Explorarea fibrinolizei și a

trombozei
Lucrare practică
Cuprins
I. Explorarea inhibitorilor procesului de coagulare
• Antitrombina
• Proteina C
• Proteina S
• Rezistența la proteina C activată și mutația factorului V Leiden
II. Explorarea fibrinolizei
• Plasminogenul
• Inhibitorul activatorului plasminogenului – 1
• Antiplasmina
• D-dimeri și produși de degradare ai fibrinei
• Timpul de liză a cheagului de euglobuline
Exemple practice
• Panelul de hipercoagulare
• Panelul CID
Activatorii și inhibitorii coagulării
I. Inhibitorii procesului de coagulare
- Antitrombina
- Proteina C
- Proteina S
- Inhibitorul căii factorului tisular

Acționează prin mecanisme diferite

Scăderea nivelelor plasmatice ale inhibitorilor

procesului de coagulareși existența unor structuri
disfuncționale ale acestora determină apariția
stărilor de hipercoagulabilitate
I. Inhibitorii procesului de coagulare
1. Antitrombina
• Este un anticoagulant natural ce inhibă factorii coagulării FII, FXa și
mai puțin FXIa și FIXa, formând complexe cu aceștia
• Viteza cu care se formează aceste complexe este crescută sub efectul
heparinei și al moleculelor cu acțiune heparin-like de pe suprafața
celulelor endoteliale
I. Inhibitorii procesului de coagulare
1. Antitrombina

• Prin capacitatea de a crește activitatea antitrombinei, heparina

funcționează ca un anticoagulant puternic

• Deficiența de antitrombină conduce la un status hipercoagulant și risc

crescut de boală tromboembolică

• Deficiența dobândită este mult mai frecvent întâlnită comparativ cu

deficiența ereditară de antitrombină
I. Inhibitorii procesului de coagulare
1. Antitrombina
Testele pentru dozarea antitrombinei plasmatice pot fi:

1. funcționale (calitative) – principiul se bazează pe inhibarea FIIa sau FXa de către

antitrombină în prezența heparinei
- măsurarea efectului anti-FIIa sau anti-FXa al antitrombinei se realizaeză în general
utilizând teste cromogene
- plasma este incubată cu un exces de FIIa sau FXa și cu heparină, formând complexul
antitrombină-trombină-heparină
- FIIa sau Fxa rezidual se măsoară folosind un substrat cromogenic prin
spectrofotometrie
- activitatea FIIa sau Fxa rezidual este invers proporțională cu activitatea antitrombinei

2. imunologice (cantitative) – folosesc anticorpi împotriva antitrombinei

ANTITROMBINA

DEFICIT DE ANTITROMBINA

Test funcțional

+ - Alte cauze

Test imunologic

Deficit cantitativ Deficit calitativ

(tip I)
(tip II)
I. Inhibitorii procesului de coagulare
1. Antitrombina

Scăderea activității antitrombinei poate fi întâlnită în:

- deficit genetic – prevalența acestei deficiențe în populația generală
este foarte mică, fiind mai mare la pacienții cu istoric de tromboze
venoase (1-4%)
- scăderea sintezei hepatice – ex boli hepatice grave
- consumul crescut de AT – ex tromboză venoasă, CID

Creșterea activității antitrombinei poate fi întâlnită în:

- consumul unor medicamente – ex anticoagulante
I. Inhibitorii procesului de coagulare
2. Proteina C

Proteina C este o glicoproteină sintetizată în ficat printr-un

mecanism dependent de vitamina K, care circulă în plasmă și are
rol anticoagulant.

Proteina C este transformată în enzimă activă de către trombină,

după fixarea trombinei la nivelul unei proteine endoteliale
(trombomodulină).

Proteina C activată inactivează consecutiv factorii plasmatici V și

VIII.

Funcția inhibitoare a proteinei C este amplificată de proteina S.

