FIZIOPATOLOGIA

METABOLISMULUI

LIPIDIC
 Digestia intestinala a lipidelor
 Pentru a putea folosi grăsimile ingerate ele trebuiesc
mai intâi absorbite din intestinul subtire;
 Aceste molecule sunt uleiuri, deci insolubile in
mediul apos al intestinului;
 Solubilizarea (emulsionarea) lipidelor ingerate este
mediata de sarurile biliare care sunt sintetizate din
colesterol la nivelul ficatului si depozitate in vezica
biliară; ele sunt secretate apoi in intestin.
2
3
 Lipoproteinele
 Odata absorbite TG si Col. din dieta, precum si cele
sintetizate la nivelul ficatului sunt solubilizate in
complexe lipoproteice – lipoproteine;
 Ele sunt macromolecule complexe formate din lipide
legate necovalent cu proteine si glucide. Reprezinta,
alaturi de acizii grasi liberi, forma circulanta a
grasimilor.

4
 Lipoproteinele
 Au forma sferica;
 Tg si CE in miezul moleculei;
 PL
 strat hidofobic spre interior, cu
rol protector
 strat hidrofilic spre exterior,
 C – datorita gruparilor OH spre
exterior;
 Apo

5
 APOPROTEINE
Apo A-I HDL Continute major in HDL

Apo A-II HDL Continute major in HDL

Apo B-100 VLDL, IDL, LDL,LPa LDL receptor liant

Componenta majora a
Apo B-48 Chylomicrons
chilomicronilor

Apo C-II Chylomicrons, VLDL, HDL LPL cofactor

Apo C-III Chylomicrons, VLDL, HDL Inhibiba LPL

Chylomicrons, remnants, VLDL,

Apo E LDL receptor liant
HDL 6
 Clasificare
Densitate Proteine TG PhL CE C AGL
Complex Sursa
(g/ml) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

Chilomicroni Intestin <0.95 1-2 85-88 8 3 1 0

12-
VLDL Ficat 0.95-1.006 7-10 50-55 18-20 8-10 1
15
1.006- 32-
IDL VLDL 10-12 25-30 25-27 8-10 1
1.019 35
1.019- 37-
LDL VLDL 20-22 10-15 20-28 8-10 1
1.063 40
Intestin,
Ficat, 1.063- 20-
HDL2 33-55 5-15 32-43 5-10 0
Chilomicroni, 1.125 30
VLDL
15-
HDL3 idem 1.125-1.21 55-57 3-13 24-46 2-6 6
30

7
 Chilomicronii
 Forma principala de absorbtie si
transport a colesterolului si
trigliceridelor provenite din dieta;
 Densitate = 0.95;
 In campul electroforetic raman la
origine;
 Raportul lipide/proteine este de
99/1 sau 98/2;
 ApoB-48, A-I, A-II, A-IV; ApoB-
48 specifica chilomicronilor

8
 VLDL
 Principalii vehiculi ai
trigliceridelor endogene;
 Densitate = 0.95 - 1,006;
 Electroforetic sunt prebeta-
lipoproteine;
 Raportul lipide/proteine este de
90/10;
 ApoB-100, ApoC-I, II, III, ApoE.

9
 IDL
 Sunt formate din trigliceridele eliberate din VLDL;
 Soarta lor este de a se converti direct in LDL sau de a fi
preluate de ficat;
 Ficatul preia IDL numai dupa ce au interactionat cu
receptorul specific LDL pentru a forma un complex ce apoi
este endocitat de celula;
 Pentru ca receptorul LDL din ficat sa recunoasca IDL este
necesara prezenta Apo B100 si Apo E;
 Receptorul LDL este numit ApoB-100/ApoE receptor.
10
 LDL
 Transportor in sange al colesterolului esterificat sau liber;
 Densitate = 1,019-1,063;
 Electroforetic sunt beta-lipoproteine;
 Raportul lipide/proteine este de 75/22, 1% sunt hidrati de carbon si
2% rest neidentificat;
 Provine din VLDL avand forma intermediara IDL;
 ApoB-100 – strict necesara legarii de receptorul LDL;
 Legarea de receptor se insoteste de endocitoza, fuzionarea cu
lizozomii, ce duce la degradarea apoproteinei si eliberarea
colesterolului;
 Colesterolul este incorporat in membrana celulara iar excesul este re-
esterificat de acyl-CoA-colesterol acyltransferaza (ACAT) pentru
depozitarea intracelulara.

