Sunteți pe pagina 1din 40

DISPERSII MICROETEROGENE

 Dispersiile microeterogene sunt formate din cel puţin două faze:



faza dispersată (substanţa medicamentoasă);

faza dispersantă (mediul de dispersie, vehicul sau excipient);
 marimea particulelor:


dispersii grosiere microscopice (microeterogene), cu mărimea particulelor cuprinsă între 500 nm –
100 µm

 Dispersiile microeterogene bi – sau polifazice  utilizate pentru prepararea de forme farmaceutice:



orale: emulsii, suspensii;

dermice: emulsii, suspensii, linimente, spume, aerosoli, unguente;

pe mucoase: emulsii, suspensii, aerosoli, unguente, supozitoare;

parenterale: emulsii i.v., suspensii i.m.
EMULSII (EMULSIONES)

FR X definitie: preparate farmaceutice lichide mai mult sau mai puţin
viscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din două faze lichide
nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori şi destinate
administrării interne sau externe.

Mărimea particulelor fazei interne variază între 0,5-100 µm.



În FR X supl. 2004, emulsiile şi suspensiile sunt încadrate împreună cu
soluţiile în grupa de preparate lichide perorale (Praeparationes liquidae
peroraliae), cu definiţia:

“Preparatele lichide pentru uz oral sunt uzual soluţii, emulsii sau
suspensii, care conţin una sau mai multe substanţe active, intr-un vehicul
corespunzator. Anumite preparate pentru uz oral sunt constituite din
substante active lichide utilizate ca atare (lichide orale)”.
1. Generalităţi


Emulsiile - sisteme disperse eterogene, fluide, constituite din două faze
lichide nemiscibile :

faza dispersată, divizată sub formă de picături mici, numită şi fază
internă sau fază discontinuă; cele mai multe emulsii convenţionale au
particulele cu diametrul cuprins între 0,5-100 µm;

faza dispersantă, faza externă, continuă, numită şi mediu de dispersie.

Obţinerea unei emulsii stabile se realizează prin adăugarea în sistem a celui
de-al treilea component, numit emulgator sau agent de emulsionare.

Cele două faze lichide nemiscibile sunt:

faza apoasă, numită modern hidrofilă, notată abreviat cu H (vechea
abreviere A);

faza uleioasă, respectiv lipofilă, abreviat L (vechea abreviere U).

În general, în funcţie de raportul dintre cele două faze, emulsiile pot fi de
două tipuri:

emulsii apă în ulei, notate abreviat cu H/L (vechea abreviere A/U), în
care apa este dispersată în ulei, ce constituie faza externă;

emulsii ulei în apă, abreviat L/H (vechea abreviere U/A), în care
uleiul este dispersat în apă, ce constituie faza externă.
 Unele emulsii administrate pe piele se numesc linimente (fr. liniment, de la
lat. lino, -ere = a unge cu ceva).

 Linimentele de tip emulsie sunt forme farmaceutice lichide, cu aspect


lăptos, care se administrează sub formă de fricţii sau aplicaţii pe piele.

 În compoziţia acestora intră săpunuri sau alte substanţe cu acţiune:


emolientă, revulsivă, stimulentă sau analgezică.

 Linimentele pot fi emulsii de tipul L/H (linimentul amoniacal) sau H/L


(linimentul de calciu):

• faza lipofilă este formată de obicei din: uleiuri vegetale, grăsimi


animale, uleiuri volatile;

• faza hidrofilă: soluţii apoase alcaline, alcool, substanţe hidrosolubile;

• emulgatorul se formează de obicei în timpul preparării emulsiei, in


general la cald, în urma reacţiei dintre acizii graşi liberi din uleiuri şi
componentele alcaline ale fazei apoase.
Avantajele emulsiilor:

formularea ca emulsie elimină unele probleme de solubilitate limitată şi
nemiscibilitate;

oferă posibilitatea de rezolvare a problemelor de formulare pentru
medicamentele formate din două lichide nemiscibile sau a unor substanţe
medicamentoase solubile într-un lichid nemiscibil cu un al doilea lichid;

acceptabilitatea pacientului este cel mai important motiv pentru care
emulsiile orale dar, mai ales cele topice sunt atât de larg folosite;

datorită gradului de dispersie mare, emulsiile permit o absorbţie crescută a
substanţelor medicamentoase liposolubile;

emulsiile pot oferi un potenţial mare în designul sistemelor farmaceutice
capabile să elibereze substanţa medicamentoasă în mod controlat.
Dezavantajele emulsiilor:

