patologice care determină scăderea
nivelului proteinelor plasmatice (insuficiența
hepatică, sindrom nefrotic), determină
creșterea fracției nelegate, disponibilă pentru
distribuție și implicit pot genera efecte toxice.
 INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE ÎN
ETAPA DE TRANSPORT
• Pot apare între două medicamente, unul dintre ele
acționând ca agent de deplasare de pe proteinele
plasmatice, ex:
• aspirină- sulfonamide (risc de hipoglicemie)
• aspirina- fenitoina
• fenilbutazona- anticoagulante orale (warfarina)-
risc de sângerări
• verapamil- digoxina
• antidiabetice orale- anticoagulante orale
 INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE ÎN
ETAPA DE TRANSPORT
• Consecințele de importanță clinică ar fi
toxicitatea datorată creșterii tranzitorii a
fracției libere a medicamentului dislocat de pe
proteinele plasmatice.
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR

• După ce sunt absorbite, medicamentele ajung

în sânge, denumit compartimentul central al
organismului (intravascular)→ după care se
distribuie în lichidul extracelular
(compartimentul interstițial) și în lichidul
intracelular.
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Medicamentele se distribuie:
• fie uniform, ocupând spațiul hidric total al
organismului (spațiul intracelular+ spațiul
extracelular)
• fie neuniform ocupând preponderent
anumite spații.
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Unele medicamente se cantonează strict
intravascular:
• Heparina
• Dextran
• Manitol
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Alte medicamente se distribuie intracelular:
• hormonii steroizi
• hormonii tiroidieni
• vitamina D
• citostatice
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Majoritatea medicamentelor se distribuie în
spațiul interstițial unde acționează la nivelul
receptorilor de pe membranele celulare.
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Distribuția este rezultatul a 3 factori:
• vascularizația structurii biologice respective
• penetrabilitatea prin barierele biologice locale
• afinitatea unui organ, țesut sau constituent
celular pentru medicamentul administrat
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Medicamentele se distribuie inițial către teritoriile
intens vascularizate:
• SNC, cord, ficat, rinichi
• Se distribuie mai puțin în teritorii mai slab irigate:
• mușchi scheletici, pielea, articulații
• Organe denumite sanctuare, unde medicamentele
pătrund în cantități reduse:
• ochiul, testiculul
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• În SNC, puține medicamente sunt capabile să
străbată bariera hematoencefalică deși un
procent însemnat din doza absorbită este
prezentă în circulația cerebrală, doar o fracție
mică ajunge să acționeze asupra celulelor
nervoase.
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Substanțele polare ( ex. curarizantele) nefiind
liposolubile, nu ajung în creier.

• Anestezicele generale fiind liposolubile,

traversează membrana hematoencefalică cu
ușurință, generând efectul narcotic.
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Unele organe și structuri au afinitate pentru
anumite medicamente:
• fierul în măduvă
• calciul și fosforul în oase
• iodul în tiroidă
• diureticele tiazidice în rinichi
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Unele medicamente se pot depozita tisular:
• narcoticele în țesutul adipos
• tetraciclinele în oase
• morfina în creier
• clorochina în ficat
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
Redistribuția
• este procesul invers distribuţiei, când medicamentul, după
distribuţia primară într-un ţesut, ajunge din nou în sânge şi de
aici se redistribuie în alt ţesut.
• Ex.: în cazul narcoticelor intravenoase, substanţe liposolubile,
care sunt captate de creier, îşi produc efectul rapid, apoi trec
în sânge şi de aici se redistribuie în ţesutul adipos.
 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR
• Însă, cu toate că efectul farmacodinamic (narcoza) dispare, ele
rămân în organism.

• O nouă administrare poate duce la depăşirea capacităţii

organismului de a metaboliza şi elimina medicamentul. De
aceea, este interzisă repetarea administrării în decurs de 24
de ore!
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Este procesul de metabolizare al

medicametelor, prin care acestora li se
micșorează sau anulează activitatea
farmacologică, ușurând astfel eliminarea lor.
 BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Metabolizarea are loc în principal în ficat.

