Planul cursului

Rezonanta magnetica nucleara

Stabilitatea medicamentelor

1
 REZONANŢA MAGNETICĂ NUCLEARĂ
NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE (NMR)
 
 este o metodă care are la bază măsurarea influenţei unui câmp magnetic
asupra unor nuclee atomice din molecule. Nucleele atomice posedă un
moment magnetic de spin.
µ

Spinul = mişcare de rotaţie în jurul propriei axe, determinat de

dezechilibrul care apare între masă şi sarcinile nucleare.
Mişcarea de spin se notează cu I.
Nucleul în rotaţie reprezintă un curent electric elementar.
Acest curent va da naştere unui câmp magnetic, astfel încât
nucleul în mişcarea de spin poate fi considerat un magnet elementar a
cărui axă corespunde cu axa spinului.
Protonul, datorită structurii, prezintă o repartiţie a:
 sarcinii pozitive spre periferie

 a masei mecanice spre centru.

2
 Un nucleu al cărui spin este diferit de zero se comportă ca un magnet
minuscul al cărui moment magnetic µ este egal cu:
µ = .I
Vectorul momentului magnetic nuclear este coliniar cu momentul de spin
sau opus acestuia în funcţie de constanta giromagnetică .
Considerând nuclee cu valoarea spinului ½ ( 1H, 13C, 19F), aceştia au două
stări de spin posibile: m = 1/2 si m = -1/2. La introducerea acestora într-un câmp
magnetic apare o diferenţă de energie pe masura ce valoarea câmpului magnetic
creşte.
Diferenţa de energie va fi:
E = h..B0
unde:
h = constanta lui Plank
 = constanta giromagnetică
B0 = valoarea câmpului electromagnetic

Orientarea în sensul câmpului magnetic are o energie mai mică decât cea
contra câmpului (stabilitate mai mare).

Pentru ca protonul să interacţioneze cu o cuantă de radiaţie

electromagnetică este necesar ca aceasta să posede exact diferenţa energetică E.
Numai în acest caz radiaţia electromagnetică va putea fi absorbită de proton, care îşi
va inversa spinul, adică va trece din starea de energie joasă la cea de energie mare.
Condiţia de rezonanţă va fi dată de valoarea E, de unde frecvenţa de rezonanţă va fi:

3
 APARATURA
OSCILATOR
RECEPTOR INREGISTRATOR
60MHz

Tub cu proba

Magnet (H0 fix)

• Un emitator de frecventa fixa ν = 60 MHz

• Receptor radio care are sarcina de a
Bobina de detecta absorbtia de energie
• Un magnet care genereaza campul

baleiaj (H1) magnetic H0

• Bobina de baleiaj care adauga lui H40 un
camp variabil H1
Fenomenul de relaxare
La introducerea unei substanţe în câmp magnetic exterior,
tendinţa tuturor moleculelor este aceea de a se aranja în acelaşi sens cu
câmpul.

Existenţa unor protoni cu orientare antiparalelă se datoreşte în

principal agitaţiei termice.

In momentul rezonanţei, protonii cu orientare paralelă îşi

modifică poziţia, trecând ca urmare a absorbţiei de energie în orientare
antiparalelă.

Cedarea energiei absorbite pentru restabilirea echilibrului iniţial

se face prin fenomenul de relaxare (tranziţii neînsoţite de radiaţii).

Sunt cunoscute relaxările:

 spin - reţea - caracterizate prin timpul de relaxare T
1
 spin-spin - caracterizate prin timpul de relaxare T .
2
Luand în considerare cei doi timpi se poate prevedea ce influenţă
va avea starea fizică a unei anumite probe asupra liniei de absorbţie.

