INTERACȚIUNI

MEDICAMENTOASE.
FARMACOTOXICOLOGIE
GENERALĂ
 INCOMPATIBILITĂȚI ȘI
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
INCOMPATIBILITĂȚILE MEDICAMENTOASE

Incompatibilităţile medicamentoase reprezintă acele asocieri medicamentoase

care sunt nedorite, nefolositoare, chiar periculoase deoarece pot duce la
anularea efectului terapeutic sau la apariţia unor efecte adverse grave.

Pot avea loc înaintea procesului de absorbţie (in vitro), fiind numite
incompatibilităţi farmaceutice sau după absorbţia în organism (in vivo), care
se numesc incompatibilităţi farmacodinamice.
farmacodinamice

Incompatibilităţile farmaceutice au loc înaintea pătrunderii

medicamentelor în organism. Pentru soluţiile injectabile sau perfuzii pot surveni
complexări, precipitări, oxidări sau reacţii fizico-chimice cu apariţia inactivării.

3
Aminofilina nu se amestecă cu nici un alt medicament în seringă, iar în perfuzie
nu se amestecă cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalină, izoprenalină.
Ampicilina nu se amestecă cu alte medicamente.
Atropina sulfat nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu, noradrenalină.
Bicarbonatul de sodiu nu se amestecă cu săruri de calciu, atropină, adrenalină.
Calciul gluconat nu se amestecă cu bicarbonat şi tetracicline.
Cloramfenicolul nu se amestecă cu tetraciclinele.
Dopamina nu se amestecă cu alte medicamente.
Diazepamul nu se amestecă cu alte medicamente în seringă, nu se diluează.
Digoxinul nu se amestecă cu alte medicamente.
Fierul injectabil nu se amestecă cu vitamina C.
Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestecă cu alte medicamente.
Furosemidul nu se amestecă cu alte medicamente.
Gentamicina nu se amestecă cu alte medicamente.
Heparina nu se amestecă cu gentamicină, barbiturice, opioide.
Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestecă cu insulină, opioide.
4
Insulina nu se amestecă cu aminofilină, heparină.
Kanamicina nu se amestecă cu alte antibiotice, barbiturice.
Lidocaina nu se amestecă cu bicarbonat de sodiu.
Lincomicina nu se amestecă cu alte antibiotice.
MgSO4 nu se amestecă cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.
Metotrexatul nu se amestecă cu alte medicamente.
Noradrenalina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic,
Ringer lactat.
Nitroprusiatul de sodiu nu se amestecă cu alte medicamente.
Oxacilina nu se amestecă cu alte antibiotice, aminofilină, bicarbonat de sodiu.
Oxitocina nu se amestecă cu aminofilină, bicarbonat de sodiu şi vitamina C.
Papaverina nu se amestecă cu substanţe acide (vitamina C, heparină).
Penicilina G potasică nu se amestecă cu aminofilină, vitaminele B, vitamina C,
Ringer lactat.
Tetraciclinele nu se amestecă cu alte medicamente.
Vitaminele B şi vitamina C nu se amestecă cu aminofilină, antibiotice.
5
 INTERACŢIUNI
DE TIP
FARMACODINAMIC

6
În cazul în care în urma asocierii a două sau mai multe medicamente au loc
interacţiuni la nivelul biofazei este vorba de interacţiuni de ordin farmacodinamic.

1.Sinergismul constă în intensificarea unor efecte farmacodinamice ca

urmare a asocierii a două sau mai multe medicamente. Poate fi de tip aditiv (de
sumare) și supraaditiv (potențializator).

2.Antagonismul se produce când o substanţă scade, anulează sau chiar

inversează efectul unei alte substanţe cu care se asociază. Poate fi fizic, fizico-
chimic, fiziologic și farmacologic. Cel farmacologic e de 2 tipuri: competitiv și
necompetitiv.

Exemple de interacțiuni farmacodinamice de tip sinergism și antagonism,

precum și interacțiuni de ordin farmacotoxicologic (cumularea efectelor adverse
similare)(după Cristea AN, 2006):

7
 Efectele interactiunilor medicamentoase
Sinergism- cand medicamentele actioneaza in acelasi sens
- de aditie apare cand medicamentele asociate actioneaza
pe acelasi tip de receptor:asociere analgezice-antipiretice:
Ef A+B≤ EfA+ EfB
- de potentare apare cand medicamentele asociate
actioneaza pe receptori diferiti: Ef A+B˃ EfA+ EfB( asociere
antihipertensive, sau asociere anestezic general-
tranchilizant permite reducerea dozei de anestezic)
- sinergismul de potentare poate avea si efecte de
nedorit:deprimante SNC- meprobamat si alcool sau
asociere hipoglicemiante si betaadrenolitice produc
hipoglicemii
Antagonism – cand medicamentele actioneaza in sensuri
opuse
9
10
11
12
 INTERACŢIUNI
DE TIP FARMACOCINETIC
 1.INTERACȚIUNI ÎN CURSUL PROCESULUI DE
ABSORBȚIE
a) Modificarea de pH a sucurilor gastric şi intestinal -un pH acid reduce absorbţia
medicamentelor alcaline, iar un pH alcalin scade absorbţia medicamentelor acide.

b) Combinarea în tubul digestiv -prin formarea de chelaţi sau complexe greu

absorbabile (tetraciclina în combinaţie cu metale bivalente sau trivalente);

c) Sindroamele de malabsorbţie apărute ca urmare a administrării unor

medicamente. Neomicina prin acest mecanism inhibă absorbţia fierului, vitaminei B12
şi a acidului folic.

d) Scăderea motilităţii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1 poate

scădea absorbţia.

14
 2. INTERACȚIUNI ÎN CURSUL
PROCESULUI DE DISTRIBUȚIE

a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecinţe asupra

biodisponibilităţii medicamentelor metabolizate puternic de către ficat. De ex.
propranololul scade fluxul hepatic cu reducerea metabolizării lidocainei.

b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datorează concurenţei

medicamentelor care se leagă intens de acest sediu. De ex. aspirina deplasează
antidiabeticele orale producând hipoglicemie, iar sulfamidele antibacteriene
deplasează anticoagulantele orale, cu apariţia hemoragiilor.

c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul ţesuturilor poate

determina creşterea concentraţiei plasmatice a unor medicamente. De ex.
verapamilul şi chinidina pot deplasa digoxina.

15
3.INTERACȚIUNI ÎN CADRUL PROCESULUI DE
METABOLIZARE

16
 SISTEMELE ENZIMATICE OXIDAZICE CYP

O importanță deosebită o reprezintă sistemele oxidazice microzomale

hepatice (SOMH). Acestea metabolizează numai medicamentele liposolubile,
deoarece numai ele pot difuza prin bariera lipidică reprezentată de membrana
acestor organite intracelulare.

Oxigenazele microzomale dependente de citocromul P450 reprezintă un sistem

enzimatic dominant pentru biotransformarea medicamentelor.

17
 CITOCROMUL P450
Citocromii P450 (CYP450) reprezintă o superfamilie de proteine cu hem. Includ un
grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de undă de 450
nm, codificate de diferite gene. O izoformă este o variantă a enzimei care derivă
dintr-o anumită genă.

Enzimele citocromilor P450 sunt grupate în familii și subfamilii.

Familii: conțin gene care au cel puțin 40% omologie. Există cel puțin 74 de familii,
dar numai 17 din acestea au fost descrise la om. Familiile se notează cu cifre arabe:
CYP2, CYP1.

Subfamilii: membrii unei subfamilii au cel puțin în proporție de 55% omologie. Cca
30 de subfamilii au fost bine caracterizate la om. Se identifică prin litere, de ex.
CYP3A, CYP2D.

Gene individuale: cca 40 de gene importante la om. Se notează cu cifre arabe, de

ex. CYP2D6. 18
Citocromii P450 cei mai importanți pentru metabolizarea medicamentelor
aparțin familiilor CYP1, CYP2 și CYP3.