I. Inhibitorii procesului de coagulare
2. Proteina C

• Deficiența de proteina C conduce la un status hipercoagulant și risc de

tromboză venoasă

• Deficiența dobândită este mult mai frecventă comparativ cu

deficiența ereditară de antitrombină și creste riscul de tromboza de 7
ori

• Nivelele Proteinei C sunt scăzute de catre WARFARINA (Coumadin)

 I. Inhibitorii procesului de coagulare
2. Proteina C

Dozarea proteinei C plasmatice se face utilizând teste:

I. Teste funcționale
- nu există o metodă care să investigheze toate aspectele funcţionale ale
moleculei de proteină C
- metodele funcţionale disponibile sunt reprezentate de metode cronometrice şi
metode cromogenice

- metoda cronometrică măsoară capacitatea anticoagulantă a proteinei C activate asupra

factorului Va şi factorului VIIIa (bazata pe alungirea APTT/PT)
- metoda cromogenică evaluzează activitatea proteinei C cu ajutorul unui substrat specific
și poate să nu detecteze deficitul calitativ al PC (tip II)
- este necesară corelarea rezultatelor obţinute prin cele doua metode
 I. Inhibitorii procesului de coagulare
2. Proteina C

I. Teste funcționale

• în cazul în care ambele metode funcționale evidenţiază concentraţii scăzute ale PC,
înseamnă că există un defect de eliberare a peptidei de activare sau o anomalie a situsului
activ, care nu poate cliva nici factorul Va, nici factorul VIIIa, nici peptide sintetice
• dacă numai metoda cronometrică evidentiază concentraţii scăzute, înseamnă că există
un defect de interacţiune cu fosfolipidele, ionii de calciu şi PS

II. Teste imunologice

• detectează deficitul cantitativ de PC

 I. Inhibitorii procesului de coagulare
2. Proteina C

Activitatea scăzută a PC poate fi întâlnită în:

- Deficitul congenital – heterozigoții au nivelele PC de aprox 35-65% din valoarea normală

și un risc relativ de tromboză de 7; homozigoții au risc crescut de deces la scurt timp după
naștere prin CID sau purpura fulminans
- Scăderea sintezei hepatice – PC este una dintre primele proteine care scad în insuficiența
hepatică, are T 1/2=6-8h
- Consum crescut – CID, tromboza
- Deficit de vitamină K sau tratament cu warfarină
- Distrugere imunologică - prezența de autoanticorpi
I. Inhibitorii procesului de coagulare
3. Proteina S
Proteina S este o glicoproteină dependentă de
vitamina K, sintetizată în ficat, celulele
endoteliale și megakariocite.

PS este un cofactor necesar pentru activitatea

anticoagulantă a PC.

Proteina C cu proteina S ca și cofactor

degradează parțial factorii V și VIII.

Doar 40% din cantitatea de PS este liberă,

având rolurile menționate, restul de 60% se află
legată de C4b-binding protein.
I. Inhibitorii procesului de coagulare
3. Proteina S
• Metoda funcțională:
• măsoară capacitatea proteinei S de a servi drept cofactor al proteinei C de a
degrada factorii V și VIII și de a prelungi APTT/PT
• se realizează de prima intenție

• Metoda imunologică:
• ELISA
• Doua tehnici:
• Proteina S totala
• Proteina S libera
I. Inhibitorii procesului de coagulare
3. Proteina S
Situații care se pot asocia cu scăderea activității PS:
- Alterarea funcției de sinteză a ficatului
- Deficit de vitamină K sau tratament cu warfarină
- Consum – ex în CID
- Creșterea procentului de PS legata în reacțiile da fază acută, datorită
creșterii C4b-binding protein, ramânând astfel o cantitate mai redusă
de PS liberă, activă
- Pierdere de PS – ex în sdr nefrotic
I. Inhibitorii procesului de coagulare
3. Proteina S
Deficitele ereditare de proteina S:
• 0,7% în populația generală
• Heterozigoți:
• Activitate a proteinei S de 20-60%
• Tromboze cu debut intre 10 si 50 ani
• Homozigoți:
• In perioada neonatala – purpura fulminans sau CID
I. Inhibitorii procesului de coagulare
4. Rezistența la proteina C activată și mutația factorului V
Leiden
• Activitatea anticoagulantă a proteinei C implică degradarea
proteolitică a factorilor V și VIII la nivelul unor reziduuri specifice arg,
cu inactivarea acestora

• Factorul V Leiden este o mutație punctiformă G1691A (Arg506Glu)

• Apare la 5% din populația caucaziană

• Mai exista alte doua mutații activatoare ale factorului V, cauzatoare

de rezistență la proteina C
I. Inhibitorii procesului de coagulare
4. Rezistența la proteina C activată și mutația factorului V
Leiden
• Metoda funcțională:
• Proba e diluată 1:5 cu plasma deficientă în factor V
• Se efectuează APTT pe proba diluată înainte și după adăugarea de PCA
• PCA prelungește APTT de doua ori la indivizii normali și < 2 la pacienții cu
Factor V Leiden
• Specificitate 100%, sensibilitate 100%