5
SPECTRUL RMN
Spectrul RMN = curba absorbţiei de energie electromagnetică de
către compusul studiat, în funcţie de câmpul magnetic aplicat (sau
frecvenţă).
Pentru chimia organică prezintă o importanţă deosebită rezonanţa
magnetică a protonului (I=1/2) (rezonanţă protonică) deoarece compuşii
organici au în structură atomi de hidrogen.
Izotopul 12C, precum şi izotopii 16O şi 18O nu au moment magnetic de
spin → nu dau fenomene de RMN → avantaj deosebit.

Alte elemente care prezintă moment magnetic de spin

6
DEPLASAREA CHIMICĂ
In orice combinaţie chimică protonul este înconjurat de un nor
electronic, care ecranează liniile câmpului magnetic exterior şi ca urmare
protonul nu sesizează întregul câmp. Gradul de ecranare diferă după modul
în care este legat protonul respectiv în moleculă, aşa cum e cazul alcoolului
etilic:

Această diferenţă de valoare a câmpurilor magnetice de rezonanţă a

nucleelor (sau a frecvenţei de rezonanţă atunci când este fix câmpul), în
funcţie de vecinătăţi structurale se numeşte " deplasare chimică" şi se
consideră în raport cu poziţia unei linii alese arbitrar.

7
 Diferenţele de ecranare ale diferitelor categorii de protoni în funcţie de modul
lor de legare în moleculă sunt mici. Din această cauză, semnalele tipurilor uzuale de
protoni întâlniţi în compuşii organici se eşalonează pe un domeniu foarte îngust de
variaţie a:
• câmpului magnetic - când frecvenţa este menţinută constantă
• frecvenţei - când câmpul magnetic este constant.

Variaţia câmpului produce o modificare a distanţei între liniile spectrului

(neglijabilă). Trebuie menţinut riguros raportul câmp/frecvenţă prin corectarea
continuă a parametrilor. Corecţia se realizează prin menţinerea automată "la
rezonanţă" a unei probe interne care se află în permanenţă în câmpul aparatului.
Aparatul aduce automat frecvenţa la valoarea o corespunzătoare maximului acestei
curbe în câmpul magnetic respectiv.

STANDARDE

Punctul zero nu poate servi ca referinţă. De aceea, distanţa între diferitele

semnale RMN se măsoară în raport cu poziţia unui compus standard:
 introdus în prealabil în aparat (standard extern)
 dizolvat în probă (standard intern).

Substanţa standard:
 trebuie să dea un singur semnal intens şi foarte îngust, de preferinţă la una din
extremităţile scării uzuale
 să fie inertă chimic
 sa fie uşor solubilă (în cazul folosirii ca standard intern).

Cel mai utilizat standard este tetrametilsilanul (TMS, (CH 3)4Si), lichid cu
punct de fierbere de 27o C, care dă un semnal corespunzător celor 12 protoni perfect
echivalenţi şi puternic ecranaţi (semnalul se află la extremitatea de câmp mare a scării
aparatului).
8
Deplasarea chimică a unui proton

Diferenţa de câmp (numărătorul fracţiei) fiind foarte mică, iar

valoarea absolută a câmpurilor fiind foarte mică rezultă valori  foarte mici.
Din această cauză  se exprimă de obicei în ppm, după relaţia:

Pentru tipurile uzuale de protoni deplasările chimice au valori 

cuprinse între 0-10.
Deplasarea chimică se mai poate exprima şi în funcţie de frecvenţe
considerând câmpul magnetic constant. In acest caz frecvenţa standardului
(TMS) este mai mică decât cea corespunzătoare unui proton dezecranat:

9
 Efectul de ecranare diamagnetică fiind proporţional cu intensitatea H a
câmpului, valoarea  a unui anumit proton este independentă de câmp, respectiv de
frecvenţă.
Valoarea  este aceeaşi indiferent dacă se lucrează cu un aparat de 40 MHz,
60 MHz sau 100 MHz, precum şi dacă se exprimă  în funcţie de câmp sau de
frecvenţă.
O altă posibilitate de exprimare a poziţiei semnalului protonului este dată
de diferenţa frecvenţei protonului şi a standardului:
 = proton - standard