În aceste familii, enzimele cele mai bine reprezentate sunt : 1A2, 2C, 2D6, 3A4.

CYP3A4 este izoforma cea mai reprezentată în ficatul uman și prezintă cea
mai extinsă implicare în metabolismul medicamentelor.

CYP2D6 este o izoformă cu contribuție majoră în metabolizarea

medicamentelor (locul 2), deși e relativ slab reprezentată în ficatul adult.

19
MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU DIFERITE IZOFORME
CYP450 (după Cristea AN 2006)

•CYP2D6

20
 MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU DIFERITE IZOFORME
CYP450 (după Cristea AN 2006)

•CYP3A4

21
•CYP3A4 (continuare)

22
 FACTORII CARE INFLUENȚEAZĂ BIOTRANSFORMAREA
MEDICAMENTELOR

1. Structura chimică
2. Vârsta
3. Starea fiziologică
4. Starea patologică
5. Variabilitatea biologică interindividuală (de ex. polimorfismul
enzimatic)
6. Bioritmurile
7. Alimentația
8. Asocierea medicamentelor (inducția și inhibiția enzimatică)
enzimatică
 I.INDUCȚIA ENZIMATICĂ
Inducția enzimatică este un proces care constă în stimularea sintezei de
enzime,
enzime ca urmare a creșterii cantității de substrat reprezentat de medicament.
Constituie un fenomen de adaptare a sistemelor enzimatice la cantitatea de
substrat. Este caracteristic pentru izoenzimele citocromului P450, dar s-a
observat și în cazul unor transferaze (glutation-transferaza, UDP-glucuronil-
transferaza) și reductaze.

Factorii care influențează inducția enzimatică:

• specia (unele medicamente acționează numai la animale de laborator, nu și la

om), rasa, individ.
individ

• doza de medicament – direct proporțional, apărând la cca 1-3 zile, are

intensitate maximă după aprox. o săptămână, menținându-se și după încetarea
administrării (zile sau chiar luni).(după Cristea AN 2009).
24
Medicamente inductori enzimatici (după Cristea AN 2006)

25
Exemple de medicamente inductori enzimatici și izoformele influențate
(după Cristea AN 2006, Katzung 2010)

26
*după Cristea AN , 2006, Katzung B 2010
27
Au fost identificați mai mulți receptori nucleari care controlează expresia genelor
diferitelor izoforme ale CYP450 (Katzung B 2010):

1. Receptorul arilhidrocarbon (AhR) pentru hidrocarburile policiclice aromatice

(benzpiren, dioxină).

2. Receptorul pregnan X (PXR) mediază inducția CYP3A4 de către

dexametazonă, rifampicină la nivelul ficatului și mucoasei intestinale.

3. Receptorul constitutiv androstan (CAR) pentru inductorii din clasa

fenobarbitalului (CYP2B6, CYP3A4)

28
 CONSECINȚELE INDUCȚIEI ENZIMATICE
Inducția enzimatică produsă de un medicament poate (Cristea AN 2009):
- să accelereze metabolizarea medicamentului respectiv (autoinducție
enzimatică)
- să intensifice metabolizarea altor medicamente metabolizate de același sistem
enzimatic (inducție enzimatică încrucișată)
Consecințele inducției enzimatice:
1. reducerea efectului terapeutic în timp
2. apariția toleranței, dar și creșterea riscului de efecte adverse datorită
tendinței de creștere a dozei.
3. ATENȚIE ! În cazul medicamentelor biotransformate în metaboliți reactivi,
inducția enzimatică poate crește toxicitatea mediată de acești metaboliți.
Corectarea: sistarea medicamentului care a provocat
fenomenul de inducție enzimatică.
29
30
Inducția enzimatică încrucișată determinată de medicamente inductori
enzimatici (după Cristea AN, 2006, 2009)

31
 II.INHIBIȚIA ENZIMATICĂ

Inhibiția enzimatică este un proces care interferă cu activitatea enzimatică

normală prin inhibarea unor reacții enzimatice, ca o consecință a împiedicării
legării substratului, în mod competitiv și mai rar necompetitiv.

Fenomenul de inhibiție enzimatică poate fi considerat unul de sens opus

inducției enzimatice. Cele mai afectate sunt hemoproteinele de tipul
monooxigenazelor asociate citocromului P450 implicate în metabolismul
xenobioticelor, dar și în alte reacții metabolice importante.

Inhibiția enzimatică poate să apară după mai multe zile de administrare. Durata
inhibiței după întreruperea tratamentului este mai mică (1-24 ore), spre
deosebire de inducția enzimatică (Cristea AN 2009).

32
Medicamente inhibitori enzimatici (după Cristea 2006, Katzung 2004)

33
Inhibitori enzimatici ai izoformei CYP3A4 (după Cristea AN 2006)

34
 CONSECINȚELE INHIBIȚEI ENZIMATICE

Consecințele inhibiței enzimatice sunt (Cristea AN 2009):

1. creșterea efectului terapeutic

2. creșterea incidenței și gravității reacțiilor adverse.

adverse

Inhibiția enzimatică poate fi încrucișată.

Corectarea:
- evitarea pe cât posibil a unor asemenea asocieri
- eventual în cazul în care aceste nu se pot evita, reducerea
dozelor.

35
36
Medicamente inhibitori enzimatici și medicamentele expuse inhibiției
enzimatice încrucișate (după Cristea AN 2009)

37
 4. INTERACȚIUNI LA NIVELUL PROCESULUI DE
ELIMINARE
a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbţiei
tubulare, iar forţarea diurezei este o metodă de tratament în cursul intoxicaţiilor
acute medicamentoase.

b)Modificarea pH-ului urinar influenţează reabsorbţia tubulară a

medicamentelor. Astfel, alcalinizarea urinii creşte eliminarea substanţelor acide, iar
acidifierea urinii creşte eliminarea substanţelor alcaline.

c)Competiţia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea

unor medicamente. De ex. asocierea dintre probenecid şi penicilina G este utilă în
practica terapeutică, deoarece acesta inhibă procesul de eliminare la nivelul
secreţiei tubulare a antibioticului şi-i prelungeşte prezenţa în organism.

38
 ELEMENTE DE
FARMACOTOXICOLOGIE
GENERALĂ
INTOXICAŢIILE ACUTE MEDICAMENTOASE
Intoxicaţiile acute medicamentoase reprezintă o stare patologică
determinată de administrarea accidentală sau intenţionată a unei doze mari de
medicament, mult superioare celei terapeutice.
terapeutice
Intoxicaţiile acute medicamentoase ocupă un loc important în patologia
umană. Printre medicamentele incriminate curent în aceste intoxicaţii sunt
benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele, neurolepticele.
neurolepticele Uneori apar
intoxicaţii cu diverse asociaţii medicamentoase de deprimante ale sistemului
nervos central.
Tratamentul intoxicaţiilor acute constă în măsuri nespecifice, care
urmăresc micşorarea cantităţii de toxic din organism, tratament simptomatic şi
susţinerea funcţiilor vitale, respectiv măsuri specifice care constau în folosirea
medicaţiei de tip antidot.
40
a) Măsurile nespecifice
1. Micşorarea cantităţii de toxic în organism se poate realiza prin următoarele mijloace:
- când toxicul a fost ingerat se recomandă provocarea vomei prin stimularea mecanică a
peretelui posterior al faringelui sau prin administrarea de substanţe emetizante: pulbere de ipeca,
pulbere de muştar în apă sau chiar ingestia de apă călduţă. CI: în cazul intoxicaţiilor cu substanţe
caustice, excitante centrale precum şi la comatoşi.
- se pot efectua spălături gastrice,
gastrice justificate până la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. CI în
intoxicaţia cu caustice şi central-excitante. Se poate folosi şi cărbunele medicinal sau cărbunele
activat, care are proprietăţi adsorbante - „antidot universal”. Are o suprafaţă foarte mare, de cca
1000 mp/g, putând împiedica absorbţia digestivă a unui mare număr de substanţe cu excepţia
fierului, litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice, solvenţilor organici şi agenţilor corozivi.
- se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).
- pentru creşterea eliminării urinare a toxicului se administrează manitol sau perfuzie cu
furosemid.
- pentru substanţele acide (aspirină, fenobarbital) eliminarea urinară poate creşte prin
alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanțele bazice (amfetamină) se
acidifiază urina cu acid ascorbic (vitamina C).
- în intoxicaţii masive se face dializă, iar uneori exsanghinotransfuzie. 41
 2. Susţinerea funcţiilor vitale (circulaţia şi respiraţia) se face în servicii de
terapie intensivă prin ventilaţie mecanică, masaj cardiac extern, administrare de
vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai
funcţiei circulatorii, respiratorii şi a unor reflexe.