11
 Receptorul LDL
 LDL este principalul transportor al
colesterolului de la nivelul ficatului (via
sinteza hepatica de VLDL), catre tesuturi;
 LDL transporta in sens invers colesterolul la
nivelul ficatului;
 Preluarea colesterolului din LDL se
realizeaza in urma interactiunii dintre LDL
cu receptorul specific (LDL-R);
 LDL-R este un polipeptid de 839 AA
exprimat pe suprafata celulara;
 O scadere a pH-ului (de la ~7 to ~5) produce
separarea LDL de receptorul sau si formarea
a doua vezicule:
 Una continand LDL;
 Alta continand receptor liber ce revine la
suprafata celulei.

12
 HDL
 Indeplinesc, alaturi de LDL, functia
principala de transportor sanguin al
colesterolului liber si esterificat;
 Densitate = 1,063-1,125;
 Electroforetic este alfa-lipoproteine;
 Raportul lipide/proteine este de 50/48-
49, 1-2% fiind reprezentate de glucide;
 Este sintetizat “de novo” in ficat si
intestin;
 ApoA-I, ApoC-I, II, ApoE;
 Functia principala este de depozit
circulant pentru Apo;

13
14
 Starile hipolipidemiante
 Au o frecventa si o importanta foarte redusa in
comparatie cu hiperlipidemiile;
 In general ele se refera la hipocolesterolemii si
hipotrigliceridemii in relatie cu starile
hipolipoproteinemiante.

15
 Hipocolesterolemiile
 Primare - apar in cadrul anomaliilor congenitale ale LDL si HDL;
 Secundare - se intalnesc in stari de denutritie, hipertiroidism, boli
consumptive, infectii bacteriene (pneumonii, tbc, difterie), hepatite
virale grave, ciroze, leucoze, infectii HIV, în care sinteza colesterolului
este diminuată şi uneori sunt datorate tulburărilor în esterificarea lui;
 Sunt situaţii în care hipocolesterolemiile secundare apar ca o
consecinţă a unor mecanisme iatrogene:
 utilizarea excesivă a unor medicamente hipocolesterolemiante (acid
nicotinic, Compactin, Lypantyl – inhibă sinteza;
 betasitosterol – diminuă absorbţia intestinală;
 Colestipol, colestiramină – stimulează excreţia biliară de colesterol).

16
 Hipotrigliceridemiile
 Primare - legate de anomaliile congenitale ale
lipoproteinelor;
 Secundare - intalnite in aceleasi conditii ca si
hipocolesterolemiile, însoţind afecţiunile consumtive
(infecţii cronice, neoplasme) şi se datorează
dezechilibrului dintre intensitatea scăzută a sintezei
şi consumul crescut de trigliceride.

17
 Starile hiperlipidemice
 Reflecta doar cresterea nivelului seric al
colesterolului si trigliceridelor, sub forma:
 hipercolesterolemiilor,
 hipertrigliceridemiilor sau,
 hiperlipidemiilor mixte (hipercolesterolemie +
hipertrigliceridemie).

18
 Hipercolesterolemii
 Primare – afecţiuni genetice ce evoluează cu
modificări ale lipoproteinelor plasmatice;
 Secundare – mult mai frecvente în patologie însoţesc
avecţiuni variate şi au mecanisme patogenice
diferite;
 Se pot datora:
 sintezei exagerate,
 epurării plasmatice diminuate sau,
 ambelor mecanisme.
19
 Hipertrigliceridemiile
 Primare – afecţiuni rare, înnascute se clasifică în:
 exogene (induse de lipide),
 endogene (induse sau accentuate de glucide sau de un aport caloric
exagerat);
 Secundare – însoţesc o serie de afecţiuni cu etiologie variată;
 Ateroscleroza şi bolile coronariene se însoţesc constant de o
dislipidemie complexă ce se caracterizează prin:
 hiperlipemie,
 hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie.
 Diabetul zaharat se asociază cu o stare dislipedemică ce se
caracterizează prin:
 hiperlipemie,
 hipertrigliceridemie,
 hipercolesterolemie.
20
 Hiperlipoproteinemii primare sau
familiale
 Sunt clasificate dupa
FREDRIKSON in functie de:
 aspectul serului:
 Clar,
 Lactescent;
 - concentratia colesterolului si a
trigliceridelor;
 - aspectul electroforetic al
formelor de transport lipidic in
plasma.
21
 Hiperlipoproteinemia familiala Tip
 I
Este definita drept o hiperchilomicronemie masiva;
 Boala poate debuta in primele saptamani sau luni dupa nastere, aparitia
manifestarilor clinice fiind favorizata de laptele gras din alimentatia
copilului bolnav;
 Pana la varsta de 20 de ani, boala se depisteaza si se caracterizeaza
prin:
 episoade dureroase abdominale,
 stigmate dermatologice’
 examenul clinic evidentiaza hepatosplenomegalie;
 tabloul biochimic este caracterizat prin:
 ser lactescent,
 hiperchilomicronemie masiva,
 LDL scazute,
 HDL scazute,
 trigliceride mult crescute,
 colesterol normal.