Valoarea deplasării astfel exprimată, este proporţională cu intensitatea

câmpului (respectiv frecvenţa) şi din acest motiv se utilizează rar pentru exprimarea
deplasării chimice. Transformarea frecvenţelor în mărimi (ppm) se face cu ajutorul
relaţiei:

Pentru un aparat de 60 MHz relaţia devine:

Astfel pentru =1 ppm corespunde o "frecvenţă" de 60 Hz la un aparat de 60

MHz sau de 100 MHz.
De aici rezultă avantajul folosirii aparatelor de frecvenţă mare care
răspândesc deplasările chimice pe un domeniu mai larg de frecvenţe, permiţând
astfel scindarea mai bună a semnalelor.
Fiecare categorie de protoni sau de atomi de 13C se situează în spectrul
RMN la valori caracteristice ale deplasării chimice, în funcţie de ecranarea
corespunzătoare. 10
 Solvenţii folosiţi influenţează valoarea deplasării chimice: acetona-d6,
acetonitril-d3, benzen-d6, cloroform-d1, diclormetan-d2, dimetilformamida-
d7, dimetilsulfoxid-d6, 1,4-dioxan-d8, etanol-d6, acid formic-d2, metanol-
d4, nitrometan-d3, piridina-d5, tetrahidrofuran-d8, toluen-d8, acid
trifluoroacetic-d1.

Deplasarea chimică a protonilor din moleculele organice

11
 Depasarea chimica a unor protoni 1H

12
Deplasarea chimică a 13C din grupele funcţionale ale
compuşilor organici:

13
Intensitatea semnalelor RMN
În RMN intensitatea semnalului unui proton este aceeaşi indiferent de gradul
de ecranare.
Caracteristică pentru intensitatea unui semnal este aria de sub curbă. Dacă
un proton dă un semnal mai larg (domeniu mai larg de câmp sau de frecvenţă) acesta
va fi redus ca intensitate şi invers.

Determinarea numărului de protoni

cu ajutorul intensităţii semnalelor
RMN,
1 - Semnale RMN;
2 - Curbe integrale

Intensitatea benzilor de absorbţie RMN este proporţională cu numărul de

protoni responsabili de absorbţie.
Majoritatea aparatelor trasează pe spectru şi curbele integrale. Valoarea
absolută a acestor integrale (suprafeţe) este lipsită de semnificaţie deoarece ea depinde
de:
 valoarea amplificării
 durata de înregistrare a spectrului.

Ceea ce se compară sunt valorile relative ale integralelor diferitelor semnale,

ele fiind în acelaşi raport ca şi numărul diferitelor categorii de protoni echivalenţi.

IA/IB = nr. protoni A/nr. protoni B

14
CONSTANTA DE CUPLAJ
Se consideră doi protoni dintr-o moleculă având valori suficient de diferite ale
deplasărilor chimice.
In timpul înregistrării semnalului unuia din protoni
 la o parte din molecule - al doilea proton este orientat în sensul câmpului exterior
 la altă parte din molecule (aproximativ 50%) al doilea proton este orientat contra
câmpului.
Din starea de relaxare are loc schimbarea spinului. Are loc şi cuplarea spin-
spin.
  Diferenţa de frecvenţă între cele două linii ale primului proton este egală cu
diferenţa între liniile celui de al doilea proton (care este "cuplat" cu primul).
Această diferenţă de frecvenţă exprimată în MHz se numeşte constantă de
cuplaj (se notează cu J) şi este independentă de intensitatea câmpului exterior,
respectiv de frecvenţa la care lucrează aparatul.
Pentru unele molecule câmpul exterior va fi întărit de momentul de spin al
celui de al doilea proton, iar pentru altele va fi slăbit:
 moleculele din prima categorie vor da pentru primul proton un semnal la un câmp
exterior mai slab
 moleculele din a doua categorie vor da un semnal, pentru acelaşi proton, la un câmp
mai intens.
Urmează că, în loc de un singur semnal al protonului 1 se obţin în realitate
două semnale, fiecare de intensitate integrată jumătate, situate unul la un câmp mai
slab, altul la un câmp mai intens. În mod analog, semnalul protonului 2 va fi scindat
de primul proton în două semnale.
Dacă diferenţa de deplasare chimică între protonii cuplaţi 1 şi 2 este mică (în
raport cu constanta de cuplaj) cele două semnale ale fiecărui proton au intensităţi
diferite:
 liniile exterioare scad
 liniile interioare cresc.
15
 În practică se întâlnesc deseori cazuri în care un proton este
cuplat simultan cu mai mulţi alţi protoni, cu constante de cuplaj
identice sau diferite. In asemenea cazuri spectrul se amplifică.
Exemplu: atomul de hidrogen din structurile cu:

16
Fluorul si fosforul în RMN

 Fluorul şi fosforul reprezintă cei mai studiaţi doi atomi din chimia
organică prin RMN, după hidrogen şi carbon.
 Fluorul, reprezentat în proporţie de 100 % de 19F (I=1/2) este comparabil
cu protonul datorită sensibilităţii sale bune. Deoarece are electronegativitatea mai
mare ca a protonului, devierile chimice sunt distribuite pe o zonă mai mare. Ca o
consecinţă, devine astfel posibil ca în 19F RMN să se facă distincţia între compuşi
care sunt foarte similari, spre deosebire de proton RMN în care semnalele analoge
s-ar amesteca.
 În special sunt importante diferenţele datorate stereochimiei moleculelor precum
şi constanta de cuplu JF-H care poate fi măsurată pe o gamă mai largă decat J H-H.
 Din păcate, un număr relativ mic de molecule naturale conţin atomi de fluor. De
aceea spectrele fluor RMN sunt obţinute de obicei din compuşi în care un atom de
fluor (sau o grupare CF3) au fost introduse într-o poziţie cunoscută. Această
procedură permite obţinerea de informaţii structurale din perturbările care apar în
spectrul unei molecule.
 Rezumând, atomul de fluor aduce modificări minore în stereochimia
moleculei, dar produce o deviere chimică comparabilă cu cea a grupării hidroxil.

Scala relativă exprimată in ppm faţă de un compus de referinţă 17

 Fosforul (31P, I= 1/2) reprezintă un alt element analizabil prin RMN.
Există un singur izotop natural.
 A fost studiat de la începuturile RMN pentru că este un element
important din alcătuirea compuşilor anorganici şi are un rol foarte
important în biologie.

Scala relativă exprimată in ppm faţă de un compus de referinţă

18
 APLICAŢIILE RMN

Metoda RMN este la ora actuală cel mai important intrument

analitic din arsenalul investigaţiei fizice. Astfel, prin intermediul acestei
metode se pot stabili:
 datele structurale ale compuşilor organici

 proprietăţile dinamice ale moleculelor (conformaţia moleculelor,

configuraţia izomerilor, diastereoizomerii, tautometria ceto-enolică)
 analiza cantitativă a compuşilor ca atare sau în amestecuri

 lungimea catenelor tensidelor neionice

 procentul de hidrogen dintr-o probă necunoscută

 indicele de iod pentru caracterizarea protonilor olefinici.

19
 DETERMINĂRI CALITATIVE

1. Determinarea structurii substanţelor medicamentoase

Spectrul RMN al unei substanţe organice necunoscute se
interpretează în etape, adaptându-se specificului substanţei şi
problemelor analitice care trebuie rezolvate. Se vor stabili întâi numărul
şi natura semnalelor mai importante din spectru.
Sub aspect analitic, cele mai caracteristice sunt de obicei:
 semnalele grupelor metil din regiunea valorilor de câmp ridicate (0-3

ppm )
 multipleţii complecşi de la câmpurile slabe (7-9 ppm ), produşi de

protonii grefaţi pe nucleele aromatice

 grupările metilenice ce se pot identifica în regiunea mijlocie a spectrului

(3 - 5 ppm ).
Probleme mai dificile ridică de obicei protonii ataşaţi în locuri
diferite în spectru, în funcţie de structură.