b.Măsurile specifice - constau în administrarea de antidoturi - substanţe

capabile să combată specific fenomenele toxice induse de unele medicamente.
Ele pot acţiona prin antagonism chimic, funcţional sau farmacologic.
Nalorfina sau naloxona în intoxicaţii cu morfină şi alte opioide care deprimă
centrul respirator.
Atropina şi obidoxima (Toxogonin) în intoxicaţii cu inhibitori de
acetilcolinesterază (compuşi organofosforici).
Fitomenadiona (Vitamina K1) în intoxicaţii cu anticoagulante orale.
Bemegridă (Ahypnon) sau Karion în intoxicaţii cu barbiturice sau anestezice
generale.
Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos în intoxicaţii cu substanţe
convulsivante.
Acetilcisteină în intoxicaţii cu paracetamol.
Propranolol în intoxicaţii cu beta-stimulatoare.
Glucoză 10% sau glucagon în intoxicaţii cu insulină.
Protamină în intoxicaţii cu heparină.
Albastru de metilen în intoxicaţii cu substanţe methemoglobinizante. 42
Deferoxamină (Desferal) în intoxicaţii cu fier.
REACŢIILE ADVERSE ALE
MEDICAMENTELOR

43
Reacţiile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplăcute,
dăunătoare, chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente.
medicamente

Frecvenţa lor în condiţii de spitalizare este de cca 15%.

15% Bătrânii, copiii şi femeile
însărcinate prezintă un risc mai mare.

Principalele simptome se situează în ordinea descrescândă a frecvenţei la

nivelul pielii, tubului digestiv, sistemului nervos central, sângelui,
aparatului circulator.

După frecvenţa apariţiei se clasifică în:

• Frecvente – peste 10%

• Ocazionale – între 1 şi 10%

• Rare – mai puţin de 1%

• Foarte rare – mai puţin de 0,1%

• Cazuri izolate - necuantificabil 44

• Reacții adverse de tip A (Augumented)
• sunt doză-dependente
• predictibile, distribuție gaussiană la nivel populațional (normali, hipo-
și hiperreactivi)
• consecința directă a mecanismului de acțiune sau tropismului
farmacotoxicologic la nivelul unui organ țintă
• incidență și morbiditate înalte, mortalitate redusă
• Ex. hemoragia secundară supradozării heparinei sau
anticoagulantelor orale, hepatotoxicitatea dozelor mari de
paracetamol, nefro - și ototoxicitatea aminoglicozidelor, hipoglicemia
în urma administrării derivaților de sulfoniluree, hipotensiunea
ortostatică cauzată de supradozarea medicației antihipertensive
• Reacții adverse de tip B (Bizzare)
• doză-independente
• impredictibile, survin numai la anumite categorii
populaționale (distribuție în populație de tip polimodal)
• fără legătură directă cu mecanismul de acțiune
• incidență și morbiditate reduse, mortalitate crescută
• Ex. toate tipurile de alergii, reacțiile idiosincrazice,
• Reacții adverse de tip C (Chronic)
• survine în urma unui tratament pe termen lung
• este predictibil, dar edesea inevitabil
• poate fi în legătură directă cu mecanismul de acţiune (toleranţa
cronică prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic), sau prin
toxicitate cronică de organ
• Ex. toleranţa cronică prin mecanism farmacodinamic care apare prin
exces cronic de agonist (down regulation), toleranţa cronică prin
mecanism farmacocinetic (autoinducţia enzimatică), diskinezia
tardivă după tratament îndelungat cu antipsihotice clasice, nefropatia
analgezică la consumatorii de preparate de tip antinevralgic (cu
fenacetină) timp de mai mulţi ani
• Reacţii adverse de tip D (Delayed)
• survin după o expunere îndelungată sau în momente critice, se
manifestă la mult timp după administrarea medicaţiei şi este
ireversibilă
• sunt predictibile, dar frecvenţa este greu estimabilă, pe baza unor
raportări sporadice sau studii clinice
• Ex. teratogenitatea, fetotoxicitatea, toxicitatea neonatală,
carcinogenitatea
• Reacţii adverse de tip E (Ending of dose)
• survin la oprirea bruscă a unui tratament pe termen lung
• sunt predictibile
• sunt în legătură directă cu mecanismul de acţiune
• Ex. efectul rebound (de ricoşeu), sindromul de abstinenţă,
insuficienţa funcţională
I. REACŢII ADVERSE DE TIP TOXIC
II. REACŢII ADVERSE ASUPRA REPRODUCERII, DE TIP
MUTAGEN ŞI CANCERIGEN
III.REACŢII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC ŞI
INTOLERANŢA
IV.REACŢII ADVERSE DE TIP ALERGIC
V.TOLERANŢA, TAHIFILAXIA, REZISTENŢA
VI. REACŢIILE ADVERSE DE TIP IMUNODEPRIMANT
VII.DEPENDENŢA
VIII. DOPAJUL MEDICAMENTOS
IX. REACŢII CE APAR LA SISTAREA BRUSCĂ A
FARMACOTERAPIEI
X. MEDICAMENTELE LA CONDUCĂTORII AUTO

50
 I.REACŢIILE ADVERSE DE TIP TOXIC
Sunt dependente de doză (gravitatea fenomenelor nocive e cu atât mai m are
cu cât doze e mai mare, deşi în limite terapeutice) şi de proprietăţile
farmacodinamice ale medicamentului.

Se manifestă prin tulburări funcţionale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate

şi sisteme (SNC; aparat digestiv, respirator, sistem cardiovascular, la nivelul
ficatului, rinichiului, pielii, ochiului, etc).

Factorii care determină dozele uzuale de medicament să provoace fenomene

toxice depind de individ şi de medicament.

51
a)factorii legaţi de individ
- reactivitatea biologică individuală (risc indivizii hipersensibili,
situaţi în partea stângă a curbei lui Gauss);

- insuficienţa organelor de epurare (ficat, rinichi);

- anumite stări patologice de organ sau metabolice (ex. miocardul

bolnav sau hipopotasemia favorizează aritmiile);

52
b) factori legaţi de medicament
- indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele,
digoxinul);

- biodisponibilitatea mare a unor forme farmaceutice cu apariţia unui

efect puternic, cu consecinţe toxice;

- scheme de administrare inadecvate;

-anumite interacţiuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic (de

sumare sau de potenţare): de ex. asocierea anticoagulante orale-aspirină
poate duce la hemoragii; asocierea AINS - glucocorticoizi prezintă un risc
marcat de a genera ulcer gastric.

53
 EXEMPLE REACŢII ADVERSE DE TIP TOXIC

1. la nivelul SNC și SNP:

-convulsii toxice: penicilina G la doze f.mari, codeina la copii sub 5 ani

- tulburări psihice, agitaţie, insomnie: izoniazida

- meningită aseptică cu cefalee, febră, letargie (la femei tinere): ibuprofen

- nevrită optică: etambutol

-polinevrite: izoniazida, metronidazol, furazolidona

54
2. la nivelul sist. CV:
-evenimente ischemice trombotice CV şi cerebrovasculare: coxibe

-aritmii ventriculare de tip torsada vârfurilor: antialergice anti H1, gen. a 2-a
(astemizol, terfenadina); macrolide (azitromicina, claritromicina) în asociere cu
inhib.CYP3A4 !

