TB-ul extrapulmonar: adevărata dimensiune a

unei patologii puțin studiate

Mihail George Man, Sorina Octavia Honțaru, Monica

Marilena Țânțu
Introducere
• Tuberculoza în alte organe decât plămânul a fost
observată de multe secole dar nu a fost recunoscută ca
atare.
• Deoarece pacienţii cu TBEP prezintă rareori frotiuri
pozitive, este în general acceptat faptul că potenţialul de
contagiune al acestei forme este neglijabil şi astfel, nu a
reprezentat niciodată o prioritate a campaniilor întreprinse
în cadrul programelor naţionale de control a TBC.
Dimensiunea și distribuția TBEP
Aspecte epidemiologice
• Numărul cazurilor de TBEP raportate a crescut atât în
ţările industrializate cât şi în cele în curs de dezvoltare, în
special în regiunile în care prevalenţa infecţiei HIV este
mare şi în zonele deservite de spitale cu personal calificat
şi resurse materiale adecvate pentru diagnosticul TB în
diferite organe şi sisteme. În trecut, TBEP era boala
copiilor, scădea cu înaintarea in vârstă şi culmina din nou
la persoanele de vârsta a III-a.
• În era post-SIDA, TB cu determinări multiple, predomină
printre bătrâni şi persoane cu deficit imun, în special la cei
infectaţi atât cu HIV cât şi cu M. Tuberculosis.
Amploarea TBEP
• Diagnosticul de TBEP, în special al celei localizate în
regiunile profunde şi mai puţin accesibile este foarte
dificil.
• Cea mai mică întârziere în diagnosticare este în boala
pleurală, iar cea mai mare este în boala scheletică,
probabil pentru că ţesutul este mai greu accesibil iar
simptomele sunt mai subtile.
• Între 20 şi 50 % din bolnavii cu TBEP sunt descoperiţi la
autopsie, spre deosebire de cazurile cu TBP la care
descoperirea la autopsie survine în numai 5% dintre ele.
Diferența față de TBP
• Diferitele forme de TBEP prezintă câteva caracteristici ce
le deosebesc, ca şi grup, de TBP: etiologia acestora,
modalitatea în care MT ajunge la diferite organe sau
ţesuturi, răspunsul patogenic, posibilităţile de
supravieţuire ale bacilului în diferitele organe, tabloul
clinic şi randamentul metodelor diagnostice folosite.
• În consecinţă, pentru o abordare corectă a pacientului
suspectat ca având TBEP, este necesară o bună
cunoaştere a diferenţelor dintre această entitate şi TBP.
Alte date statistice

• co-infecția HIV-TB- > 50%

extrapulmonară

• TB-ul pediatric– o mai mare proporție

extrapulmonar
Provocări diagnostice în TBEP
• Criterii clinice fără confirmare prin analize de laborator: supra-diagnostic
(~25%)
• •Colorația acid rapidă/microscopie: are detecția limitată la 10000
bacilli/ml
• •Cultura: are limita de detecție 100 bacilli/ml
• •Histologia/citologia: tranșează diagnosticul
• –dificultăți de diagnostic diferențial cu alte granuloame
• –aspecte histologice atipice în cazul coinfecției HIV
• •metode bazate pe PCR: sensibilitate mai mare, mai scumpe, necesită
dotări superioare, sensibile la contaminare
• •Serologie: nerecomandată
Imunohistochimia & imunocitochimia

Imunohistochmia - mai sensibilă

decât colorația acid-rapidă și nu
necesită obligatoriu ca peretele
celulei BK să fie intact.
•Poate distinge între două specii
diferite de micobacterii.
•Limitată ca test datorită costului și
puținelor laboratoare care au
dotarea corespunzătoare pentru a o
realiza.
Antigenul MPT64
• au fost folosiți anticorpi policlonali ”in-house”, sursa -
șoarece a pentru detecția antigenului MPT64 : o proteină
de 26-kDa, secretată de micobacterii;
• – este specifică pentru complexul M.tuberculosis
• – face distincția între micobacteriile patogene și cele
atipice.
Material și metodă
• Un studiu statistic la cadavru a însumat 84 de decedaţi
din statistica Spitalului Judeţean de Urgenţă Piteşti pe anii
2013-2017, la care nu se suspecta diagnosticul de TBEP,
ci acesta a fost stabilit postmortem, prin examen
histopatologic în cadrul Serviciului de Anatomie
Patologică.
Factori de luat în studiu
• În studiul statistic s-au luat în considerare două categorii
de factori:
• 1. Factorii clinici: secţia pe care s-a consemnat decesul,
sexul, vârsta, localizarea procesului infecţios TB pe
aparate/sisteme;
• 2. Factori histopatologici: compoziţia celulară a
granulomului TB, prezenţa/absenţa necrozei,
prezenţa/absenţa fibrozei, gradul de extensie a leziunii.
• 1.Factori clinici: majoritatea cazurilor a provenit de pe
secţiile chirurgicale (adenopatii superficiale, urologie,
ortopedie, chirurgie abdominală).
• Distribuţia pe sexe a fost uşor în favoarea bărbaţilor, iar
pe grupe de vârstă mai frecventă în decada a 4-5-a
(13,45%), în timp ce localizarea în ordinea
descrescătoare a frecvenţei TBEP a fost următoarea:
limfo-ganglionară, osteo-articulară, reno-urinară şi
digestivă.
Distribuția TBEP la lotul studiat
Graficul 1