• Medicamentele pot suferi acest proces și în

tractul gastrointestinal, plămân, rinchi, piele,
creier.
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Procesul de metabolizare va duce la încărcarea

electrică a moleculelor (trecerea intr-o formă
hidrosolubilă)

• devin neliposolubile, îngreunând traversarea

membranelor biologice și ușurând eliminarea
renală.
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Bioinactivarea sau detoxifierea-

• se produce în cazul majorității
medicamentelor, poate fi totală sau parțială.
Exemple: barbituricele, morfina, acetilcolina,
procaina
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Bioactivarea - prin care este micșorată

polaritatea sau apar grupări active.
• În acest caz, medicamentul inițial inactiv este
activat prin metabolizare, se numește
promedicament, exemple:
• cortizon → hidrocortizon
• prednison → prednisolon
• levodopa → dopamină
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Tot prin acest proces (bioactivare) unii metaboliți

au același profil farmacodinamic ca al precursorilor:
• imipramina → dezipramină
• aspirina → salicilat
• codeina → morfină
• fenacetina → paracetamol
• amitriptilina → nortriptilina
• diazepam → nordiazepam.
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Biotoxificarea- proces prin care rezultă

metaboliți cu potențial toxic:
• parationul, prin desulfurare oxidativă se
transformă în paraoxon și malaoxon, care sunt
structuri organofosforice din clasa
anticolinesterazicelor ireversibile
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• izoniazida- metabolitul acetilhidrazida, cu

acțiune toxică hepatică
• alcool metilic- metaboliții aldehida formică și
acidul formic care produc acidoză severă cu
leziuni degenerative ale retinei și nervului optic
• paracetamol- metabolit N-
acetilbenzochinonimină, cu instalarea
insuficienței hepatice acute.
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Unele medicamente se pot metaboliza în

etapa anterioară absorbției, cu reducerea
biodisponibilității acestora, ex:
• În stomac, la pH-ul acid:
• insulina
• Penicilina G
sunt hidrolizate în produși inactivi
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• În intestin:
• aspirina
• cloramfenicolul palmitat
pot fi degradate de esteraze

În peretele intestinal unele medicamente:

izoprenalina, terbutalina, sunt extensiv
conjugate.
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Morfina, la nivel intestinal suferă un proces de

glucuronoconjugare, motiv pentru care nu se
administrează intern.

• La nivelul pielii se pot produce reacții de biotransformare

pentru:
• hidrocortizon
• fluorouracil
• vidarabina
cu scăderea acțiunii acestora.
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Un factor implicat în biotransformare este efectul

de prim pasaj hepatic, prin care medicamentele
după administrare orală, prin intermediul
circulației portale ajung în ficat unde pot suferi un
proces intens de metabolizare, ex.:
• nitroglicerina
• propranolol
• verapamil
• morfina.
BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Astfel, o anumită doză de medicament, poate

fi incomplet disponibilă, cu biodisponibilitate
redusă, ca o consecință a metabolizării
presistemice.

• Biodisponibilitate = fracția de medicament

care ajunge în sânge după ce se absoarbe
 Biotransformarea la nivel hepatic

• etapa I - au loc reacții de oxidare, reducere și

hidroliză

• rezultă metaboliți cu grupări funcționale

polare: hidroxil, carboxil, amină, etc.
 Biotransformarea la nivel hepatic

• etapa a IIa – include reacții de conjugare cu

acid glucuronic, cu radicali acetil, cu grupări
sulfat, metil, cu aminoacizi, cu glutation

• rezultă compuși inactivi, hidrosolubili, care se

vor elimina renal.
 Biotransformarea la nivel hepatic

• În etapa I principala cale de metabolizare este

reprezentată de reacțiile de oxidare, care se
realizează la nivelul sistemelor microzomiale
oxidative de la nivelul hepatocitelor, cel mai
important fiind cel al citocromului P450
 Biotransformarea la nivel hepatic
• Medicamente metabolizate oxidativ:
• propranolol
• barbiturice
• benzodiazepine
• anticoagulante cumarinice
• fenitoina
• codeina
• amfetamine
• vitamina B12
• și unele substanțe endogene, cum ar fi: acizi grași, hormoni
steroizi, bilirubină, etc.
 Biotransformarea la nivel hepatic