în unele cazuri, preparare dificilă şi procese tehnologice de fabricare
speciale, dar şi emulgatori adecvaţi;

stabilitate fizică mai mică decât a formelor lichide, suferă fenomene de:
coalescenţă, cremare, separare a fazelor, inversarea tipului de emulsie;

stabilitate chimică redusă, datorită autooxidării fazei lipofile, ceea ce
impune asociere de stabilizanţi antioxidanţi lipofili;

stabilitate microbiologică asigurată prin asociere de conservanţi
antimicrobieni (în faza hidrofilă).
2.Clasificare

Emulsiile pot fi clasificate:

 în funcţie de origine:


emulsii naturale: laptele, sucurile latescente (latexuri) emulsii
preformate în plante, emulsii din seminţele unor plante oleaginoase
(dovleac, migdale, arahide); emulsionarea are loc datorită prezenţei
unor emulgatori în aceste seminţe;

emulsii artificiale, obţinute prin emulsionarea uleiurilor cu ajutorul
emulgatorilor;

în funcţie de tipul emulsiei, determinat de polaritatea fazelor:

emulsii de tipul L/H (U/A), în care faza dispersată internă este un lichid
nepolar, lipofil (L): ulei vegetal sau mineral şi faza dispersantă, externă este
hidrofilă (H), numite şi emulsii directe (fig. 1 a).

emulsii de tipul H/L (A/U), numite şi emulsii inverse (fig. 1 b).

Fig. 1. Tipuri de emulsii


faza lipofilă (L); faza hidrofilă (H)
emulsie tip L/H (emulsie directă); b) emulsie tip H/L (emulsie inversă)
-emulsii triple de tipul H/L/H sau L/H/L, obţinute dintr-o fază hidrofilă, dispersată în
interiorul unor picături de ulei, ele însele dispersate într-o fază hidrofilă (fig. 2 a şi b).

Fig. 2. Emulsii triple


a.emulsie de tip H/L/H; b. emulsie de tip L/H/L

-emulsii mixte sau multiple, cu mai multe faze numite şi emulsii polifazice, formate
din patru sau cinci faze alternative şi suprapuse;
  în funcţie de concentraţia fazei dispersate:

emulsii diluate, la care faza internă este 0,1% v/v;

emulsii concentrate: monodisperse şi polidisperse;

emulsii de concentraţie înaltă, acestea sunt numite şi emulsii
semisolide viscoase (creme sau mai corect unguente-emulsii);

emulsii solide sau uscate, numite emulgate, de tip L/H, pentru
administrare orală, „ex tempore”, prin diluare cu apă sau alt lichid
asemănător;

emulsii adsorbite, uscate, pulverulente care sunt comprimate sau sunt
introduse în capsule gelatinoase.

in funcţie de calea de administrare:

-emulsii orale sau de uz intern, de tipul L/H;

-emulsii administrate pe piele: dermatologice, linimente, cosmetice, de tip


L/H sau H/L;

-emulsii administrate pe mucoase: rinofarigiene, otice, oftalmice, rectale,


vaginale;

-emulsii parentale: injecţii i.m., L/H şi H/L depot; perfuzii i.v., numai L/H.

in funcţie de rolul şi acţiunea farmacologică:

-emulsii medicamentoase, pentru administrare pe cale orală, pe mucoase,


dermatologice şi parenterale;

-emulsii cosmetice - cu rol emolient, fotoprotector, de întreţinere,


demachiante etc.
3.Formularea emulsiilor

Pentru formularea unei emulsii sunt necesare trei elemente de bază:



faza hidrofilă

faza lipofilă

emulgatorul.

Formularea emulsiilor - obiective principale:

I. Emulsionarea celor două faze lichide şi stabilizarea emulsiei formate;

II. Asigurarea stabilităţii fizico-chimice şi microbiologice a emulsiei în timp;

III. Realizarea caracterelor subiective ale emulsiei;

IV. Inocuitate, toleranţă şi eficacitate terapeutică.


I.Emulsionarea celor două faze lichide şi stabilizarea emulsiei formate

Prepararea emulsiilor are loc in doua etape:

• un proces de dispersare, de divizare a fazei interne, în mediul de


dispersie, printr-un mecanism de forfecare a celor două faze nemiscibile,
numit emulsionare cu formarea unui sistem fizic instabil din punct de
vedere termodinamic;

• un proces de stabilizare, concomitent cu primul, realizat de emulgator


prin diferite mecanisme.