-leziuni degenerative cardiace: anticanceroase citotoxice (daunorubicina,

doxorubicina)

55
3. la nivel sangvin:
- aplazie medulară şi anemie aplastică: AINS, captopril, cloramfenicol
- supresia măduvei hematoformatoare: clozapină
- agranulocitoză: metamizol
- trombocitopenie: cefoperazona, aspirina
- hemoliză: aspirina, sulfamide antibacteriene, vit.K
- anemie megaloblastică: fenitoina, fenobarbital
- methemoglobinemie: paracetamol
- hipercoagulabilitate până la tromboză, tromboembolie venoasă:
contraceptive orale
- hipocoagulabilitate cu risc de sângerări: cefamandol, cefoperazona

56
4. la nivelul ap. respirator
-alveolită şi fibroză pulmonară: bleomicina, metotrexat

5. la nivelul ap.digestiv
- disgeuzie (tulburări ale gustului) : IECA

- eroziuni şi ulceraţii esofagiene: bifosfonaţi - alendronat (Fosamax) (se admin.

pe stomacul gol cu multă apă, se păstrează poziţia ortostatică sau şezând 30')

-stomatită: ciclofosfamida, metotrexat, clorochina, săruri de aur.

57
6. la niv. hepatic
- colestază şi icter colestatic: contraceptive orale,
orale fenotiazine, rifampicina,
steroizi anabolizanţi

- hepatotoxicitate (transaminaze cr., hepatită, icter): cimetidina, ranitidina,

eritromicina estolat, oxacilina, rifampicina

- hepatită cronică activă: metildopa, halotan

- icter nuclear: sulfamide antibacteriene, vit. K

58
7. la nivel renal
-nefropatii interstiţiale cronice: aspirina, meticilina

-nefropatii tubulo-interstiţiale: aminoglicozide, cefalotina

- nefrolitiază: săruri de calciu, vit.D (excesiv)

- cristalurie: sulfafurazol (pH acid)

-nefrotoxicitate (uremie) : amfotericina B (peste 3 g/cură)

8. ototoxice
-la nivel cohlear: kanamicina, amikacina, diuretice de ansă, aspirina peste 6
g/zi, vancomicina

-la nivel vestibular: streptomicina, gentamicina, minociclina

59
9. la nivelul ochiului:
-glaucom, cataractă: glucocorticoizi

-tulburări de vedere: fluorochinolone

- nevrită optică: etambutol

- microdepozite corneene: amiodarona

-retinopatie pigmentară (atrofia retinei, irev.): clorochina, hidroxiclorochina

după doze mari, cca 3 ani.

60
10. la nivelul muşchilor şi ţes.conjunctiv
- miastenii: diazepam, meprobamat, aminoglicozide, polimixine

- miopatii cu mialgie: ac.nalidixic, fluorochinolone

- cr.CPK musculare în sânge: statine hipocolesteroleminate

- rabdomiolize (lez. acute, cu elib.mioglobinei, rar IRA): halotan, paracetamol,

statine la doze mari în asoc. cu fibraţi (cerivastatin, Lypobay retrasă în 2001)

- leziuni ale cartilajelor de creştere: ac.nalidixic, fluorochinolone

- colagenoze: dihidralazina, procainamida

- hipertermie malignă cu rigiditate musculară: halotan, suxametoniu

11. la nivelul osului şi dentiţiei

- afectarea dentiţiei de lapte şi definitive: tetracicline
- inhibarea creşterii la copii: corticosteroizi, tetracicline
61
- osteoporoza : corticosteroizi
12. la nivel cutanat
- prurit: antidepresive, barbiturice, contraceptive orale, opioide
- erupţii acneiforme: bromuri, ioduri, contraceptive orale
- erupţii eczematoase pruriginoase: antihistaminice, propranolol, tiazide
- porfirie: sulfamide, fenitoină, contraceptive orale
-fotoreacţii toxice: sistemic (fenotiazine, fluorochinolone, amiodarona, zaharină,
ciclamat
-tulburări pigmentare: brun (contraceptive orale), degete, unghii
brune(citostatice)
- alopecii: citostatice, carbimazol, anticoagulante, săruri de aur
- necroliză epidermică toxică: fenitoina, sulfamide, cloramfenicol

13. la nivel endocrin

- hipercorticism: corticosteroizi (trat.prelungit)
- tulb.genitale (oligospermie, dereglări ale menstrelor, involuţia ovarelor): vit.E
(doze mari, cure lungi, repetate).
62
 II.A.REACŢIILE ADVERSE ASUPRA
REPRODUCERII
Se referă la potenţialul farmacotoxicologic al unor medicamente în urma administrării lor în
cursul perioadei de graviditate.

În funcţie de diferitele stadii ale reproducerii şi dezvoltării fătului, medicamentele

pot influenţa:

 gametogeneza: aberaţii cromozomiale

blastogeneza (săpt.1-3): se spune că în primele 2 săpt.acţionează legea

tot sau nimic,
nimic producând fie moartea zigotului, fie nici un efect, nascându-se un
copil normal.

embriogeneza (săpt.3-8): fie efect letal cu expulzia embrionului, fie

efecte teratogene (dismorfogene) adică malformaţii ale unor ţesuturi şi organe,
până la monstruozităţi incompatibile cu viaţa. În cursul embriogenezei există o
sensibilitate maximă,
maximă deoarece organele se află în faza critică de diferenţiere. 63
 fetogeneza (săpt. 9 - luna 9): medicamentele nu pot produc malformaţii
(excepţie pseudohermafroditism, encefalopatie, retard intrauterin). Agresiunea
medicamentoasă este de tip funcţional, respectiv de tip toxic similară cu
efectele de tip toxic de la adult, corelându-se cu doza şi cu durata expunerii.

perioada prenatală şi obstetricală (travaliu): suferinţe ale fătului

cu consecinţe grave sau accidente obstetricale: naştere prematură, întârzierea
travaliului, perturbarea funcţiilor la nou-născut (închiderea prematură a
canalului arterial, risc de sângerare neonatală), afectarea toxică a nou-născutului
prin supradozarea acută a unor substanţe folosite ca analgezice obstetricale
sau sindrom de abstinenţă la nou-născut după administarea îndelungată în
trim.III de psihotrope, benzodiazepine, morfinomimetice.

64
Riscul tardiv: unele medicamente administrate gravidei prezintă riscuri
tardive care se manifestă la generaţia următoare: creşterea incidenţei
carcinomului vaginal la vârsta pubertăţii la fiicele provenite din mame tratate
cu dietilstilbestrol; risc crescut de cancer testicular la băieţii proveniţi din
mame tratate cu dietilstilbestrol şi creşterea incidenţei chisturilor epididimale, a
criptorhidiei.
Medicamentele psihotrope ar putea afecta dezvoltarea cognitivă, iar
citostaticele ar putea afecta celulele seminale ale copiilor proveniţi din mame
tratate cu citostatice.

65
FDA a elaborat un sistem de clasificare a riscului utilizării medicamentelor în sarcină.
Medicamentele sunt împărţite în 5 categorii: A, B, C, D, X în care riscul potenţial creşte
progresiv.

Categoria A: medicamente fără risc pe toată durata gestaţiei, demonstrat

experimental şi clinic.Se pot utiliza fără restricţii în sarcină.
Categoria B:
B nu există dovezi experimentale sau studii controlate la femeia
în cursul primului şi ultimului trimestru de sarcină. Se pot utiliza în sarcină.
Categoria C: există dovezi experimentale de embriotoxicitate şi
teratogenitate evidente; se pot utiliza în sarcină numai după analiza
beneficiu-risc: riscul pentru făt trebuie să fie mai mic decât beneficiul pentru
mamă.
Categoria D: există dovezi evidente privind riscul pentru fătul uman; se
acceptă riscul în cazul unui beneficiu vital pentru mamă sau în boli grave ce nu
pot fi controlate cu altă medicaţie. Prezintă contraindicaţie relativă.
Categoria X:
X există dovezi evidente experimentale şi clinice, riscul fiind
sigur. Prezintă contraindicaţie absolută la femeia gravidă şi femeia fertilă în
partea a 2-a a ciclului.