• Catalizarea proceselor de oxidare poate fi

realizată și de enzime nonmicrozomiale:
• monoaminoxidaza (MAO) din rinichi, ficat,
țesut nervos, dezaminează oxidativ
noradrenalina, adrenalina, 5-
hidroxitriptamina și alte amine biogene,
rezultând aldehidele corespunzătoare.
 Biotransformarea la nivel hepatic

• alcool- dehidrogenaza catalizează

transformarea alcoolului etilic și metilic în
aldehida acetică respectiv formică, care prin
oxidare rezultă în acid acetic și acid formic.
• xantinoxidaza, pe lângă sinteza acidului uric,
acționează asupra alopurinolului, azatioprinei
și 6- mercaptopurinei
 Biotransformarea la nivel hepatic

• Hidroliza medicamentelor
• Implică metabolizarea structurilor esterice și
amidice, sub acțiunea esterazelor și amidazelor.
• Esterazele sunt prezente în plasmă, hematii, ficat,
rinichi și alte țesuturi.
• Compușii endogeni și exogeni cu structură esterică
care sunt metabolizați prin hidroliză sunt:
acetilcolina, atropina, succinilcolina, procaina.
 Biotransformarea la nivel hepatic

• Etapa a IIa – conjugarea medicamentelor

• Medicamentul parțial metabolizat în prima
etapă se cuplează cu compuși endogeni, aflați în
stare activată, rezultând conjugați inactivi cu
polaritate crescută ceea ce le favorizează
excreția rapidă.
• Procesul necesită prezența unor enzime de
transfer, transferaze, localizate în microsomi sau
în citosol.
 Biotransformarea la nivel hepatic

• Glucuronoconjugarea- constă în cuplarea

substanțelor cu acid glucuronic, catalizat de uridin-
difosfat- glucuronil transferaza microzomială hepatică
și este un proces prin care se metabolizează:
• bilirubina
• cloramfenicol
• digoxina
• morfina
• tiroxina
 Biotransformarea la nivel hepatic

• Acetilarea- implică transferul unui rest acetil ce provine

de la acetil-CoA, sub acțiunea acetiltransferazei aflată în
citosol și este procesul prin care se metabolizează:
• izoniazida
• hidralazina
• rifampicina
• fenelzina
• acidul para- aminobenzoic
• acidul para- aminosalicilic.
 Biotransformarea la nivel hepatic

• Sulfoconjugarea- implică cedarea unei grupări

sulfat de către fosfoadenozil fosfosulfat, sub
influența sulfotransferazei aflată în citosol. În
acest fel se metabolizează:
• estrogenii
• alcooli
• metil- DOPA.
 Biotransformarea la nivel hepatic

• Metilarea- constă în transferul grupării metil

din structura adenosil- metioninei, sub
acțiunea N- acetil transferazei. În acest mod
se metabolizează aminele endogene:
• adrenalina
• noradrenalina
• dopamina.
 Biotransformarea la nivel hepatic
• Glicinoconjugarea- constă în cuplarea
medicamentelor cu glicină, sub acțiunea acil-
CoA glicin transferazei mitocondriale, și sunt
metabolizate:
• acidul benzoic
• acidul salicilic
 Biotransformarea la nivel hepatic