22
 Se pare ca mecanismul primordial ar
consta in scaderea activitatii
lipoproteinlipazelor;
 In lipsa activitatii lipoproteinlipazelor
celulele endoteliale sau alte celule
fagocitare (histiocitele) fagociteaza
chilomicronii;
 Ca urmare a fagocitarii de catre
histiocite, la nivelul ficatului si splinei, a
unui numar mare de chilomicroni, apar
celule spumose, care sunt de fapt
histiocite post fagocitoza, fenomen care
in hiperlipoproteinemia familiala de tip I
este de mare intensitate si care produce
in cele din urma hepatosplenomegalie si
stigmate dermatologice de tipul
xantoamelor.
23
 Boala innascuta, cracterizata prin
cresterea concentratiei plasmatice a LDL; Hiperlipoproteinemia
 In cadrul acestui tip se recunosc doua
subtipuri: familiala Tip II
 subtipul II a, in care cresterea LDL este
singulara,
 subtipul II b, in care, paralel cu cresterea LDL,
creste si VLDL;
 In ambele subtipuri se deosebesc
fenotipuri homo- si heterozigote;
 Tabloul clinic este dominat de stigmatele
dermatologice:
 arcul cornean,
 patologia cardiovasculara precoce
 mai rar poliartrita;
 obezitatea este si ea prezenta dar cu o frecventa
variabila;
 La homozigoti patologia cardiovasculara
apre clinic manifesta in jurul varstei de 20
de ani, iar la heterozigoti, in jurul varstei
de 40 de ani. 24
Tabloul biochimic Tabloul biochimic -
- HLP tip II a HLP tip II b:

 LDL crescute,  LDL crescute,

 VLDL normale,  VLDL crescute,
 colesterol crescut,  colesterol crescut,
 trigliceride normale,  trigliceride crescute,
 ser transparent.  ser tulbure.

25
 Patogeneza
 In HLP familiala tip II a, receptorii membranari
specifici pentru LDL sunt redusi numeric in formele
heterozigote si chiar absenti in formele homozigote;
 Consecinta acestei anomalii este:
 Diminuarea transcriptiei receptorului,
 Receptorul ramane in reticolul endoplasmatic,
 Scaderea incorporarii receptorului in membrana celulara,
 Scaderea legarii LDL,
 Endocitoza anormala.
26
 Patogeneza (cont)
 Cauza pare a fi supraproductia de ApoB cu o crestere a
sintezei de VLDL si in consecinta cantitati mai mari de LDL;
 Oricare ar fi caile patogenice ale HLP tip II a si b finalitatea
este cresterea concentratiei plasmatice a LDL ± cresterea
VLDL;
 Aceasta crestere este mare la heterozigoti si exagerata la
homozigoti fiind cauza directa a histogenezei xantoamelor si
a aterogenezei precoce si accelerate.

27
Hiperlipoproteinemia familiala tip III
 Boala cu o frecventa mai rara, caracterizata prin prezenta in plasma, intr-o
cantitate decelabila, a unor VLDL anormale numite beta-VLDL, care
datorita compozitiei sale chimice si a dinamicii sale in corp se mai numeste
LP cu densitate intermediara (IDL);
 HLP tip III este o boala innascuta cu un mod de transmitere inca
neelucidat;
 Depistarea bolii se face de regula in jurul varstei de 40 de ani sau mai
precoce dar, nici o statistica nu releva pana acum depistarea bolii inaintea
varstei de 20 de ani;
 Tabloul clinic este dominat de:
 Xantomatoza,
 patologia cardiovasculara;
 Cu o frecventa redusa se asociaza:
 hepatosplenomegalia,
 arcul cornean,
 durerile abdominale;
 Tabloul biochimic:
 Prezenta IDL,
 Hipercolesterolemie,
 Hipertrigliceridemie. 28
 Patogenia bolii este inca incomplet cunoscuta:
 Incetinirea turnover-lui IDL ar sta la baza producerii HLP tip III, dar cauza
acestui hipocatabolism (sau patocatabolism?) nu este cunoscuta;
 In mod normal, chilomicroni si VLDL sunt rapid inlaturati din circulatie
prin procesul de endocitoza mediat de receptori, la nivelul ficatului;
 In HLP III cresterea valorilor plasmatice ale colesterolului si trigliceridelor
este consecinta perturbarii clearance-lui chilomicronilor si VLDL circulanti
datorita unor defect al Apo E;
 Unele studii pun in evidenta lipsa Apo E sau chiar prezenta unei Apo E
anormale;
 HLP III poate fi consecinta unui defect primar, genetic, al metabolismului
ApoE sau secundar unor conditii asociate precum: hipotiroidism, lupus, or
acidoza diabetica;
 Majoritatea pacientilor cu HLP III sunt homozigoti pentru izoforma E2 a
apolipoproteinei, varianta mai putin predispusa legarii de receptor;
 Un defect al receptorului pentru Apo E, la nivelul celulei hepatice, poate fi o
alta cauza pentru HLP III, dar aceasta ipoteza ramane inca neverificata.