66
 TRANSFERUL MEDICAMENTELOR PRIN BARIERA
FETO-PLACETARĂ
•Medicamentele cu transfer transplacentar excesiv - au o conc.plasmatică
fetală mai mare decât conc.plasmatică a mamei: acid valproic, diazepam
(acesta poate provoca simptomatologie de sevraj la naştere sau floppy baby
syndrome-amiotonie congenitală).
•Medicamente cu transfer transplacentar crescut - conc.plasmatică fetală e
sensibil apropiată de conc.plasmatică a mamei: medicamente lipofile - digoxina,
unele beta-blocante, majoritatea BZD.
BZD
•Medicamente cu transfer transplacentar limitat - au o conc.plasmatică fetală
inferioară conc.plasmatice a mamei, datorită caracterului hidrofil, legării intense de
proteine: anestezicele locale amidice, hidroclorotiazida şi furosemidul. Cu toate
acestea unele nu au un risc redus în cazul administrării în timpul sarcinii, de ex.
carbamazepina, aminoglicozidele.
aminoglicozidele
•Medicamente care nu traversează placenta- numai substanţele cu masă
67
moleculară mare: insulina, heparina, hormonii tiroidieni.
tiroidieni
 MEDICAMENTE PROSCRISE LA GRAVIDE DATORITĂ
POTENŢIALULUI TERATOGEN
CITOSTATICELE - opresc înmulţirea celulară; produc malformaţii cranio-faciale
şi ale membrelor, anomalii cerebrale cu afectarea inteligenţei şi vorbirii.

SUBSTANŢELE HORMONALE ŞI ANTIHORMONALE - steroizii anabolizanţi

produc masculinizarea fătului de sex feminin, estrogenii feminizarea fătului de sex
masculin; dietilstilbestrolul produce adenocarcinom vaginal în adolescenţă,
contraceptivele orale au risc de pseudohermafroditism feminin şi azoospermie la
fătul masculin.

MEDICAMENTELE CU ACŢIUNE PE SNC: antiepilepticele (ac.valproic are

riscul cel mai mare - spina bifida, hidrocefalie; carbamazepina - spina bifida,
defecte cranio-faciale, hipoplazia falangelor terminale şi a unghiilor, fenitoina -
fisuri palatine, malformaţii cardiace, ale degetelor, retard postural şi mental);
antidepresivele triciclice: malformaţii ale membrelor, diazepamul: malformaţii
68
cranio-faciale.
 MEDICAMENTE PROSCRISE LA GRAVIDE DATORITĂ
POTENŢIALULUI TERATOGEN (cont.)
ANTICOAGULANTELE ORALE - produc malformaţii cranio-faciale, ale
sistemului nervos central. Se înlocuiesc cu heparină.

ANTIDIABETICELE ORALE - produc malformaţii grave. Se înlocuiesc cu

insulină.

ANTIHIPERTENSIVE IECA ŞI ANTAGONIŞTI AT-1 (trim 2 şi 3); malformaţii

craniene, ale tubilor renali.

DERIVAŢII VIT.A, RETINOIZI ANTIACNEICI: malformaţii CV, SNC

(hidrocefalie), cranio-faciale.

69
SPINA BIFIDA

70
CHEILOGNATOPALATOSCHIZIS
71
CHEILOSCHIZIS 72
 MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA GRAVIDE
DATORITĂ POTENŢIALULUI FETOTOXIC

1.Medicamente cu acţiune pe SNC:

SNC opioide, morfină (deprimare respiratorie,
sindrom de abstinenţă la n-n); benzodiazepine tip diazepam (sedare, letargie,
sindrom de sevraj, detresă respiratorie neonatală).

2.AINS (indometacin) - B primul trimestru şi D ultimul trimestru: efecte toxice

cardiopulmonare de stază (închiderea prematură a canalului arterial)

3.Salicilaţi, ASA:
ASA hemoragii în doze mari

4.Antitiroidiene: guşă, distiroidie

5. Antidiabetice orale (tolbutamid): hipoglicemie

73
 MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA GRAVIDE
DATORITĂ POTENŢIALULUI FETOTOXIC (cont.)

6. Anticoagulante cumarinice (warfarina, acenocumarol):

acenocumarol) hemoragii

7. Antagonişti AT-1:
AT-1 efect antiproliferativ, cu deficit în dezvoltarea fătului, leziuni
renale şi malformaţii cranio-faciale.

8.Propranolol:
8.Propranolol deprimare respiratorie, bradicardie, hTA, hipoglicemie.

9.Glucocorticoizi (doze mari, timp îndelungat): risc de ICSR la n-n

10. AB şi CT: cloramfenicol-sdr.cenuşiu, tetraciclină- dentiţie anormală, colorată

în galben, aminoglicozide - surditate congenitală, fluorochinolone - artropatii,
sulfonamide - icter nuclear, anemie hemolitică.

74
 MEDICAMENTE CE POT PRODUCE ACCIDENTE
OBSTETRICALE

1. Stimulatoare ale motilităţii uterine:

uterine pot provoca
avort, naştere prematură, asfixie

- ocitocice şi uterotonice: oxitocina, ergometrina, prostaglandine ocitocice

- antiulceroase analogi ai PGE2 : misoprostol, enprostil

- beta-blocante neselective: propranolol

- parasimpatomimetice: pilocarpina, neostigmina

- purgative iritante: antrachinone, aloe.

75
 MEDICAMENTE CE POT PRODUCE ACCIDENTE
OBSTETRICALE (cont.)

2. Inhibitoare ale motilităţii uterine: pot cauza întârzierea

naşterii, prelungirea sau oprirea travaliului

- tocolitice: izoxsuprina

- beta2-stimulatoare: terbutalina, salbutamol, fenoterol

- AINS: indometacina, ASA

- analgezice opioide: morfina, hidromorfona

- deprimante SNC: sulfat de magneziu inj.

- anestezice generale: inhalatorii şi i.v.

76
 REACŢII ADVERSE ASUPRA SUGARULUI

Medicamentele lipofile au un pasaj ridicat în secreţia lactată, medicamentele cu caracter

bazic se concentrează în lapte, substanţele cu masă moleculară mică traversează uşor
bariera sânge - lapte.

1. Medicamente ce produc RA grave la sugar şi sunt CI în

timpul alăptării:
-cloramfenicol (sdr.cenuşiu)
-tetracicline (afectarea dentiţiei, dismicrobism intestinal, candidoze)
-aminoglicozide (ototoxicitate în caz de IR a mamei)
-metronidazol (vomă, deprimare medulară, gust neplăcut al laptelui)
-fluorochinolone (afectarea cartilajelor de creştere)
-ASA (acidoză, hemoragii, sindrom Reye)
-contraceptive orale (ginecomastie la sugari de sex masc.)
-purgative - antrachinone, rezine (diaree)
-vit.A (hipertensiune intracraniană, cefalee)
77
• Ampicilina produce sensibilizare, diaree;
• efedrina produce iritabilitate, somn agitat,
• ergotamina vomă, tulburări circulatorii, convulsii;
• fenobarbitalul sedare, letargie, diminuarea reflexului de supt;
• iodul radioactiv hipotiroidie,
• isoniazida dezvoltarea unui deficit de piridoxină, cu convulsii și neuropatie;
litiul hipotonie, letargie;
• metadona sindrom de abstinență la întreruperea bruscă a alăptării;
• prednisonul produce efecte adverse la doze mai mari de 15 mg/zi;
• sulfasalazina anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6PDH,
• vitamina D hipercalcemie.
2. Medicamente ce pot suprima lactaţia şi se evită:
-alcaloizii din ergot inhibă secreţia de prolactină,
-contraceptivele orale şi hormonii estrogeni,
-diureticele produc hipohidremie,
-parasimpatoliticele (tip atropină) produc hiposecreţie glandulară.