• Glutationconjugarea- constă în cuplarea cu

glutation, sub acțiunea glutation transferazei
citoplasmatice.
• Un exemplu ar fi metabolizarea
paracetamolului.
• La doze mari se ajunge la epuizarea grupărilor
-SH libere ale glutationului cu necroză hepatică.
 Circuitul enterohepatic
• Substanțele conjugate cu acid glucuronic, ajung cu
ajutorul sistemelor de transport din hepatocit în
bilă, și din nou în intestin (eliminare biliară)
• Glucuronizii pot fi degradați de beta-
glucuronidazele bacteriene și substanța activă poate
fi din nou reabsorbită→ circuitul enterohepatic
• Substanțele conjugate nu trec din hepatocit doar în
bilă, ci și în sânge, aceștia vor fi supuși filtrării
glomerulare și eliminării prin urină.
 Circuitul enterohepatic
• Medicamentele care intră în circuitul enterohepatic
sunt eliminate lent din organism. Ex.:
• digitoxina
• aspirina
• cloramfenicol
• diazepam
• morfina
• metronidazol
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL BIOTRANSFORMĂRII

• Există două procese care au o importanță

clinică deosebită:
• inducția enzimatică.
• inhibiția enzimatică
 Inducția enzimatică
• Unele medicamente, cu structură chimică
diferită, prin administrare îndelungată și
repetată au un efect inductor asupra
citocromului P- 450
• fie prin creșterea sintezei sale
• fie prin scăderea metabolizării sale
 Inducția enzimatică
• Consecințe
• procesul va accelera viteza de metabolizare,
cu o diminuare progresivă a efectului
farmacologic al medicamentului respectiv sau
a altui medicament co- administrat.
 Inducția enzimatică
• Cele mai importante medicamente inductoare enzimatice:
• fenobarbitalul
• fenitoina
• carbamazepina
• rifampicina
• spironolactona
• glucocorticoizii
• macrolidele
• izoniazida
• clofibrat
• alcoolul
 Inducția enzimatică
• Ex. - Administrarea cronică de antiepileptice și
anticoagulante cumarinice → poate influența
efectul farmacologic al acestora, prin creșterea
metabolizării cu scăderea efectului
anticoagulant.
 Inducția enzimatică
• De asemeni, autoinducția enzimatică este
implicată în inducerea toleranței la
medicament cu diminuarea progresivă a
intensității efectelor medicamentului,
necesitând o creștere progresivă a dozelor
pentru menținerea aceleiași intensități
terapeutice.
 Inhibiția enzimatică

• Unele medicamente determină inhibiția

citocromului P- 450, micșorând procesul de
epurare a altor medicamente.
 Inhibiția enzimatică
• Cele mai importante medicamente inhibitoare
enzimatice sunt:
• cimetidina
• ketoconazolul
• inhibitorii de MAO (antidepresive)
• eritromicina
• ciprofloxacina
care pot crește efectul farmacologic al unor medicamente
co- administrate, cum ar fi: amiodarona, petidina, teofilina,
ciclosporina
 Inhibiția enzimatică
• Consecința clinică în cazul inhibiției enzimatice
constă în riscul apariției reacțiilor toxice, mai
ales pentru medicamentele cu un indice
terapeutic mic, cum e cazul teofilinei.
 ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

• Principala cale de eliminare a medicamentelor este cea renală.

• Alte căi de eliminare sunt:

• digestivă
• pulmonară
• biliară
• lactată
• salivară
• cutanată
• placentară
 Eliminarea renală

• Aproximativ 90% din medicamente se elimină

pe această cale, prin trei mecanisme:
• filtrare glomerulară
• secreție tubulară
• reabsorbție tubulară.
• Filtrarea glomerulară- se face în sensul
gradientului de concentrație, din sânge în urina
primară, datorită diferențelor de presiune
hidrostatică și coloidosmotică dintre capilarele
glomerulare și spațiul liber din capsula
Bowman.
• Sunt filtrate substanțe cu greutate moleculară
mică și nelegate de proteinele plasmatice,
exemple: barbituricele, benzodiazepinele.
• Secreția tubulară- se face împotriva gradientului de
concentrație, e un proces activ ce necesită energie,
medicamentele difuzează din capilarele sanguine în
lumenul tubar. Este cel mai eficient mecanism de
eliminare al medicamentelor și implică două
mecanisme:
• secreția acizilor (mecanismul anionic), prin care se
elimină acizii, de exemplu penicilinele
• secreția bazelor (mecanismul cationic), prin care se
elimină bazele: procaina, amfetaminele
• Fiecare sistem transportor este saturabil și se
caracterizează prin o limită maximă de
transport.
• Afinitatea medicamentelor pentru sistemul
transportor este mai mare decât cea pentru
proteinele plasmatice, deci procesul de
secreție tubulară nu este afectat de legarea de
proteinele plasmatice.
• Reabsorbția tubulară- se realizează pentru
majoritatea medicamentelor prin difuziune pasivă
(se datorează diferenței de concentrație dintre urina
tubulară și spațiul interstițial, precum și pH-ului
fluidului intratubular) și vizează substanțe
liposolubile sau neionizate.
• Prin creșterea diurezei este intensificată eliminarea
medicamentelor, datorită scăderii gradientului de
concentrație între fluidul tubular și sânge.
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE LA NIVELUL ELIMINĂRII