• Metoda PCR:
• Se extrage ADN-ul din proba nediluată, necentrifugată
• Se determină prezența mutației prin tehnici ca PCR-RFLP, TaqMan, etc.
• Singura care poate determina homo- sau heterozigoția
Echilibrul hemostază-fibrinoliză
Fibrinoliza
• Fibrinoliza fiziologică este procesul de dezagragare și dizolvare a cheagurilor
sanguine, ce permite reluarea circulației sanguine după repararea leziunii
vasculare, sub acțiunea enzimei plasmină sau fibrinolizină.
• Activitatea sistemului fibrinolitic este reglată de factori activatori și de factori
inhibitori.
• Cei mai importanți activatori ai sistemului fibrinolitic sunt: tPA (activatorul
tisular al plasminogenului), FXIIa, UK (urokinaza, activatorul urinar al
plasminogenului, uPA).
• Alți activatori sunt: activatorul sanguin al
plasminogenului, streptokinaza, fibrina, trombina.
Fibrinoliza
• tPA este eliberat din celulele endoteliale şi transformă plasminogenul
(fixat pe suprafaţa cheagului de fibrină) în plasmină.
• Plasmina degradează polimerul de fibrină în fragmente cu greutate
moleculară mică (produşi de degradare a fibrinei).
• Produşii de degradare a fibrinei (PDF) sunt îndepărtaţi din circulaţie
de sistemul monocito-macrofagic.
• Plasmina circulantă este inactivată de alfa 2 inhibitorul plasminic.
• Celulele endoteliale eliberează un inhibitor al
activatorului tisular al plasminogenului.
Fibrinoliza

Fibrinoliza fiziologică
- este un proces declanşat de coagularea fiziologică
- strict localizat la nivelul dopului fibrino-plachetar
- are ca scop repermeabilizarea vaselor de sânge după repararea peretelui vascular
Fibrinoliza patologică
- este declanşată în condiţiile creşterii nivelului de activatori ai fibrinolizei sau
scăderii nivelului de inhibitori ai fibrinolizei
- se caracterizează prin prezenţa plasminei libere circulante
- determină apariţia unui sindrom proteolitic complex, explicat prin acţiunea
plasminei libere asupra unor structuri diverse, diferite de trombii fibrinoşi
II. Explorarea fibrinolizei
1. Plasminogenul
• Precursorul plasminei ce distruge trombii de fibrina
• Plasminogenul e activat de tPA sau uPA
• Plasmina degradează fibrinogenul și fibrina
• Plasmina inactivează factorii Va și VIIIa
• Deficiența ereditară este rară predispunând la tromboză
• Valori normale:
• 75 – 130 %;
• 6 – 14 g/dl.
II. Explorarea fibrinolizei
1. Plasminogenul
• Metodologie:
• Metoda funcțională:
• Se adauga streptokinaza + substrat cromogenic;

• Metoda imunologică:
• Radial imunodiffusion assay
• Determina cantitatea de plasminogen.
II. Explorarea fibrinolizei
1. Plasminogenul
• Deficiența dobândită:
• Terapie trombolitica
• Disfuncție hepatică
• Consum (CID)
• Deficiența ereditară:
• Rară
• Deficitul sever e asociat cu conjunctivitis lignosa:
• conjunctivită pseudomembranoasă caracterizată prin depozite
masive de fibrină
• depozitele de fibrină se datorează absenței sau scăderii clearence-
ului fibrinei de către plasminogen
II. Explorarea fibrinolizei
2. Inhibitorul activatorului plasminogenului – 1 (PAI – 1)

• PAI-1 inhibă activatorul tisular al plasminogenului, t-PA

• Nivele crescute de PAI-1 sunt asociate cu tromboza arteriala datorată inhibării

fibrinolizei

• Deficitul de PAI-1 se asociază cu sindromul hemoragipar datorită fibrinolizei excesive

• Valori normale:
• 4 – 40 ng/ml (metoda imunologică)
• 0 – 12 unitati/ml (metoda funcțională)
PAI-1 prezintă ritm circadian.
II. Explorarea fibrinolizei
2. Inhibitorul activatorului plasminogenului – 1 (PAI – 1)
• Metoda funcțională:
• Plasma este adaugată unei cantități cunoscute de urokinaza
• PAI-1 din plasma pacientului leaga urokinaza
• restul de urokinază este inactivat prin adaugare de plasminogen, care va fi
transformat in plasmină
• plasmina clivează un substrat cromogenic – spectrofotometrie.

