Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Metale
• Macroelemente esenţiale: Ca, Na, K, Mg (>
1g)
• Microelemente esenţiale: Co, Cr, Cu, Fe, Mn,
Ni, Mo, Se, Zn (cofactori ai unor enzime <1g)
• Metale neesenţiale: As, Hg, Pb, Cd, Ag, Au,
stb.
Molecule biologice cu conţinute de
metale (metaloproteine)
• Clorofilă (Mg)
• Hem (Fe2+): hemoglobină, mioglobină, citocrom, catalază,
peroxidază
• Feritină, hemosiderină (Fe)
• Vitamina B12 (Co)
• Carboanhidrază (Zn)
• Ceruloplazmină (Cu)
• Szuperoxid-dizmutază (Cu, Mn, Ni, Zn)
• Metalotionenină (Zn, Cu, Cd, Hg) – cu rol de transport şi
fixare a metalelor (ficat şi rinichi)
– conţinut mare de grupări -SH
– indusă de prezenţa metalelor în cantitate mare
Surse de intoxicaţii
• aer: inhalare, prin piele. La copii riscul este dublu (suprafaţă
alveolară crescută, frecvenţă respiratorie crescută)
• alimente: intoxicaţii accidentale sau intenţionate
• suplimente alimentare folosite excesiv
• apă: solubilizarea metalelor grele din sol, diferenţe semnificative
de concentraţie în funcţie de zona geografică (As, Banglades)
Concentrarea metalelor în mediu în urma activităţii
antropogene
• începând cu epoca industrializării foarte multe metale au fost
concentrate în biosferă
• metale rare sunt din ce în ce mai des folosite pentru aplicaţii
industriale
• implicaţiile toxicologice ale metalelor s-au descoperit doar după
utilizare îndelungată
• cu mici excepţii metalele nu sunt reciclate, sporind astfel
concentraţia lor în biosferă
• intoxicaţiile acute sunt rare în prezent, atenţie deosebită primind
acţiunea biologică a unor cantităţi mici ingerate susţinut (lipsa
posibilităţii de distingere a relaţiilor cauză – efect)
• identificarea unor efecte subtile (modificări ale performanţelor
intelectuale), a unor acţiuni complexe a căror finalitate nu este
specifică, sau a cauzei unui efect carcinogen sunt dificile
Toxicinetică
• Pătrundere în organism: respirator, (piele), ingestie
• Absorbţie:
– căile respiratorii: <5μm, are loc depunere/dizolvare şi trecere în circulaţie, trecere
cu ajutorul secreţiilor spre aparatul digestiv, fagocitare de către macrofage
– stomac-intestin: difuzie pasivă pentru compuşi organomercurici / absorbţie activă
pentru compuşii anorganici
• Distribuţie/depozitare: sunt transportate în sânge legate de proteinele
pasmatice
– prin asemănare cu compuşi endogeni pot trece anumite bariere, ex: metil mercur
~ metionină
• Metabolizare: detoxifiere metabolică aproape imposibilă: risc de
bioacumulare
• Eliminare: prin urină
timpul de înjumătăţire este variabil
Curbă doză efect pentru
micro/macroelemente
• curbă de toxicitate în fomrma literei U
Mecanism de acţiune
• Înlocuriea unor oligoelemente esenţiale din structura unor enzime, blocarea
unor canale ionice, etc
– DMT1 (transportor pentu metale bivalente) – transportă Fe2+ şi Ni, Cu, Cd, Mn
– Arseniat - fosfat
– Pb - Ca
– Ni, Cd – Ca (blocarea canalelor de Ca)
– Cd, Pb – Zn
• Blocare unor enzime prin complexarea unor grupări -SH, -NH
• Efect cancerigen datorat proprietăţilor electrofile
• Generare de radicali liberi prin reacţia Fenton, direct, eliberarea altor
metale redox reactive (Cd – Fe)
• Formare de legături ionice şi coordinative cu moleculele endogene
• Inducerea unor gene (As, Ni)
Factori care influenţează toxicitatea
metalelor
• vârsta: copii şi vârstnicii sunt mai sensibili decât
adulţii; fătul este deosebit de sensibil
• metalul
• valenţa (CrIII/CrIV)
• combinaţia chimică a metalului (organometal/metal
anorganic: HgII - metilHg)
• stilul de viaţă: fumat (Cd), alcool, alimentaţie
• mecanisme de adaptare: eflux crescut (As),
precipitare intracelulară (Pb), inducerea
metalotioneinei (Cd), rezistenţă crescută la apoptoză
(Cd, As)
Biomarkeri ai intoxicaţiei cu metale
• complexe ADN-proteine arată contaminarea şi
riscul carcinogen al cromului
• metalotioneina
• hem oxigenaza
• concenteraţia liberă a metalului la locul
acţiunii este mai importantă ca doza
• determinările din sânge, urină şi păr sunt cele
mai accesibile
Antidoturi
• Formează complecşi stabili cu metalele
Mod de
Chelator Metal
administrare
Dimercaprol (BAL) As, Pb, Hg i.m.