• Prin administrarea concomitentă a unor

medicamente ce interferă cu filtrarea, secreția
și reabsorbția, se poate modifica eliminarea
renală a unor medicamente
• Modificarea pH-ului, prin acidifierea urinii (cu
clorură de amoniu) favorizează ionizarea
medicamentelor bazice (chinidina- un
antiaritmic) care nu vor mai fi reabsorbite.
• alcalinizarea urinii (cu bicarbonat de sodiu sau
hidroxid de magneziu) favorizează ionizarea
medicamentelor acide (aspirina), scăzând
reabsorbția și implicit favorizând eliminarea.
• Acest mecanism prin care se modifică pH-ul
urinar prin administrarea pe cale sistemică a
unor substanțe, se folosește în diverse
intoxicații acute cu medicamente:
• aspirina, fenobarbitalul, amfetamine.
• Competiția la nivelul transportorilor ce
intervin în secreția tubulară poate duce la
obținerea unor concentrații plasmatice mai
mari, timp mai îndelungat.
• Probenecidul asociat cu: peniciline,
cefalosporine, sulfonamide, diuretice tiazidice,
metotrexat
• permite obținerea unor concentrații eficiente
prin administrarea unor doze inferioare celor
uzuale.
• Creșterea fluxului sanguin renal indus de
vasodilatatoare, tonicardiace, poate
determina creșterea eliminării altor
medicamente.
• Pentru majoritatea medicamentelor,
eliminarea decurge după o cinetică de
ordinul I- în unitatea de timp medicamentul se
elimină într-o proporție constantă din cantitatea
totală
• este funcție liniară de concentrația plasmatică,
în consecință Clp este constant la
concentrațiile terapeutice uzuale.
• În cinetica de ordinul I t1/2 (timpul necesar
pentru a se reduce la jumătate concentrația
plasmatică), are o valoare constantă,
indiferent de cantitatea totală de medicament
din organism.
• Ex. administrarea a 80 mg de medicament cu
t1/2 = 4h va avea următorul mod de eliminare:
80 mg- 4h→40 mg- 4h→20 mg- 4h →10 mg-
4h→5 mg
• În eliminarea după o cinetică de ordinul 0
cantitatea de medicament eliminată în
unitatea de timp este constantă, indiferent cât
medicament există în organism- ex etanolul
• eliminarea durează cu atît mai mult timp cu
cât există o cantitate mai mare de
medicament în organism
• Ex.: dacă se administrează 80 mg de
medicament și 10 mg se elimină la 4 h, timpul
necesar eliminării va fi:
• 80 mg- 4h→ 70 mg- 4h → 60 mg- 4h → 50 mg-
4h →40 mg
• rata eliminării este independentă de
concentrația plasmatică (cantitatea de
medicament)
• În cazul capacității limitate a mecanismelor de
epurare- sistemul transportor al secreției
tubulare sau biliare saturat sau sistemul
enzimatic metabolizant saturat→ procesul
are loc după o cinetică de ordinul 0, epurarea
fiind constantă- ex. alcoolul etilic
• Fenitoina
• Acidul acetilsalicilic
• Dicumarol
Se epurează conform unei cinetici intermediare, la
doze mari cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0.
!!! mici creșteri de doză determină creșteri mari
ale conc. plasmatice, consecutiv a efectului
farmacodinamic, cu risc toxic.
 Alte căi de eliminare
• Calea rectală
• Compuși care nu se absorb:
• carbonat de calciu
• compuși de magneziu, aluminiu
• aminoglicozide
 Alte căi de eliminare
• Calea rectală
• Colestiramina și cărbunele activat formează
complexe neabsorbabile cu diverse medicamente,
accelerând eliminarea lor digestivă:
• anticoagulante cumarinice
• fenobarbital
• digitoxină
• amitriptilină
 Alte căi de eliminare
• Calea biliară
• se realizează printr-un sistem de transport activ
• digitoxina
• cromoglicat disodic
• eritromicina
• rifampicina
• indometacina
• estradiol
• morfina
 Alte căi de eliminare
• Prin secreția salivară
• este cantitativ lipsită de importanță
• poate prezenta:
• interes terapeutic →utilizarea rifampicinei în
infecțiile faringiene cu meningococ
• interes diagnostic→hiperplazia gingivală, corelată
cu excreția salivară a fenitoinei, la epileptici
→depozitele gingivale din
intoxicațiile cu plumb, mercur, arsenic
 Alte căi de eliminare
• Prin secreția salivară
• unele medicamente realizează concentrații
asemănătoare celor din plasmă, se pot doza,
având importanță practică în situația în care
recoltarea sângelui prezintă dificultăți:
• teofilina, litiu, salicilați, fenitoina, fenacetina,
cafeina, etanol, diazepam, fenobarbital,
digoxin
 Alte căi de eliminare
• prin secreția lactată
• consecințe toxice asupra sugarului
• cloramfenicol, anticoagulante orale, morfina
 Alte căi de eliminare
• Pulmonar
• predomină pentru substanțele volatile sau
gazoase- anestezice generale
 Alte căi de eliminare
• Cutanat și prin fanere- nesemnificativă
• importantă terapeutic pentru unele
antimicotice- griseofulvina, în micozele
cutanate
• importanță toxicologică- plumb, mercur,
arsenic, detectabile în păr timp îndelugat
 PARAMETRII FARMACOCINETICI