• Metoda imunologică:
• Anticorpi specifici
II. Explorarea fibrinolizei
2. Inhibitorul activatorului plasminogenului – 1 (PAI – 1)

• Este un reactant de fază acută

• Sinteza lui e stimulată de nivelele de insulină sau glucoză

• Crește dupa evenimente trombotice și în sarcină

• Nu este un test de rutină în clinica medicală

 II. Explorarea fibrinolizei
3. Antiplasmina
• Plasmina mediază fibrinoliza și antiplasmina inhibă plasmina
• Factorul XIII activat leagă antiplasmnia la fibrină, protejând-o de
fibrinoliză
• Antiplasmina se leagă și de plasminogen si îl poate împiedica să se
lege la fibrină
• Determinarea antiplasminei nu se face de rutină
• Valori normale:
• 48 – 80 mg/dl (metada imunologică);
• 80 – 130% (metoda funcțională).
II. Explorarea fibrinolizei
3. Antiplasmina
Metoda funcțională:
• plasmina în exces este adaugata peste plasmă
• excesul cliveaza un substrat cromogenic, eliberându-l și
putând fi detectat prin spectrofotometrie

Metoda imunologică:
Folosește anticorpi specifici anti-antiplasmină
 II. Explorarea fibrinolizei
3. Antiplasmina
• Deficit dobândit de antiplasmină:
• Disfuncție hepatică
• Terapie trombolitică
• Consum (CID)

• Deficit ereditar de antiplasmină:

• Cantitativ – tip I
• Calitativ – tip II
II. Explorarea fibrinolizei
4. D-dimeri și produși de degradare ai fibrinei
• Fibrinoliza este mediată de plasmină

• Plasmina degradează :
• trombii de fibrină la D-dimeri și produși de degradare ai fibrinei (PDF)
• Fibrinogenul intact generând produși de degradare ai fibrinogenului (PDF)

• Prezența D-dimerilor indică – fibrina s-a format și a fost degradată

• Prezența PDF indică – fibrina/fibrinogen sunt degradate

• Valori normale:
• D-dimeri < 0,5 micrograme/ml
• PDF < 5 micrograme/ml
II. Explorarea fibrinolizei
4. D-dimeri și produși de degradare ai fibrinei
II. Explorarea fibrinolizei
4. D-dimeri și produși de degradare ai fibrinei

• Metodologie:
• Latex aglutinare – semicantitativă și cantitativă
• ELISA - cantitativă
• SimpliRed (sange integral) - semicantitativă

• Nu se folosește de rutină pentru monitorizarea terapiei trombolitice

II. Explorarea fibrinolizei
4. D-dimeri și produși de degradare ai fibrinei

Exemple de situații în care D-dimerii și PDF pot fi pozitive:

• CID
• Tromboza venoasă
• Infarct miocardic
• Disfuncție hepatică (scade clearence-ul hepatic al activatorului plasminogenului)
• Postoperator
• Sângerare semnificativă
• Cancer (grad scazut de CID cronic)
II. Explorarea fibrinolizei
5. Timpul de liză a cheagului de euglobuline (TLCE)
• TLCE este cea mai rapidă metodă de investigare a fibrinolizei

• are avantajul că poate fi efectuată şi pe sânge heparinizat

• este un test global, care măsoara acţiunea activatorilor plasminogenului şi

plasminei

• Valori normale ale TLCE: liza cheagului euglobulinic se realizează în aproximativ 3

ore

• Valori scăzute ale TLCE apar în hiperfibrinoliză (când cantitatea de tPA circulant
este crescută)
II. Explorarea fibrinolizei
5. Timpul de liză a cheagului de euglobuline (TLCE)
Metoda :
• euglobulinele sunt proteine insolubile în apa pură dar care devin solubile în apă
în prezenţa electroliţilor

• pentru obţinerea precipitatului de euglobuline, este necesară diluţia şi apoi

acidifierea plasmei cu acid acetic

• precipitatul de euglobuline rezultat conţine numai factori de coagulare (V, VII,