20
 Piroxicam
Valoarea deplasărilor chimice şi a constantelor de cuplaj

Semnalele prezentate în spectrul piroxicamului solvit în CDCl 3 au

fost atribuite după cum urmează:
- semnalul - 2,93 ppm faţă de TMS (=0) corespunde, prin poziţie şi
intensitate relativă, protonilor grupării N-metil
- semnalul - 8,94 ppm corespunde protonului grupării -NH amidice
- semnalul - 13,2 ppm, prin poziţia sa foarte dezecranată şi prin faptul că
nu este scindat, se atribuie grupării -OH fenolice
- multipletul din intervalul 7-8,5 ppm corespunde protonilor aromatici şi
anume celor patru protomi din nucleul benzenic şi celor patru protoni din
inelul pirimidinic.
21
22
Dipiridamol
- 1HRMN

- 13CRMN

23
- Camfora

Spectrul 13CRMN al
camforei în DCCl3

- Identificarea morfinei si heroinei

24
2. Stabilirea conformaţiei şi configuraţiei moleculelor
Deoarece este cunoscut faptul că, între conformaţia şi configuraţia
moleculelor şi acţiunea lor biologică este o strânsă legătură, posibilitatea de legare a
acestora de receptorii enzimatici fiind determinată de factorii sterici, se poate aprecia
importanţa metodei RMN pentru identificarea acestor modificări.
Diastereoizomeria este o relaţie de izomerie în cadrul căreia izomerii se
disting numai prin distanţa ce separă în spaţiu atomii sau grupările ce le compun.
Ca şi în spectrometria IR, o simetrie înaltă a moleculei se traduce întotdeauna
printr-o scădere a numărului “liniilor spectrale”, adică a semnalelor RMN.
Prin această metodă s-a stabilit conformaţia nicotinei, morfinei, analogilor
metadionei, tetraciclinelor, hormonilor steroizi, cardiotonicelor steroidice etc.
Un exemplu simplu poate sugera importanţa spectrului RMN pentru a opta
pentru o anumită formă cis sau trans. Astfel, diferenţierea între formele cis şi trans
ale 2,6 dimetil-1-benzil-piperidinei se bazează pe neechivalenţa protonilor metilenici
şi pe asimetria moleculei.

În cazul izomerului trans (asimetric), cei doi protoni metilenici dau un

cuartet central la  = 3,41 ppm, în timp ce în izomerul cis (simetric) se manifestă la
aceeaşi intensitate a câmpului sub forma unui singlet.

25
 Analiza conformaţională constă în măsurarea constantelor de cuplaj
vicinale ţinând cont de unghiul diedru format de două legături CH.
Aceste constatări au contribuit la elucidarea structurii
conformaţionale a cocainei (methyl (1R,2R,3S,5S)-3-(benzoyloxy)-8-methyl-8-
azabicyclo[3.2.1] octane-2-carboxylate şi pseudococainei (1R-(2endo,3exo))-
isomer.

cocaina pseudococaina

Valorile unghiurilor diedre determinate cu ajutorul constantelor de

cuplaj permite a opta pentru configuraţia de scaun a ciclului piperidinic şi
de a considera grupa esterică în poziţie axială.

26
3. Evidenţierea interacţiunilor moleculare
Diclofenacul sodic formează cu -ciclodextrinele (-CD) un compus
de incluziune de tip canal (7-8 Å) cu proprietăţi terapeutice îmbunătăţite.
Utilizând metoda RMP se poate dovedi că în interacţiunea acesteia cu
-CD intervin legături de hidrogen.