• Biodisponibilitatea
• Reprezintă proporția de medicament disponibilă
pentru acțiunea farmacologică.
• Măsoară proporția din doza de medicament
administrată care ajunge în sânge, și se calculează după
formula:
• Bd%= ( Cp.o./Cp.iv.) x 100
• C p.o.= concentrația plasmatică după administrare orală
• C p. iv.= concentrația plasmatică după administrare
intravenoasă
• Biodisponibilitatea este 100% după
administrare intravenoasă.
• Biodisponibiliatea după administrare orală
suferă variații din cauza absorbției,
• exemple: Bd= 60% pentru amplicilină, Bd =
75% pentru amoxicilină.
• Valori mici ale biodisponibilității arată o absorbție
incompletă, datorată:
• primului pasaj hepatic, unde o mare parte din
medicament este inactivată, de exemplu
nitroglicerina are Bd= 10%
• unui tranzit intestinal rapid
• unor modificări patologice ale mucoasei intestinale
• unor preparate farmaceutice necorespunzătoare
• Biodisponibilitatea se măsoară în cadrul
studiilor farmacocinetice din farmacologia
clinică cu ocazia introducerii medicamentelor
noi.
• Concentrația plasmatică
• Este cantitatea de medicament aflată în
plasmă și este corelată cu efectul farmacologic
sau toxic al medicamentului.
• Există nivele terapeutice, toxice și letale ale
concentrației plasmatice.
• Se măsoară în cadrul studiilor farmacocinetice
ale medicamentului, iar în practica terapeutică
nu se impune ca o necesitate, decât în:
• condițiile administrării unor medicamente cu
potențial toxic, adică cele cu indice terapeutic
mic (digoxina, teofilina, fenitoina)
• bolnavi cu insuficiență hepatică, renală
• la bolnavi suspectați de non- complianță.
• Timpul de înjumătățire- t 1/2
• Este timpul necesar scăderii la jumătate a
concentrației de medicament în plasmă.
• Este un parametru important când vrem să
determinăm persistența unui medicament în
organism.
• t1/2 depinde la început de volumul de
distribuție (Vd ) apoi predominant de procesul de
epurare, adică de clearance (Cl).
• Pentru majoritatea medicamentelor t1/2 este
cuprins între 2 și 10 ore.
• Cunoașterea t1/2 este utilă în stabilirea dozelor
și a intervalului dintre acestea.
• Volumul aparent de distribuție
• Reprezintă volumul de lichid în care se
distribuie un medicament.
• Este aparent deoarece de multe ori se abate
de la valorile fiziologice și de multe ori nu este
vorba de un volum real.
• Se calculează după formula: Vd = D/Co (se
exprimă în l sau l/kg)
• D = doza de medicament în mg administrată iv.
• Co = concentrația plasmatică inițială, sau la
momentul 0, în mg/l
• Acest calcul este valabil pentru un model
unicompartimental (organismul uman este
considerat un singur compartiment).
• În cazul unui Vd mic, 3l, medicamentul este