3. Medicamente cu risc de reacţii idiosincrazice la cei cu

deficienţă genetică de G6PDH:
•ASA,
•ac. nalidixic,
•izoniazida,
•sulfamide antibacteriene
produc hemoliză, anemie hemolitică, hiperbilirubinemie, icter nuclear,
encefalopatie.

79
 II.B.REACŢIILE ADVERSE DE TIP MUTAGEN
• Reprezintă apariţia de mutaţii genetice în celulele germinative (ovule,
spermatozoizi) şi transmiterea lor la descendenţi.

• Pot duce la modificări permanente ale genotipului, care după multe generaţii
determină alterarea fenotipului.

• Substanţele care determină efecte mutagene sunt: citostaticele,

imunosupresivele, unele antiepileptice, medicamentele antifungice,
fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.

80
 II. C.REACŢIILE ADVERSE DE TIP
CANCERIGEN
• Constau în iniţierea sau promovarea procesului neoplazic, fenomen care se
poate realiza în perioade foarte lungi de timp (latenţa până la 30 de ani)

• Apar în urma mutaţiilor produse la nivelul celulelor somatice.

somatice

• Substanţele mai des incriminate sunt citostaticele (în special agenţii alchilanţi),
gudroanele, nitrozaminele.

-Cancer gastric: aminofenazona (s-a retras!)

-Cancer de sân şi endometru: terapie estrogenică de substituţie

- Carcinom hepatocelular: steroizii anabolizanţi

-Tumori diverse: vit.B12 (favorizează evoluţia prin stimularea sintezei de

ADN)

-Efect cancerigen pe rozătoare: astemizol, loratadina, ondansetron, metronidazol.

81
III.REACŢIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC
Sunt provocate de deficienţe enzimatice congenitale, care determină o
capacitate redusă de a metaboliza medicamentele, cu apariţia sau exacerbarea
unor boli, producerea de efecte farmacodinamice exagerate sau diminuate faţă
de indivizii normali sau cu apariţia unei rezistenţe la acel medicament.
Sunt înnăscute, caracterizând o grupă de populaţie la care e prezent respectivul
defect; sunt independente de doză.
-la bolnavii cu deficit de pseudocolinesterază administrarea de suxametoniu
duce la apnee prelungită;
-la cei cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G-6-PDH) - enzimă cu rol
în menţinerea integrităţii morfologice şi funcţionale a membranei eritrocitare -
apare hemoliza după administrarea de chinină, primachină, fenacetină,
dapsonă, acid nalidixic, precum şi la ingestia unei legume numită Vicia
fava;
-o toxicitate crescută şi efecte adverse mai frecvente după izoniazidă,
hidralazină, procainamidă datorită prezenţei unei acetiltransferaze atipice;
Populaţia generală se împarte în acetilatori rapizi şi lenţi. La acetilatorii lenţi cu
tuberculoză concentraţia plasmatică a izoniazidei este crescută şi ei dezvoltă o
neuropatie periferică toxică (se administrează profilactic vitamina B6).
82
• -rezistenţa la medicamente: răspuns farmacodinamic mult diminuat sau nul:
rahitismul rezistent la vit.D, rezistenţa la anticoagulante cumarinice.
• - la pacienţii cu deficit de UDP-glucuroniltransferază administrarea de
medicamente care sunt metabolizate prin glucuronoconjugare (sulfamide,
corticosteroizi) va determina o competiţie pentru enzima metabolizatoare
deficitară cu reducerea conjugării bilirubinei şi acumularea acesteia. Bilirubina
neconjugată este liposolubilă şi difuzează prin membrane, traversând bariera
hemato-encefalică, acumulându-se în celulele nervoase din nucleii bazali,
producând icter nuclear, cu efecte toxice neuronale
• - deficienţa de NADP-methemoglobin-reductază determină la persoanele
care primesc medicamente oxidante (nitraţi, sulfamide, antimalarice)
creşterea nivelelor de methemoglobină
• - deficienţa de alcool dehidrogenază (frecventă la asiatici) duce la
intoleranţă cu congestia feţei şi tulburări circulatorii importante
• - mutaţii ale genei care codifică proteinele ce formează canalul de eliminare a
ionului de calciu din celulă vor avea drept consecinţă acumularea excesivă de
calciu intracellular după administrarea de anestezice generale inhalatorii
(halotan) sau curarizante depolarizante (suxametoniu) manifestată clinic prin
hipertermie malignă, spasme muscular şi exitus.
• În cazul intoleranţei nu se cunoaşte mecanismul de producere (ex.
intoleranţa la aspirină, glaucomul cortizonic).
 IV.REACŢIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC
• Reacţiile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate intervenţiei unor
mecanisme imune. Apar şi la doze mici, farmacodinamic inactive de
medicamente. Frecvenţa lor este de cca 10% din totalul reacţiilor adverse.

• Alergia presupune o sensibilizare prealabilă, deci o perioadă de timp până la

instalarea stării de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvoltă după 5-14 zile
de la prima administrare. Contactul iniţial uneori este greu de stabilit, iar riscul
cel mai marcat de sensibilizare apare după aplicare locală.

• Alergia este specifică pentru o anumită substanţă chimică, dar poate cuprinde
şi compuşi înrudiţi structural (alergie încrucişată).

• Pe lângă medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene şi diferite

impurităţi sau substanţe auxiliare conţinute în formele farmaceutice.
84
 1.REACŢIILE ALERGICE DE TIP I SAU ANAFILACTIC
Aparţin reacţiilor imediate.

Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu

imunoglobulinele Ig E, care acoperă suprafaţa mastocitelor, producându-se
degranularea mastocitară.

• Medicamentele care produc reacţii alergice de tip anafilactic sunt:

penicilinele, cefalosporine, carbapenemi, anestezicele locale (procaina,
xilina).
xilina

• Alte medicamente produc reacţii anafilactoide, cu eliberare directă de

histamină şi alte autacoide, fără o sensibilizare prealabilă şi intervenţia
mecanismelor imune: morfina i.v., tubocurarina, dextranii.

• Un tip particular de reacţie anafilactoidă este cea provocată de AINS:

AINS asfixie
prin spasm bronşiolar, edem laringian şi/sau colaps. Reacţia este încrucişată
85
pentru medicamentele aparţinând acestei grupe.
 2.REACŢIILE ALERGICE DE TIP II SAU CITOTOXIC

Se datorează formării de anticorpi de tip Ig G şi Ig M, direcţionaţi împotriva unor

constituenţi tisulari, deveniţi antigenici în urma contactului cu substanţa
medicamentoasă. Astfel, apare liza sau distrugerea ţesutului respectiv.

De exemplu, anemie hemolitică produsă de primachină, purpura

trombocitopenică produsă de chinidină, granulocitopenia indusă de
sulfamide, antitiroidiene.

Un tip special sunt reacţiile citotoxice autoimune,

autoimune cu formare de anticorpi
faţă de antigeni nativi de pe suprafaţa unor celule, sub influenţa unor
medicamente (anemia hemolitică produsă de metildopa sau lupus eritematos
diseminat după sulfasalazină, chinidină.

86
3.REACŢIILE ALERGICE DE TIP III SAU PRIN COMPLEXE
IMUNE

Se datorează formării de combinaţii complexe între antigen şi anticorp, care se

fixează de membranele bazale şi vase mici, este activat complementul și apar
fenomene inflamatorii: boala serului (febră, urticarie, adenopatie, artralgii),
edem Quincke, tumefieri articulare, nefrită, vasculite.

Medicamente incriminate: penicilinele (formele retard, ampicilina),

sulfamidele, deriv. de sulfoniluree.