VIII, IX), plasminogen, fibrinogen, tPA şi uPA

• inhibitorii activatorilor plasminei rămân în soluţia supernatantă, care se

îndepărtează, asigurâd în felul acesta o specificitate mult mai mare testului
Exemple practice
Panelul de hipercoagulare
• Antitrombina
• Proteina C
• Proteina S
• Plasminogen
• Antiplasmina
• Inhibitorul activatorului plasminogenului – 1
• Anticorpi antifosfolipidici
• Rezistența la proteina C activată și mutația factorului V Leiden
• Mutatia G20210A a protrombinei
• Teste de agregare plachetară
• Timp de trombină
• Timp de reptilază
 Exemple practice
Panelul de hipercoagulare
Exemple de cauze ereditare de
hipercoagulabiliate
Boala Prevalența în populația Prevalența în populația
generala cu TV

Deficienta de 0,17 1-5

antitrombina
Deficienta de proteina C 0,14 – 0,5 3-9

Deficienta de proteina S 0,7 2-8

Protrombina G20210A 2 6
Hiperhomocisteinemie 5-10 10-25
(inhibă anticoagularea,
stimulează activarea și
agreagarea plachetară,
toxicitate directă asupra
celulelor endoteliale)
Factor V Leiden 5 (Caucazieni) 20-50
Exemple practice
Panelul de hipercoagulare
Cauze dobândite de hipercoagulabilitate – anticorpii
antifosfolipidici

• Sindromul antifosfolipidic – afecțiune autoimună caracterizată prin

prezența anticorpilor antifosfolipidici, trombozelor arteriale și/sau
venoase și a pierderilor de sarcină repetate

• Anticorpii antifosfolipidici au semnificație clinică numai în prezența

sdr fosfolipidic (sindrom primar sau asociat altor boli autoimune)

• Anticorpii antifosfolipidici cuprind: anticoagulantul lupic, anticorpii

anticardiolipidici și care recunosc molecule țintă specifice (beta 2
glicoproteina I, protrombina, proteina C, proteina S, etc)
Exemple practice
Panelul de hipercoagulare
Cauze dobândite de hipercoagulabilitate – anticorpii
antifosfolipidici
Mecanismul exact prin care aceşti anticorpi determină apariţia
trombozei nu este cunoscut; câteva ipoteze sunt propuse –
activarea plachetelor, activarea celulelor endoteliale şi interacţiunea
cu beta2 glicoproteina I ( proteina serică care leagă fosfolipidele
anionice de la suprafaţa celulelor endoteliale şi are efect
anticoagulant).

Anticorpi anti-cardiolipina:
- se determină prin metoda ELISA
- reacționează încrucișat cu antigenele din sifilis
Exemple practice
Panelul de hipercoagulare
Cauze dobândite de hipercoagulabilitate – anticorpii antifosfolipidici

Lupusul anticoagulant:
In vitro:
- pare să se lege de fosfolipide, împiedicând acțiunea acestora de
cofactor în cascada coagulării
- două teste screening + test mixing (daca e +) + teste de
confirmare (cu exces de fosfolipide)
- dacă LA este prezent testele de coagulare ramân prelungite
dupa efectuarea mixingului
 Anticorpi antifosfolipidici

TESTE SCREENING

alungit normal

STUDII DE MIXING

Identificarea deficitului de
nemodificat scurtare
factor de coagulare

TESTE DE CONFIRMARE (cu

fosfolipide in exces)

Scurtarea timpului de
coagulare
Exemple practice
Panelul CID
• Timpul de tromboplastină parțial activată (APTT)
• Timpul de protrombină (PT)
• Hemograma completă
• D-dimeri
• Produși de degradare ai fibrinei/fibrinogenului (PDF)
• Fibrinogen
Exemple practice
Panelul CID
• CID acut:
• Cresterea D-dimeri, PDF
• Prelungirea APTT (50% din cazuri) și PT (70% din cazuri)
• Scăderea fibrinogenului (50% din cazuri)
• Scăderea numărului de plachete

• CID cronic:
• Creșterea fibrinogenului si plachetelor
• Scurtarea PT și APTT
• Cresterea D-dimeri, PDF
Exemple practice
Panelul CID
• CID este o situaţie patologică de etiologie multifactorială, secundară altei
afecţiuni (sepsis, complicaţii obstetricale, traumatisme, arsuri, intevenţii
chirurgicale, incompatibilitate de grup sangvin, boli hepatice, neopasme etc.)