distribuit numai intravascular, exemplu:
heparina, dextranii.
• În cazul unui Vd mai mare, 14l medicamentul
se distribuie în compartimentul
intravascular+extracelular, exemplul
medicamentelor polare care nu pot străbate
membranele celulare:curarizantele,
aminoglicozidele.
• Un Vd mare de 42l, arată diststribuția în tot
organismul, compartimentele vascular+
extracelular+ intracelular, exemplul
medicamentelor liposolubile: diazepam,
fenobarbital, fenitoina.
• Valorile volumului de distribuție pot fi aparent
foarte mari datorită acumulării
medicamentelor în diverse țesuturi: mușchi,
țesut adipos.
• Clearance-ul
• Cl plasmatic- reprezintă volumul de plasmă
epurat complet de medicament în unitatea de
timp.
• se caculează pe baza variației concentrației
plasmatice a medicamentului în timp după o
administrare unică
• Clp=D/Cc (D=doza; Cc= conc. plasmatică
constanta)
• Clearance-ul plasmatic exprimă clearance-ul
sistemic sau total (Clt), care este suma
clearance-ului hepatic și renal.
• Acest parametru este important deoarece
permite aprecierea duratei efectului unui
medicament ( cât timp acesta rămâne în
organism).
• Clearance-urile de epurare ridicate, hepatic
sau renal , modifică deci Clp al medicamentelor
și impun prudență în administrare în special la
bonavi cu insuficiență hepatică, renală, sau
cardiacă.
 Cinetica dozelor multiple după administrări
regulate
• În cazul administrării repetate a medicamentelor contează
intervalul de timp dintre doze.
• Când intervalul dintre doze este mai mic decât cel necesar
epurării totale (adică de 4 ori timpul de înjumătăţire),
substanţa se acumulează.
• Când cantitatea administrată devine egală cu cea epurată se
realizează o stare de echilibru sau de platou- Css “steady
state”
• În jurul acestui platou se produc fluctuaţii după fiecare
administrare.
Evoluția temporală a concentrației medicamentului după
administrări regulate
 Cinetica dozelor multiple după administrări
neregulate
• dacă două doze succesive sunt omise, nivelul
plasmatic va scădea sub nivelul terapeutic, fiind
necesară o perioadă mai lungă pentru a ajunge din
nou la nivelul plasmatic terapeutic.
• respectarea indicațiilor de administrare a
tratamentului de către pacient= complianță
 Evoluția temporală a concentrației
medicamentului după administrări neregulate
Acumulare, doza, interval de dozare si fluctuatiile
nivelului plasmatic
• Succesul terapiei medicamentoase se obține
atunci când concentrația medicamentului este
menținută constantă iar pentru aceasta:
• este necesară administrarea regulată
• respectarea dozelor
• respectarea intervalelor
pentru a evita atât scăderea conc. plasmatice sub
nivelul eficient terapeutic, cât și depășirea acestuia
și apariția reacțiilor toxice