Caracteristicile spectrale RMN

27
DETERMINĂRI CANTITATIVE

Substanţele medicamentoase pot fi analizate cantitativ

spectrometric RMN deoarece produc semnale caracteristice care permit
determinarea chiar dintr-un amestec complex cu structuri apropiate. Se
poate compara suprafaţa acestui semnal (maxim) cu aceea a unui compus
etalon.
Analiza cantitativă RMN:
 permite un dozaj specific

 nu necesită separări prealabile

 necesită cantităţi sub ordinul miligramelor.

Acest tip de dozări dă rezultate extrem de exacte în cazul aplicării

la diverse amestecuri medicamentoase ca:
 acid acetilsalicilic-fenacetină-cafeină

 fenacetină-amidopirină-fenazonă-cafeină.

Se pot determina hormoni steroizi, alcaloizi etc.

28
 Avantaje:
 prezintă un caracter nedistructiv - substanţa supusă investigaţiei

analitice rămâne practic nemodificată

 poate fi adaptată controlului automat şi continuu.

 rezolva problemele de structură ale compuşilor organici

 rezolva problemele de analiza calitativă şi cantitativă

 necesita cantităţi reduse de substanţe

 impune condiţii moderate de puritate

 oferă informaţii deosebit de cuprinzătoare, referitoare în primul

rând la scheletul de atomi de carbon şi la dispunerea atomilor.

 
 

29
 STABILITATEA MEDICAMENTELOR

În practica farmaceutică obţinerea unor medicamente cu

stabilitate cât mai mare în timp, cu o biodisponibilitate, securitate şi
inocuitate cât mai ridicată, este o prioritate de care trebuie să se ţină
seama.

În timpul prelucrării sau depozitării, medicamentele şi

substanţele de uz farmaceutic suferă diferite interacţiuni fizico-chimice
sau biologice, sub influenţa unor factori interni sau externi, ceea ce are
ca urmare:
• alterarea calităţii manifestate la exterior
• scăderea până la anulare a efectelor farmacologice
• efecte toxice.

Medicamentele sunt considerate instabile atunci când pierd

mai mult de 10 % din activitatea lor în perioada de timp de la
preparare şi până la administrarea completă.

30
 Un medicament stabil, într-o perioadă de timp determinată,
trebuie:
• să conţină toate principiile active
• sa aiba o eficacitate terapeutică mai mare de 90 % din valoarea
declarată
• să nu posede indici de toxicitate
• sa nu modifice DL50
• sa nu modifice toleranţa locala
• sa nu modifice parametrii organoleptici şi farmacotehnici.

Stabilitatea medicamentelor este rezultatul diversităţii

principiilor activi, a excipienţilor, a procedeelor tehnologice de
fabricaţie, a formelor galenice, a modului de condiţionare, a condiţiilor
de transport, depozitare, conservare.

Pe întregul parcurs, de la preparare şi până la utilizare,

trebuie menţinute toate proprietăţile fizico-chimice, microbiologice şi
biofarmaceutice, pe care le-au avut în momentul preparării.

31
 Stabilitatea unui medicament include:

- stabilitatea fizică: atestată prin păstrarea proprietăţilor fizice

iniţiale, aspect, culoare, miros, uniformitatea masei, forma cristalină
sau amorfă, solubilitatea, tendinţa de dispersie

- stabilitatea chimică: manifestată prin menţinerea în limite fixe a

integrităţii şi a reactivităţii chimice a fiecărui component

- stabilitatea microbiologică: constă în menţinerea sterilităţii sau a

rezistenţei la dezvoltarea microorganismelor, în condiţii determinate, ca
şi o eficacitate a conservanţilor, eventual adăugaţi

- stabilitatea toxicologică: nu se admite nici o mărire semnificativă a

toxicităţii, evaluată cantitativ prin DL50

- stabilitatea terapeutică: care exclude orice modificare a eficacităţii

terapeutice.