29
 Hiperlipoproteinemia familiala tip
IV
 Una dintre lipoproteinemiile cu o mare frecventa,
caracterizata prin cresterea concentratiei plasmatice de
VLDL;
 Deoarece aceste hiperlipoproteinemii sunt predominant
de origine hepatica, iar cresterea lor a fost indusa prin
dieta hiperglucidica, acest tip de HLP a fost denumit
"carbohidrat indusa" sau "endogena“;
 Uremia, contraceptivele steroidice si glicogenoza tip I
sunt afectiuni care asociaza acest tip de HLP;
 Afectiunea este o boala innascuta datorata unei singure
alele autozomale cu transmisie dominanta.

30
 HLP IV (cont.)
 Tabloul clinic cuprinde: manifestari
xantomatoase, tulburari cardiovasculare,
hepatosplenomegalie, dureri abdominale,
precum si acuze in cadrul hipo- sau
hiperglicemiei;
 Tabloul biochimic este dominat de cresterea
VLDL si a trigliceridelor serice; LDL si HDL sunt
normale iar colesterolul seric poate fi usor
crescut.
31
 Patogenia
 Nu este decat partial cunoscuta;
 Se pare ca este vorba de un dezechilibru excedentar in
care secventa "input" a metabolismului VLDL este mai
mare decat secvenaa "output“;
 Acest mecanism ar viza tulburarea metabolismului
trigliceridelor si a metabolismului apoproteinelor
componente ale VLDL;
 Cu toate ca se banuieste existenta unor anomalii de
compozitie si de structura ale macromoleculelor VLDL,
pana in prezent nu au fost decelate diferente intre
compozitia si structura VLDL de la bolnavii cu HLP tip
IV fata de cele ale subiectilor normali.
32
 Hiperlipoproteinemia familiala tip
V
 Este o boala rara caracterizata prin cresterea
concentreatiei plasmatice a VLDL, concomitent cu
prezenta chilomicronilor "a jeune“;
 Boala debuteaza in copilarie sau in jurul varstei de 20
de ani si se manifesta in principal prin: dureri
abdominale, xantoame, pancreatita;
 Desi unii autori semnaleaza la acest tip de HLP o
scadere a incidentei patologiei cardiovasculare, datorita
numarului mic de cazuri cunoscute cu aceasta
afectiune, o prelucrare statistica pertinenta nu a putut
fi facuta.
33
 HLP V
 Tabloul clinic:
 Durerile abdominale si pancreatita, apar cu o frecventa
impresionanta (43%),
 Xantoamele sunt relativ constant prezente,
 Obezitatea si hepatosplenomegalia vin, in majoritatea cazurilor sa
copleteze tabloul clinic;
 Tabloul biochimic: este caracterizat de hiper VLDL si cresterea
"a jeune" a concentratiei plasmatice a chilomicronilor, la care se
asociaza hipertrigliceridemia si hipercolesterolemia;
 Dieta hiperglucidica sau hiperlipidica influenteaza diferentiat
spectrul plasmatic lipidic si lipoproteinic:
 aportul hiperglucidic induce disparitia chilomicronilor si cresterea
VLDL,
 aportul lipidic induce hiperchilomicronemia si nu afecteaza VLDL;
 Acest comportament lipoproteinic variat in HLP familiala tip IV
si V ne ajuta la diferentierea celor doua boli. 34
Hiperlipoproteinemii secundare
 Mixedemul – hipotiroidia,
 Hipertiroidia,
 Sindromul nefrotic
 Boli de sistem: LED, mielom, limfosarcom,
 Bolile hepatobiliare,
 HLP alcoolica
 Stari de HLP au mai fost descrise si in alte afectiuni:
 Insuficienta renala,
 Guta,
 Infectii,
 unele glicogenoze etc.
35