 
Procesul de stabilizare a emulsiei formate

  Emulgatorul, sinonim cu agent de emulsie şi stabilizator al emulsiei, este o


substanţă auxiliară, cu rol în stabilizarea sistemului dispers.

Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească un emulgator:

• să prezinte activitate de suprafaţă şi sa reduca tensiunea interfaciala;

• să se adsoarbă uşor în jurul picăturilor de lichid dispersate, sub forma unui


film condensat, neaderent, care să prevină coalescenţa, deci să formeze o
barieră mecanică;

• să confere picăturilor dispersate de lichid un potenţial electric adecvat, în aşa


fel încât să ducă la respingerea lor, deci să creeze o barieră electrică;

• să favorizeze obţinerea unui grad de dispersie avansat;


• să crească viscozitatea emulsiei (barieră mecanică contra cremării sau
sedimentării);

• să fie eficient în concentraţii mici;

• să nu prezinte gust, miros neplăcut;

• să nu reacţioneze cu componentele asociate în emulsie sau cu recipientele de


condiţionare primară;

• să nu aibă acţiune farmacologică proprie; să nu fie toxic;

• să fie stabil faţă de agenţii externi: lumină, temperatură, umiditate;

• să nu facă posibilă inversarea fazelor emulsiei;

• să fie economic.

Principalele proprietăţi de care formulatorul va ţine seama în stabilizarea
emulsiei sunt următoarele:

proprietăţile superficiale ale emulgatorului;

proprietăţile electrice ale emulgatorului;

proprietăţile hidrofile şi lipofile ale emulgatorului;

proprietăţile dimensionale şi optice ale picăturilor fazei interne;

proprietăţile cinetice;

proprietăţile reologice (structural-mecanice).

Proprietăţile superficiale ale emulgatorului

I . Scăderea tensiunii interfaciale – principalul mecanism de actiune pentru


emulgatorii adevarati (primari)  se reduce energia liberă interfacială, ce
apare ca urmare a diviziunii avansate, cu formarea de picături de lichid
dispersate omogen in faza externa.

II. Formarea filmului interfacial



La interfata ulei-apa - formarea rapidă a unui film (pelicule) în jurul fiecărei
picături de lichid dispersat, prin adsorbţia emulgatorului la interfaţă.

Scopul acestui film este de a forma o barieră mecanică, care să prevină
coalescenţa picăturilor, dar şi contactul uneia cu alta.

Filmul interfacial trebuie să fie suficient de elastic, rezistent, să nu fie subţire;
dacă se rupe, el să se refacă rapid.
Fig. 3. Tipuri de filme formate cu diferiţi emulgatori la interfaţa ulei/apă.

Orientările emulgatorilor în cazul emulsiei L/H. (SWARBRICK J. 1995)


Tabelul 1. Tipuri de emulgatori (BLOCK L.H. . 1988)
 Proprietăţile electrice ale emulgatorului

Un alt mecanism de acţiune a emulgatorilor în stabilizarea emulsiei împotriva


coalescenţei îl constituie potenţialul electric la suprafaţa picăturilor fazei interne,
care va forma o barieră electrică.
Sarcina electrică poate proveni pe trei căi diferite:

adsorbţia moleculelor de emulgator;

ionizarea emulgatorului;

procesul de dispersie a fazei interne.

Exemplificare: substantele tensioactive – purtatoare de sarcini electrice –
respingere electrostatica  stabilizarea emulsiei
 Proprietăţile dimensionale şi optice ale picăturilor fazei interne

Pentru ca o emulsie să fie stabilă, picăturile fazei interne trebuie să aibă o dimensiune
apropiată (500 nm – 100 µm).


Cu cât picăturile fazei dispersate (interne) vor fi micronizate de la începutul
preparării emulsiei, cu atât stabilitatea va fi mai mare.