DMSA (Succimer) As, Pb, Hg p.o.
D-penicilamină As, Pb, Hg p.o.
Deferoxamina Fe i.v., i.m., s.c.
CaEDTA Pb i.v.
• carcinogeneză
– piele (celule bazale: local invaziv, celule scuamoase:
metastaze), plămâni, vezică urinară (carcinogen
recunoscut IARC 2004)
– rinichi, ficat, prostată (posibil carcinogen IARC 2004)
– carcinogen transplacentar (şoarece, posibil prin efect
estrogenic)
Mecanism de acţiune
• afinitate pentru grupările tiolice din proteine
(AsIII)
• blocarea fosforilării oxidative (substituţia
competitivă a fosfatului în formarea ATP): AsV
• afectare oxidativă a ADN, alterarea proceselor
de metilare, creşterea proliferării celulare
• posibil co-carcinogen
• mecanisme multiple în apariţia afectului toxic
Tratament
• intoxicaţie acută:
– simptomatic: compensarea pierderii de lichide,
menţinerea tensiunii arteriale
– penicilamina, acid 2,3-dimercaptosuccinic, acid
dimercaptopropan sulfonic (mai puţine efecte
secundare)
• intoxicaţie cronică
– reducerea expunerii
– terapia cu chelatori are eficacitate limitată
Plumb
• Metal: Pb
• Combinaţii anorganice: Pb2+
• Combinaţii organice: tetraetil plumb
• Surse de intoxicaţii: sol (marginea drumurilor, nebiodegradabil, vopsele cu
plumb, acumulatoare, cutii de conservă, produse cosmetice (Asia),
alimente (peşti, fructe, legume), praf, produse vegetale (chiar şi 37 mg/g),
vase de ceramică
• „Substanţă toxică de top” ATSDR; concentraţiile sunt în scădere
Toxicinetică
• Absorbţie:
– per os: 10% adulţi (retenţie 5%), copii 40% (retenţie 30%), scăderea aportului
alimentar de Ca şi Fe creşte BD Pb
– pulmonar
• Distribuţie:
– 99% legat de hemoglobina din eritrocite
– distribuţie iniţială în ficat şi rinichi, ulterior în schelet şi păr
– 50% din conc serică provine din oase (creşte în timpul
resorbţiei ţesutului osos)
– t1/2 sânge = 30 zile; t1/2 os = 20 ani
– traversează placenta, trece în lapte
• Eliminare:
– renal (filtrare glomerulară cu reabsorbţie tubulară)
– 1/3 eliminat prin fecale (biliar)
Mecanism de acţiune
• legare de grupări tiolice, blocarea unor enzime, blocarea sintezei hemului
• blocarea unor canale de calciu
• blocarea receptorilor NMDA diminuând acţiunea glutamatului la nivel SNC, stimulează intrarea în apoptoză a
neuronilor (retardare intelectuală)
• blochează fenomenele de transcripţie reducând sinteza unor enzime responsabile de integritatea membranei
celulare (hematii)
• creşte nivelele IgE – astm (copii)
• inlocuirea Ca în oase – osteoporoză???