O formă severă de vasculită imună este sindromul Stevens Johnson, cauzat

de sulfamide, peniciline, fenitoină, barbiturice.

87
88
88
89
89
4.REACŢIILE ALERGICE DE TIP IV SAU MEDIATE CELULAR
(ÎNTÂRZIATE)

Se realizează prin intervenţia limfocitelor sensibilizate, care eliberează limfokine

la contactul cu antigenul, apoi apar infiltrate cu neutrofile şi macrofage.

Se produc fenomene inflamatorii în jurul vaselor, mai ales cutanat.

Ex. dermatita de contact după neomicină, erupţie maculo-papulară după

ampicilină, cefalosporine, captopril, fotosensibilizarea produsă de inhibitorii
pompei de protoni (omeprazol), tetracicline.

90
Toleranţa:
- congenitală
- dobândită
Se cunosc câteva aspecte ale toleranţei:
- obişnuinţa - constă în diminuarea treptată a unor efecte ale unui
med în urma admin repetate;fenomenul este reversibil.
- mitridatismul -Mitridatizare înseamnă imunitate la o anumită
substanta toxica datorită ingerării ei în cantități progresive
(ex fumătorii care suportă doze mari de nicotină)
- toleranţa încrucişată - se poate produce între 2 sau mai multe med
(ex: alcoolicii sunt mai puţin sensibili la anestezice generale)
 VI. EFECTE IMUNOSUPRESIVE
Reacţiile adverse imunosupresive constau în deprimarea sau suprimarea
capacităţii de apărare a organismului. Se clasifică în 2 tipuri (Cristea AN, 2006):
-agranulocitoza cu manifestare acută şi evoluţie dramatică spre exitus
prin şoc toxiinfecţios (metamizol , fenotiazine, cimetidina, săruri de aur)
-deficienţa imunitară latentă cu evoluţie mascată şi manifestare
clinică tardivă cu posibilă evoluţie spre letalitate prin infecţii deosebit de grave sau
dezvoltarea pe acest fond de tumori maligne.
Mecanisme:
-deprimarea imunităţii celulare (alcool cronic,
cronic anestezice generale,
fenotiazine, tetraciclina, cotrimoxazol);
-deprimarea imunităţii umorale:
umorale (nicotina, fenitoina, fenotiazine, streptomicina);
-inhibarea sintezei proteice în limfocite (AINS, citostatice, glucocorticoizi);
glucocorticoizi
-reducerea capacităţii fagocitare a leucocitelor (lidocaina, fenotiazine,
sulfonamide);
- acţiune limfocitotoxică directă (cloramfenicol, tetraciclină).
93
 MĂSURI DE PROFILAXIE A RA IMUNOSUPRESIVE

limitarea reglementată a utilizării medicamentelor cu potenţial imunosupresiv

ridicat
antibioterapie ştiinţifică şi raţională
reglementarea profilaxiei cu antibiotice în chirurgie, deoarece se potenţează
efectele imunosupresive ale stresului chirurgical, hemoragiei, anestezicului
general
limitarea raţională a terapiei cu antibiotice în copilărie în cursul dezvoltăriii
sistemului imunitar
asocierea terapeutică a medicamentelor cu potenţial ridicat imunosupresiv cu
medicamente imunostimulatoare la bolnavii cu risc (ex. asoc. antibioterapiei în
tratatmentul pielonefritelor cu levamisol).
94
 VII. DEPENDENŢA
Apare în urma consumului excesiv, abuziv de medicament fără justificare
terapeutică. E o stare de intoxicaţie cronică a organismului, caracterizată prin
necesitatea imperioasă de a folosi un anumit medicament. Caracteristici:

•Dependenţa psihică - o stare psihologică aparte, manifestată prin dorinţa

invincibilă a individului de a consuma substanţa respectivă, care îi crează o satre
subiectiv plăcută (euforie), în timp ce lipsa ei îi produce disconfort psihic.

•Dependenţa fizică - apare la o anumită perioadă de la instalarea dependenţei

psihice şi se explică prin intervenţia unor mecanisme fiziologice şi biochimice
compensatorii de adaptare a organismului la acţiunea medicamentului: modificarea
echilibrului fiziologic al unor neurotransmiţători sau modulatori ai transmisiei sinaptice
(catecolamine, peptide opioide); modificarea funcţiei unor sist.enzimatice;
sensibilizarea prin denervare chimică în periferie. La întreruperea administrării apar
tulburări supărătoare, simptome caracteristice: sindrom de abstinenţă, de
95
retragere sau sevraj (withdrawal syndrom).
•Toleranţa - apare ca urmare a administrării frecvente a substanţei cu
diminuarea progresivă a efectului, impunându-se necesitatea creşterii dozei
pentru obţinerea efectului scontat. Dezvoltarea toleranţei evoluează paralel cu
dependenţa fizică. Are fie mecanism farmacocinetic, fie mai ales farmacodinamic,
datorită scăderii reactivităţii neuronilor interesaţi ca urmare a intervenţiei unor
mecanisme adaptative.

•Intoxicaţia cronică - duce la o degradare fizică, psihică, scăderea rezistenţei la

infecţii, infecţii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV.

•Pericolul social (psihotoxicitatea) - persoana prezintă tulburări de

comportament, uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale (tâlhărie,
crimă) pentru a-şi procura medicamentul respectiv.

•Forma cea mai gravă a dependenţei se numeşte eufomanie, toxicomanie sau

addicţie. O formă mai puţin gravă este obişnuinţa, habituaţia sau acutumanţa.

96
 Substanţele care determină dependenţa majoră

• opioidele (morfină, petidină, fentanyl, heroină);

• cocaina;
• amfetaminele (amfetamina, ecstasy);
• halucinogenele (LSD25, marijuana, haşişul, mescalina);
• barbituricele + alcool;
• benzodiazepinele + alcool;
• solvenţii organici (aurolac);
• nicotina
• alcoolul etilic

97
- benzodiazepinele cu t1/2 scurt (alprazolam, triazolam, oxazepam) prezintă un
sindrom de sevraj sever, de aceea doza trebuie redusă treptat.
- metadona produce un sdr.de sevraj mai lent şi mai temperat, cu manifestare
după 36-72 h şi durată extinsă la cca 2 săptămâni.
- pentazocina nu dezvoltă dependenţă psihică, ci numai toleranţă şi dependenţă
fizică limitată.
-anorexigenele amfetaminice (amfepramona, sibutramina) au potenţial de
farmacodependenţă psihică redus comparativ cu amfetamina, dar prezintă risc
de abuz şi dependenţă psihică la tratamente prelungite, repetate. De aceea se
fac cure de 4-6 săptămâni, întrerupte prin pauze prelungite.

98
 VIII.DOPAJUL MEDICAMENTOS

Dopajul medicamentos reprezintă utilizarea unor substanţe medicamentoase în

scopul de a mări în mod artificial randamentul sportiv sau intelectual. E proscris
din consideraţii etice, deoarece favorizează performanţele sportive ale
indivizilor dopaţi şi nu ţine seama de principiul egalităţii şanselor. Pe termen lung
expune consumatorul la reacţiile adverse ale unei medicaţii administrate fără
justificare terapeutică. Medicamente interzise sunt şi cele care maschează
prezenţa substanţelor propriu-zise de dopaj (Cristea AN 2006).
Agenţia mondială antidoping- WADA a elaborat Codul Mondial Antidoping (2006)
Stimulante:
Stimulante amfetamină, cocaină, cafeină (test pozitiv când cc ei în urină e
peste 12g/l)
Narcotice (analgezice opioide):
opioide) metadonă, morfină, pentazocină, petidină. Sunt
permise cele slabe (codeină, tramadol).
99
Steroizii anabolizanţi (danazol, nandrolon, metandienona) se folosesc în
sporturi care necesită forţă prin favorizarea dezvoltării masei musculare. Mai nou
se fol. clenbuterolul, un beta2-stimulator cu efect anabolizant.
Beta-blocanţii pot favoriza performanţa sportivă prin înlăturarea tahicardiei
produse de stres şi a tremorului (tir, tragere cu arcul).
Diureticele sunt substanţe mascante prin creşterea diurezei, care aduce
substanţa dopantă sub limita de detecţie. Dar prin deshidratare pot produce şi
scăderea în greutate (ex.sporturi în care există categorii de greutate).
Hormonii peptidici şi analogii (ex. hormonul de crestere uman) au efecte
asupra metabolismului.
Mai există dopajul sangvin (transfuzii de sânge şi administrarea de
eritropoetină).