Gradul de dispersie reprezintă o proprietate dimensională cu importanţă practică
mare; el furnizează indicaţii cu privire la:

. metoda de emulsionare propusă;

. eficienţa emulgatorului selectat;

. eficienţa aparaturii utilizate la preparare;

. stabilitatea fizică a emulsiei.


 Proprietăţile cinetice


Ca în toate sistemele disperse lichide şi în emulsii, picăturile fazei interne execută mişcări
neregulate, în zig-zag, cunoscute sub numele de mişcare browniană.


Mişcarea browniană are un efect negativ asupra stabilităţii emulsiilor; din cauza ciocnirii
picăturilor are loc reunirea acestora şi producerea coalescenţei, dacă ele nu au fost
protejate de un film rezistent sau de un potenţial electrocinetic.
  Proprietăţile reologice (structural-mecanice)

Viscozitatea intervine în asigurarea stabilităţii unei emulsii, prin reducerea
mobilităţii picăturilor fazei interne în faza externă, micşorându-se astfel
posibilitatea apropierii şi unirii picăturilor (fenomen de coalescenţă), ca în
final să conducă la separarea celor două faze.

Proprietăţile reologice ale emulsiilor trebuie să asigure în acelaşi timp şi
caracterul de curgere liberă.

Din punct de vedere reologic, emulsiile se comportă ca sisteme disperse cu
curgere nenewtoniană, cu excepţia emulsiilor diluate, care pot fi newtoniene.
Clasificarea emulgatorilor

 În funcţie de origine:

1. emulgatori naturali:

• organici: guma arabică, tragacanta, pectine,

• minerali: bentonite, veegum;

2. emulgatori de semisinteză: metilceluloza, alginatul de sodiu,

carboximetilceluloza sodică;

3. emulgatori sintetici: alcoolul polivinilic, polividona, derivaţii de

carboxivinil (carbopolii);

În funcţie de gradul de disociere electrolitică:

1. emulgatori ionogeni:

a.anionici: săpunurile alcaline, laurilsulfat de sodiu, sapunurile de amine

b.cationici: săruri de amoniu cuaternar,

c. amfoteri: lecitine; gelatina

2. emulgatori neionogeni: spanuri, tweenuri.

 În funcţie de tipul de emulsie pe care îl formează:

• emulgatori de tip L/H: macromolecule hidrofile, săpunuri monovalente,


laurilsulfat de sodiu; tween-uri.

• emulgatori de tip H/L: sapunuri bivalente, colesterolul, spanuri, lanolina.


 În funcţie de calea de administrare a emulsiilor:

• - emulgatori utilizaţi pentru calea orală (de uz intern);

• - emulgatori de uz parenteral;

• - emulgatori pentru emulsiile administrate pe piele;

• - emulgatori pentru emulsii administrate pe mucoase.

 În funcţie de capacitatea de emulsionare:

• - emulgatori primari sau adevăraţi: surfactanţi;

• -emulgatori secundari, pseudoemulgatori sau cvasiemulgatori: coloizi macromoleculari


hidrofili;

• - emulgatori auxiliari: singuri nu formează o emulsie, ei au capacitatea de îngroşare


(alcoolul cetilic, acidul stearic, etc.);

• - emulgatori formatori de pelicule solide: pulberi solide fin divizate, insolubile (bentonite,
veegum, hidroxidul de magneziu, carbune, talc).
 În funcţie de modul de acţiune (formarea şi stabilizarea emulsiei):

- emulgatori formatori de film monomolecular: surfactanţi, lecitine, colesterol;


- emulgatori formatori de film multimolecular: coloizii macromoleculari hidrofili;
- emulgatori formatori de pelicule solide: pulberi solide fin divizate, insolubile: bentonite, veegum,
hidroxidul de magneziu.
În formularea emulsiilor, pentru selectarea şi calcularea cantităţii de

emulgator sau a amestecului de emulgatori, se utilizează:

• I. sistemul HLB;

• II. valoarea TIF;

• III. diagramele de faze ternare.

Fig. 5. Reprezentarea sugestiva a valorii HLB a emulgatorilor (ROLAND M. . 1989)


a. emulgatori lipofili, cu HLB 1-10; b. emulgatori hidrofili, cu HLB peste 10;
c. emulgatori cu HLB = 10
II. Valoarea temperaturii de inversare a fazelor (TIF)

• Valoarea TIF = temperatura la care proprietăţile hidrofile şi lipofile ale emulgatorului


sunt în echilibru, deci reprezintă o măsură a valorii HLB a emulgatorului şi de aceea
se mai numeşte şi temperatură HLB, fiecare emulgator având o temperatură optimă la
care acţionează.