Pulmonar si extrapulmonar, 9%

Extrapulmonar, 20%

Pleural, 18%

Limfatic, 42%

Altele, 13%
Pulmonar, 71%

Genitourinar, 5%
Osteoarticular, 11%

Peritoneal, 6% Meningeal, 5%
Celularitatea Granulomului
• Principalele tipuri de celule care intră în componenţa
granulomului tuberculos sunt: celulele cu potenţial
fagocitar şi celulele sistemului imun. Exceptând
tegumentul şi aparatul urinar, granuloamele cu CGL,
împreună cu granuloamele precoce cu CE au dominat
tabloul morfologic al majorităţii cazurilor – 75% şi peste
75% din cazuri - în toate localizările, trădând, aşa cum am
mai arătat, un conflict aflat în plină desfăşurare între MT şi
sistemele de apărare inflamator şi imun ale pacienţilor
Aspecte microscopice

Figura 1: Granuloame E şi cu CGL confluente subcapsular intr-un Ganglion

Limfatic, cu Limfocite concentrate în periferie a) col. HE; b) CD 68 + în granulom;
c) CD 45 slab + în granulom; d) CD20 – în granulom şi + în periferia acestuia
Statistica necrozei
• Cazurile la care nu am identificat prezenţa necrozei au
fost foarte puţine (10% din cazuri), peste jumătate din
acestea făcând parte din grupul cu leziuni ganglionare.
• În general, aspectul morfologic cel mai des întâlnit al
detritusului necrotic a fost cel clasic, microgranular
acidofil/eozinofil.
• Necroza incipientă a fost frecvent întâlnită în leziunile
căilor aeriene superioare şi tegumentare şi a lipsit din
leziunile pleurale şi din cele ale aparatului urinar.
Diferitele tipuri de necroză
• Necroza acidofilă a dominat leziunile pleurale şi apoi pe
cele ale aparatului genital feminin, leziunile osteo-
articulare şi leziunile aparatului genital masculin. Necroza
bazofilă a fost prezentă într-un număr semnificativ de
cazuri, în leziunile aparatului genital feminin şi ganglionilor
limfatici.
• Necroza noncazeoasă a lipsit din leziunile căilor aeriene
superioare şi din cele ale aparatului genital feminin, fiind
în schimb prezentă la peste 1/3 din cazurile cu leziuni ale
aparatului urinar şi leziuni tegumentare.
Tipuri Morfologice de Necroză Cazeoasă

(a) Aspectul clasic; (b) N. Eozinofilă, fin granulară; (c) N.

Bazofilă,macrogranulară; (d) Câmp cu N. Bazofilă în stânga şi N.
Eozinofilă în dreapta; (e) N. Noncazeoasă
Fibroza și gradul de diferențiere
• Fibroza. Indicator indirect al gradului de agresivitate a
infecţiei tuberculoase, fibroza a fost întâlnită la aproape
un sfert din pacienţi.
• Gradul de Diferenţiere. Categoria granuloamelor bine
diferenţiate care include granuloamele hiperplazice (Ia şi
Ib) şi pe cele reactive (II), a fost întâlnită la aproape două
treimi din cazurile studiate. Profilurile ponderilor celor cinci
tipuri de granuloame definite în funcţie de gradul de
organizare la nivelul individual al fiecărei localizări au fost
extrem de variate.
Alte aspecte morfologice
• Grupând localizările în funcţie de existenţa unor puncte
de apropiere morfologică sau funcţională între ele am
observat că localizarea pleurală a constituit un grup
aparte, cu reactivări ale unor focare vechi stabilizate de
tuberculoză, fapt susţinut de predominanţa tipului clasic
de granulom însoţit însă de fibroză.
• Profilul morfologic al leziunilor ganglionare a cuprins toată
gama de tipuri de aspecte morfologice ale granulomului
tuberculos, de la cel hiperplazic până la cel areactiv,
leziuni având un grad mare de severitate, fapt susţinut de
prezenţa preponderentă a granuloamelor reactive şi a
celor hiporeactive.
Factori histopatologici
• Celularitatea granulomului a detectat atât celulele
specifice Langhans / respectiv epitelioide, dar şi
macrofage şi limfo-reticulocite.
• Nu rareori a fost decelată şi prezenţa a numeroase PMN
(mai ales la imunosupresaţi), conducând la dificulţăţi de
diagnostic (confirmare prin alte teste de laborator).
• Necroza a fost de cele mai multe ori prezentă de tip
colicvaţie, dar şi macrogranulară sau astructurată,
evidenţiind caracterul agresiv al tulpinilor de BK
incriminate.
Gradul de diferențiere și fibroza
• Cât priveşte gradul de diferenţiere, granuloamele
hiporeactive au fost cele mai frecevente, cu aceeaşi
semnificaţie privind agresivitatea bacilară crescută.
Amploarea fibrozei de delimitare a leziunilor a fost foarte
redusă, ceea ce explică extinderea frecvent decelată la
mai multe segmente a leziunilor, în cadrul aceluiaş
aparat/sistem.
Modificări celulare în Granulomul TBC