• se produce o activare intravasculară accelerată, difuză şi neadecvată a

coagulării

• consumul excesiv de factori de coagulare şi trombocite, concomitent cu o

generare masivă intravasculară de fibrină, vor conduce la apariţia simultană
atât de tromboze, cât şi de hemoragii (clinic se constată hemoragii cu
cheaguri).
Exemple practice
Panelul CID
• cauza CID o reprezintă afectarea severă a microvascularizaţiei (apariţia unei
electro-negativităţi la suprafaţa endoteliului în teritorii vasculare întinse), care
poate conduce la disfuncţie multiplă de organ
• lezarea endotelială sau tisulară determină activarea masivă a factorilor de
coagulare şi consumul excesiv al acestora, astfel încât, se ajunge la un deficit de
factori
• în timpul acestui proces, trombina şi plasmina (enzime proteolitice) sunt actívate
• trombina amplifică procesul de coagulare şi poate induce tromboze, iniţial la
nivelul vaselor mici şi ulterior şi în vasele mari
• mecanismul reglator al cascadei coagulării reprezentat de TFPI (Tissue Factor
Pathway Inhibitor), AT-III şi PCA (proteină C activată) fiind deficitar, se formează
cantităţi mari de fibrină, cu apariţia obstrucţiilor vasculare
Exemple practice

Caz 1

O pacientă în vârstă de 56 ani investigată pentru carcinom vezical este internată

la chirurgie. Un screening preoperator al coagulării decelează:

PT = 14s VN lab: 11-14s

APTT = 76s 23-35s
Nr trombocite = 180.000/μL 150.000-400.000/μL

Ce informații sunt importante pentru continuarea investigațiilor?

Exemple practice

Ce informații sunt importante pentru continuarea investigațiilor?

- Istoric de sângerări – neagă

- Expunere la heparină – posibil în cadrul investigațiilor invazive efectuate
anterior pentru tumora vezicală
- Istoric de tromboze - neagă

Ce teste ați solicita pentru a stabili dacă există un deficit al factorilor coagulării
sau prezența unui inhibitor al coagulării?
Exemple practice

Ce teste ați solicita pentru a stabili dacă există un deficit al factorilor coagulării
sau prezența unui inhibitor al coagulării?

Mixing studies – 50:50 plasma pacientei și plasmă normală indică valoarea

prelungită a APTT  cauza alungirii APTT nu este deficitul factorilor coagulării

Ce test este util pentru a diferenția dacă APTT este prelungit datorită posibilei
expuneri anterioare la heparină sau prezenței unui anticoagulant circulant?
Exemple practice
Ce test este util pentru a diferenția dacă APTT este prelungit datorită posibilei
expuneri anterioare la heparină sau prezenței unui anticoagulant circulant?

Timpul de reptilază
TT este normal
Alternativ se putea adăuga un neutralizant al heparinei și repeta APTT.

În cazul pacientei, după adăugarea unui exces de fosfolipide la testul screening inițial
s-a obținut scurtarea APTT, identificând prezența anticoagulantulu circulanti ?

Operația s-a efectuat utilizând utilizând profilactic heparină cu greutate moleculară

mică.
Caz 2
Barbat, 35 ani, victima a unui accident rutier

Val norm:
TS (met. Ivy) = 15 min
TQ = 20 sec 12-15 s
INR = 1,9 0.8-1.2 s
aPTT = 43 sec 20-39 s
TT = 25 sec 15-20 s
Fibrinogen = 102 mg/dL 150-400mg/dL
Trombocite = 58.000/mm3
TLCE = 148 min 180 min
D-dimeri in periferie = prezenti
Bibliografie

• Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of

hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am 2007;21:1-11.
• O'ShaughneSNVS D, Makris M, Lillicrap D. Practical hemostasis and
thrombosis. Blackwell Publishing 2006.
• Porth CM. Essentials of pathophysiology (ed 5). Lippincott Williams &
Wilkins 2011
• Daniela Filipescu. Hemostaza normală și patologică. SRATI 2010
• http://practicalhaemostasis.com/Data%20Interpretation/Data
%20Questions/data_interpretation_screening_tests.html