• Acest parametru reprezintă o caracteristică a sistemului emulsie-surfactant şi este


temperatura la care emulsia se inversează din tipul H/L în L/H şi invers.

• O emulsie L/H stabilizata cu un emulgator neionic, prin incalzire va trece intr-o


emulsie H/L; cu cat temperatura creste, valoarea HLB a surfactantului neionic
scade si devine mai lipofil; la temperatura la care proprietăţile hidrofile şi lipofile
ale emulgatorului sunt în echilibru (TIF), emulsia se inverseaza.
III. Diagramele de faze ternare

- Proportia celor trei componente de baza ale unei emulsii se obtine, adesea prin tatonari
 preparate stabile si de consistenta adaptata utilizarii interne sau externe.

- Prin studii sistematice  diagrame ternare obtinute din amestecturi de apa, ulei,
emulgator (amestec de tensioactivi cu HLB cunoscut) in proportii diferite; se noteaza
caracteristicile amestecurilor obtinute si rezultatele sunt fixate pe un triunghi echilateral
al carui punct de suprafata corespunde unor proportii bine definite din cele trei
componente.
Factorii care influenteaza stabilitatea  Diametrul particulei fazei dispersate-
diametrul redus micşorează viteza de separare
emulsiilor Cu cât particulele sunt mai mici, stabilitatea va
fi dată de forţele care acţionează asupra lor în
mediul de dispersie
Diferenţa dintre densitatea fazei interne şi
Relaţia lui Stockes: densitatea fazei externe

V = 2r2 (ρ1-ρ2). g/ 9 η ρ1= ρ2- sistem stabil


ρ1> ρ2- sedimentarea fazei interne

V= viteza de separare a particulelor fazei ρ1< ρ2- ecremare


dispersate;
Viscozitatea mediului (favorizează
r = raza particulei dispersate (cm); stabilitatea particulelor)
ρ1-densitatea fazei interne (g.cm-3); agenţi de viscozitate- barieră mecanică în jurul
particulelor dispersate, încetinesc (împiedică)
ρ2-densitatea fazei externe (g.cm-3); fenomenul de coalescenţă
g= acceleraţia gravitaţională (981 cm. s -1); Raportul dintre concentraţiile celor două
faze
η –viscozitatea fazei externe
O emulsie este cu atât mai stabilă, cu cât
concentraţia fazei interne este mai mică
(probabilitatea ciocnirilor este mai redusă)
Concentraţia maximă teoretică a fazei interne –
74,02% (considerând particulele sferice)
Timpul de amestecare
S-a demonstrat că cele mai bune rezultate se obţin prin agitări intermitente,
pentru ca emulgatorul să aibă timpul necesar distribuirii între cele două faze şi
să se adsoarbă la interfaţa apă-ulei, formând filmul interfacial.
De asemenea, timpul de amestecare depinde şi de viteza cu care cele două
lichide nemiscibile sunt agitate.

Prezenţa electroliţilor
În general, concentraţiile mici de electroliţi au rol stabilizant asupra emulsiei,
prin conferirea de sarcini electrice picăturilor fazei interne.
În cazul în care în formulă sunt incluse cantităţi de electroliţi mari, de 10-15%
se vor selecta emulgatorii neionici pentru a preveni interacţiunile.
Fenomene de instabilitate fizică a emulsiilor