Săgeţi Roşii – Celule spumoase; Săgeţi Albastre – Celule apoptotice;

Săgeţi Portocalii – Focar incipient de necroză; Săgeţi galbene –
Fibrroză peri lezională
Diferite tipuri de necroză de cazeificare

(a) Granulom cu CE, unele spumoase, altele apoptotice; Necroză

Incipientă (b, c), Constituită (d) şi Extinsă (e)
Localizarea ganglionară
• Agresiunea bacilară a fost cantonată în majoritatea
covârşitoare a cazurilor la nivelul unui singur grup
ganglionar, situat, de regulă, superficial, la nivelul
extremităţii cefalice însă nu trebuie neglijate localizările
profunde.
• Reacţia granulomatoasă a fost, în jumătate din cazuri de
tip slab diferenţiat sau dezorganizat, cu predominenţa
epitelioide şi a celulelor Langhans, dar şi a PMN şi
necroză mai mult bazofilă şi noncazeoasă atunci când a
existat şi cu reacţie fibrilară colagenă perifocală resusă.
Localizarea pleurală și în căile aeriene superioare
• Reacţia granulomatoasă pleurlă a fost numai de tip bine
diferenţiat însă cu necroză, este adevărat, preponderent
acidofilă şi fibroză prezente în toate cazurile, şi cu o
singură situaţie în care suprainfecţia bacteriană, tradusă
prin necroză astructurată, a mascat inflamaţia
tuberculoasă.
• Reacţia granulomatoasă a fost identificată, în egală
măsură, numai la nivelul faringelui şi laringelui, a relevat
practic numai patternul bine diferenţiat, (cel mai ridicat
procent de leziuni cu granuloame epitelioide), de necroza
şi de absenţa fibrozei.
Localizarea dgestivă și renală
• Cele mai multe leziuni digestive au fost situate la nivelul
segmentelor subdiafragmatice ale tubului digestiv, colonul
fiind mai des afectat decât ileonul iar dintre glandele
anexe, salivarele fiind cel mai des afectate.
• Procesul inflamator renal a prezentat leziuni localizate de
cele mai multe ori intraparenchimatos, dar într-o proporţie
semnificativă situându-se simultan şi în căile urinare
intrarenale, fără vreo predilecţie pentru unul din rinichi.
Localizarea osteo-articulară
• Procesul inflamator tuberculos a fost localizat cel mai
frecvent la nivelul oaselor lungi ale extremităţilor însă în
segmentele epifizar şi diafizo-epifizar şi apoi la nivel
articular, în special la nivelul articulaţiei genunchiului şi a
mâinii, nu de puţine ori fiind afectate concomitent osul şi
articulaţia adiacentă.
• Reacţia granulomatoasă a etalat toate tablourile
morfologice importante, marea de cele mai multeori însă
pe cel bine diferenţiat dar, nu de puţine ori, şi pe cel
hiperplazic incipient precum şi pe cel hiporeactiv, în egală
măsură.
Localizarea osteo-articulară
• Componenta celulară a fost dominată de CE şi CGL însă
nu au lipsit nici cazurile cu predominenţa PMN iar
leziunile atipice au fost rare. În această localizare s-a
înregistrat cel mai mare procent de cazuri în care necroza
a lipsit, trădând caracterul incipient, strict celular al
leziunilor dar nu au fost puţine nici cazurile cu necroză
bazofilă. De asemenea, reacţia fibrilară colagenă a fost
deseori prezentă.
• Localizarea extrapulmonară a tuberculozei a constituit o
problemă dificilă de diagnostic, fapt atestat de paleta
largă de termeni, de la sindrom pînă la cele mai diferite
forme de cancer, a diagnosticelor de însoţire a pieselor de
rezecţie chirurgicală. Indicele scăzut de concordanţă de
diagnostic etiologic constatat la cazurile studiate impune
revizuirea atitudinii clinicianului, mai ales a celui de
specialitate chirurgicală, cu orientarea către investigarea
specifică a oricărei suspiciuni de tuberculoză, indiferent
de masca sub care s-ar ascunde.
• Deşi examenul histopatologic tranşează diagnosticul este
importantă reconsiderarea manifestărilor clinice ale TBEP,
chiar dacă aparent, lipsa contagiozităţii face mai puţin
importantă această categorie particulară de pacienţi, cel
puţin pentru statistici.