100
 IX.REACŢII ADVERSE LA SISTAREA BRUSCĂ A
FARMACOTERAPIEI

RA declanşate la întreruperea bruscă a unei farmacoterapii prelungite reprezintă

consecinţa adaptării fiziologice compensatorii la agresiunea
medicamentului administrat.(Cristea AN 2006).

După mecanismul intim de adaptare fiziologică acestea sunt de 3 tipuri:

• efect de ricoşeu (rebound)

• sindrom de abstinenţă sau sevraj (withdrawal)

• insuficienţa funcţională

101
1. Efectul de ricoşeu (efect rebound)
-poate fi declanşat la întreruperea unui tratament de lungă durată cu blocante
ale receptorilor postsinaptici sau cu agonişti ai receptorilor presinaptici
(modulatori ai concentraţiei neuromediatorului în fanta sinaptică)
- la întreruperea bruscă a antihistaminicelor H2-blocante, agravarea ulcerului
poate merge până la perforare
- oprirea bruscă a beta-blocanţilor poate declanşa crize grave de angină
pectorală sau HTA
- la sistarea bruscă a unui tratament îndelungat cu clonidină se manifestă
un rebound de hiperfuncţie simpatică, cu agravarea HTA
- inhibitorii pompei de protoni (omeprazol) induc un rebound hipergastrinemic,
care în tratament foarte prelungit poate provoca hiperplazia celulelor
enterocromafine, cu pericol de dezvoltare a unor tumori carcinoide.

102
2. Sindromul de abstinenţă sau sevraj
(withdrawal)
Este declanşat la întreruperea unui tratament de lungă durată cu agonişti ai
receptorilor (agonişti farmacologici), într-un sistem modulator sau inhibitor.
- opioide, agonişti ai receptorilor miu şi kappa
- barbiturice şi benzodiazepine, agonişti ai unor situsuri amplificatoare de pe
complexul receptor GABA-ergic.

Oprirea administrării morfinei după un tratament prelungit poate declanşa un

sindrom asemănător sindromului de abstinenţă la morfinomani, manifestat printr-o
simptomatologie zgomotoasă de tip adrenergic (agitaţie, midriază, tahicardie,
HTA, frisoane cu piloerecţie, transpiraţie excesivă) şi P-ergic (crampe
abdominale, mialgii puternice).
103
3. Insuficienţa funcţională
Insuficienţa funcţională a unor glande endocrine periferice poate fi declanşată de
întreruperea bruscă a unui tratament îndelungat cu hormonii naturali sau de
sinteză ai glandei respective, administraţi ca medicaţie fiziopatologică, la doze
farmacologice.

Ex. glucocorticoizii administraţi ca medicaţie antiinflamatoare, antialergică sau

imunosupresivă pot produce insuficienţă corticosuprarenală. Mecanismul este
feed-back-ul cortico-hipotalamo-hipofizar, reglator la funcţiei suprarenalelor cu
diminuarea secreţiilor de CRF şi ACTH.

104
Medicamente incriminate în RA la sistarea
bruscă a farmacoterapiei

a) medicamente ce declanşează tulburări la

sistare bruscă:
bruscă
-antiepileptice, antiparkinsoniene, clonidina, metildopa, beta-2 stimulatoare
antiastmatice, beta-blocanţi, antiulceroase H2-blocante, morfinomimetice,
corticosteroizi.
Acestea nu se întrerup brusc, deoarece declanşează reacţii de tip rebound,
sindrom de sevraj sau insuficienţă glandulară. Oprirea tratamentului se face prin
reducerea treptată a dozelor.

105
b) medicamente ce pot provoca ocazional
tulburări la sistare bruscă
-neuroleptice, hipnotice, sedative, benzodiazepine, simpatomimetice (local
pe mucoasa nazală, ca decongestive).Oprirea tratamentului în cazul unor doze
mari e bine să se facă luând precauţia reducerii treptate.

c) medicamente predispuse a produce tulburări

la sistare bruscă
- anorexigene cu mecanism central, anticoagulante orale. Este mai sigură
oprirea tratamentului treptat, mai ales în cazul anorexigenelor.

106
 X.MEDICAMENTELE ADMINISTRATE LA CONDUCĂTORII
AUTO
În cazul conducătorilor auto înaintea începerii tratamentului cu anumite
medicamente, aceştia trebuie preveniţi despre posibilele RA care ar putea cauza
grave accidente rutiere. Abilitatea de a conduce autovehicolul poate fi afectată
prin următoarele efecte ale medicamentelor: deprimarea SNC, miorelaxante,
hipotensiune arterială, hipoglicemie, tulburarea vederii (Cristea AN 2006).
- anestezicele generale contraindică şofatul 24-48 h după mica chirurgie.
- hipnotice şi sedative: toate, inclusiv cele moderne pot produce
somnolenţă diurnă !
- antidepresive tipice: ameţeli, tulburări de concentrare.
- antidepresivele ISRS şi atipice: somnolenţă.
-metoclopramid: somnolenţă sau agitaţie, efecte extrapiramidale, la tineri, după
trat.îndelungat cu doze mari.
-antihipertensive cu mecanism central: somnolenţă, impun atenţie sporită la
începutul tratamentului şi pe parcursul creşterii dozelor.
- antialergice din gen.I: sedare. Se recomandă cele de gen.a II-a.

107
- cimetidina:
cimetidina somnolenţă sau agitaţie, parestezii, halucinaţii
- mexiletina:
mexiletina ameţeli, confuzie, ataxie, tremor cu frecvenţă mare (40%)
- tetrazepam (miorelaxant): senzaţie de beţie, şofatul e absolut CI !.
- baclofen: somnolenţă, mai ales la începutul tratamentului
- antianginoase:
antianginoase hipotensiune ortostatică, cu lipotimie şi sincope.
- vasodilatatoare cerebrale: hipotensiune arterială
- papaverina: hTA, cefalee, somnolenţă
- medicamente folosite în hipertrofia benignă de prostată (alfuzosin,
tamsulosin): hTA, lipotimie, somnolenţă.

108
Medicamente care produc hipoglicemie:
- antidiabetice: hipoglicemie cu 2 manifestări posibile: adrenergice (transpiraţii,
nervozitate, tremor) sau SNC (confuzie, simptome asemănătoare beţiei,
beţiei
stupoare, tulburări de vedere).

-beta-blocanţi neselectivi: hipoglicemie

109
 BIBLIOGRAFIE

1. CRISTEA AN – FARMACIE CLINICĂ, VOL.I, ED.MEDICALĂ

BUCUREȘTI, 2006
2. CRISTEA AN – FARMACOLOGIE GENERALĂ, ED.A 2-A,
ED.DIDACTICĂ ȘI PEDAGOGICĂ BUCUREȘTI, 2009
3. KATZUNG B – BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY, 2004
4. BĂLĂCEANU-STOLNICI C- GERIATRIE PRACTICĂ,
ED.ALMATEA, 1998
5. VARI CE, DOGARU MT – MEDICAMENTELE, SARCINA ȘI
ALĂPTAREA.ED.UNIVERSITY PRESS TG.MUREȘ, 2007
6. WALLER D ET AL - PRINCIPLES OF MEDICAL PHARMACOLOGY
AND THERAPEUTICS, ELSEVIER 2005 (GRAFICELE
REPRODUSE)

110