 Emulsia stabilă - menţinerea constantă a mărimii paticulelor


fazei dispersate şi distribuţia uniformă a particulelor în mediul
de dispersie.
 Fenomene de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene
spontane, determinate de agenţi fizici, chimici, biologici
 Unele substanţe pot reacţiona cu emulgatorul
desfacerea emulsiei:
 Săpunurile alcaline sub acţiunea acizilor se descompun în acizi graşi
şi sarea alcalină a acidului adăugat
 Emulgatorii anionici sunt incompatibili cu cationii voluminoşi
 Electroliţii pot precipita emulgatorii tip săpunuri alcaline
 Alcoolul dezemulsionează emulsiile stabilizate cu gumă arabică,
tragacanta
 Microorganismele descompun emulgatorii tip hidraţi de carbon
(medii de cultură)
Fenomene de instabilitate fizică a emulsiilor
Cremarea (ecremare, separare ascendentă) - fenomen de separare a emulsiei în două
straturi, unul mai concentrat în faza dispersată (cremă).
- Faza premergătoare a distrugerii emulsiei.
- Întârzierea fenomenului prin reducerea mărimii particulelor, mărirea viscozităţii
fazei continue
Sedimentarea - (separare descendentă) - la emulsiile la care faza internă are densitate
mai mare decât faza externă.
Flocularea - gruparea globulelor în agregate (fenomen lent, reversibil la agitare)
Coalescenţa - continuare a floculării- duce la separarea completă a fazelor (fenomen
ulterior floculării)
Dezemulsionarea (desfacerea, ruperea emulsiei)- prezintă ca faze intermediare:
cremarea, coalescenţa, sedimentarea.
Inversarea fazelor - schimbarea unei emulsii de tip U/A în emulsie de tip A/U;
ex. la emulsiile cu emulgator săpun monovalent (U/A), la asocierea unui ion bivalent
rezultă săpun bivalent (emulgator A/U)
Fig. 6. Etapele modificării stabilităţii unei emulsii L/H (STANESCU V.-1983)
a. cremare; b. şi f. dezemulsionare; c. floculare; d. coalescenţă; e. sedimentare.
Inversarea fazelor unei emulsii – schimbarea unei emulsii tip L/H (cu
emulgator un sapun monovalent) in emulsie tip H/L prin asociere cu un ion
bivalent  sapun bivalent = emulgator H/L

Inversarea unei emulsii de tip L/H în H/L prin


adăugarea de clorură de calciu

Oleatul de Ca = sapun insolubil in


apa L/H→H/L
Stabilitatea chimică

• Emulsiile, ca orice formă farmaceutică, conţin materii prime diverse:


substanţe medicamentoase şi substanţe auxiliare - faza hidrofilă, faza
lipofilă şi emulgatorii, care pot suferi fenomene de degradare sub acţiunea
oxigenului, catalizate de lumină.
• Emulgatorii pot fi precipitaţi şi prin adăugarea unor substanţe în care ei sunt
insolubili.
• Substanţe medicamentoase dispersate într-o emulsie sunt supuse la
autooxidare sau oxidare, descompunându-se.
• Antioxidanti:
 solubili in apa: bisulfit de sodiu, benzoat de sodiu, tiosulfat de sodiu,
clorhidrat de cisteină, acid ascorbic
 liposolubili: BHT, BHA, galat de propil, tocoferol
Stabilitatea antimicrobiană

Cele mai multe formule de emulsii conţin asociate componente ca: proteine,
carbohidraţi, steroli şi fosfatide, care sunt medii bune de dezvoltare a
microorganismelor şi fungilor.

Conservanti antimicrobieni: acid benzoic, acid sorbic, alcool benzilic, nipaesteri.


Contaminarea emulsiilor cu microorganisme şi fungi poate afecta negativ
proprietăţile fizico-chimice şi reologice ale produsului, având ca urmare:

producerea de gaze;

modificări de culoare, gust şi miros;

hidroliza grăsimilor şi uleiurilor;

modificarea pH-ului fazei hidrofile;

modificarea (scăderea) viscozităţii emulsiei şi chiar

aparitia fenomenelor de instabilitate.
Realizarea caracterelor subiective
 Formularea emulsiilor de uz intern şi extern (piele sau mucoase) are ca scop realizarea
unor preparate cu caracteres subiective optime, care se referă la:

aspect;

gust;

miros;

culoare.
Inocuitate, toleranta, eficacitate terapeutica
 Componente lipsite de toxicitate;

 Selectionarea materiilor prime functie de calea de adm.; trebuie sa fie netoxice, fara
gust si miros neplacut, stabile si compatibile;

 Se pune accentul pe selectionarea emulgatorilor: pt uz oral (produse naturale si de


semisinteza, tensioactivi neionici); pt. uz parenteral – lecitina, tween 80, gelatinele,
meticeluloza;

 Eficacitatea terapeutica – teste in vivo de evaluare a biodisponibilitatii