Toxicitate
• efecte neurologice şi comportamentale la copii:
– encefalopatie (peste 70 ug/dL): letargie, vomă, iritabilitate, pierderea
apetitului, ameţeli, ataxie, comă, deces. Autopsie: edem cerebral. De
obicei rămân sechele: epilepsie, retardare intelectuală, neuropatie
optică.
– reducerea IQ: 2-4 punte pierdute la fiecare ug/dl (3-35 ug/dl). Efecte
apar şi sub 5 ug/dl. Sensibilitate maximă: săptămâna 28.
– mecanism: interferarea cu canalele de Ca, alterarea barierei
hematoencefalice, blocarea efectului modulator al transmisie colinergice
asupra transmisiei glutamatergice, afectarea transmisiei dopaminergice.
• neurotoxicitate la adulţi
– efecte apar la conc plasmatice peste 40 ug/dl, SATURNISM
– neuropatie perfierică (demielinizare, degenerare a axonului):
“mână căzută”, “picior căzut”
– în cazuri extrem de grave: tremor saturnin
– scăderea vitezei de conducere prin nervii motori apare şi
sub 40 ug/dl
Toxicitate
• efecte hematologice
– blocarea sintezei hemului, blocarea încorporării Fe în hem (biomarkeri:
acid delta amino levulinic, zinc protoporfirină), creşte activitatea hem
oxigenazei
– în cazuri foarte grave anemie (mimează anemia feriprivă)
• toxicitate renală
– acut: disfuncţie tubulară proximală (reversibilă la admin de chelatori)
– cronic: fibroză interstiţială, reducerea nr de nefroni, azotemie,
insuficienţă renală (microscopic: corpi de incluziune intranucleari =
proteine + Pb)
– blocarea sintezei renale de vit D
– hiperuricemie, hipertensiune
• efecte cardiovasculare
– hipertensiune (în special la doze mici?)
– mecanism:
• reducerea cantităţii de NO, modif in sistemul Renina-A-A, creşterea activităţii
simpatice
• alterarea funcţiilor activate de Ca în musculatura netedă a vaselor
• creşterea conc endotelinei şi a tromboxanului
Toxicitate
• imunotoxictate
– corelaţie conc sanguina Pb – nivele IgE (posibil şi citokine proinflamatoare) la
copii (risc de astm)
– adulţi: modificarea subpopulaţiilor de celule T, reducerea conc de
imunoglobulină, reducerea activităţii chemotactice a leucocitelor
polimorfonucleare
• sistem osos
– t1/2 = 20 ani, 90% din Pb se află în oase (adult)
– alterează metabolismul calciului – osteoporoză, creşterea duratei de
vindecare a fracturilor
– copii: accelerarea maturării osoase, risc de osteoporoză la maturizare
• dinţi: creşterea incidenţei cariilor la copii
• alte efecte:
– colică: dureri abdominale, greaţă, vomă, constipaţie, crampe
• carcinogeneză
– probabil carcinogen uman (IARC 2004)
– pulmonar, SNC, stomac, vezică urinară, rinichi (şobolan)
– mecanism: repararea leziunilor, inhibiţia sintezei sau reparării ADN, înlocuirea
Zn în regulatorii de transcripţie, generare ROS cu afectarea ADN, expresie
aberantă a unor gene
Tratament
• adulţi: terapia cu chelatori; peste 60 ug/dl
• acid dimercaptosuccinic: admin orală, reduce
temporar nivelele serice, mobilizarea din SNC
nu este realizabilă, nu îmbunătăţeşte
capacităţile cognitive
• EDTAcalcic: admin i.v.
- utilizarea terapiei cu chelatori la copii în funcţie de plumbemie
Mercur
• Hg metalic - nu se absoarbe per os, vaporii se absorb pulmonar,
apariţia picăturilor de mercur în alveole este posibilă
• Săruri anorganice: HgCl2 – sublimat – solubil în apă
Hg2Cl2 – calomel – insolubil în apă
• Combinaţii anorganice: CH3Hg+, CH3HgCl (substanţe antifungice,
ecotoxine)
• Tiomersal: vaccinuri
• Efectele toxice depind de starea de oxidare şi combinaţie
• Irak 1972
• boala de Minamata, Japonia, 1950