32
 Medicamentele cu stabilitate limitată pot fi protejate prin
măsuri speciale:
• utilizarea unor gaze inerte, stabilizatori, fotoprotecţie, ambalaje
speciale
• supradozarea unor forme farmaceutice cu substanţe labile (vitamine,
antibiotice) cu coeficient terapeutic mare, care trebuie să asigure un
conţinut minim de principii active, pe întrega durată de utilizare.

Astfel, pentru antibiotice, supradozarea nu trebuie să

depăşească:
- 15 % pentru forme solide
- 20 % pentru forme lichide
- 25 % pentru unguente, supozitoare, aerosoli
- 15 % pentru alte forme
• indicarea unor condiţii speciale de conservare (ferit de lumină, la
temperaturi de...., etc).

Perioada de timp în care un medicament îşi păstreză integral

caracteristicile lui limitate se numeşte durată de valabilitate, iar
data expirării lui termen de valabilitate.
Termenele trebuiesc menţionate în monografie, pe ambalaj.
Acestea sunt legate de forma de prezentare şi de condiţiile de
depozitare. În majoritatea cazurilor, diferiţii factori, nu acţionează
izolat, ci dependent unii de alţii, acţiunea lor fiind reciprocă.
33
 INSTABILITATEA FIZICĂ A MEDICAMENTELOR

Transformările fizice sunt mai specifice şi mai tipice mai ales

în cazul formelor farmaceutice şi se referă la:
• rezistenţa comprimatelor
• consistenţa unguentelor
• stabilitatea emulsiilor şi suspensiilor
• vâscozitatea siropurilor
• limpezimea soluţiilor
• aglomerarea particulelor
• modificarea omogenităţii preparatului
• modificarea eliberării principiilor active
• modificarea solubilităţii.

Cele mai frecvente modificări fizice se referă la:

• cristalizarea substanţelor
• transformarea formei cristaline
• creşterea cristalelor
• cristalizarea din soluţie a hidraţilor şi solvaţilor.

34
 Cristalizarea substantelor

Comportarea la dizolvare este o consecinţă a gradului de ordonare a

substanţelor cristalizate şi amorfe.

 În general, substanţele amorfe sunt mai solubile decât cele cristalizate,

deoarece necesită o energie mai mică pentru o asamblare amorfă faţă de o reţea
cristalină.

 Solubilitatea este mai mare la cristalele care se apropie cel mai mult
de simetria sferică.

 Cristalizarea substanţelor amorfe este favorizată de creşterea

temperaturii şi este însoţită de micşorarea solubilităţii.

Exemple:
• Novobiocina, antibiotic bacteriostatic şi bactericid, în stare amorfă este de 1000
de ori mai solubilă în HCl 0,1 N faţă de forma cristalizată. Forma amorfă se
transformă lent în forma cristalizată şi îsi pierde progresiv activitatea. Se
recomandă adăugarea de adjuvanţi care să mărească vâscozitatea, întârziind
cristalizarea (MC).

• Insulina zinc amorfă este uşor absorbită şi are o durată de acţiune relativ
scurtă, în timp ce produsul cristalizat se absoarbe lent şi are o durată de
acţiune mai îndelungată, motiv pentru care se foloseşte în forme de administrare
retard.

35
 Transformarea formei cristaline
În timp, au loc transformări ale formelor cristaline metastabile
termodinamic, mai solubile şi mai active în forme mai puţin solubile cu
activitate biologică inferioară.

Factorii care favorizează aceste transformări sunt:

• - pulverizarea, granularea, comprimarea etc.

Ca măsuri de stabilizare se recomandă:

• utilizarea formelor polimorfe stabile a substanţelor medicamentoase
• optimizarea recepturii.

Precipitări
Substanţele active din soluţiile saturate sau suprasaturate precipită cu
uşurinţă.
Apariţia precipitatelor este favorizată de:
• natura şi polaritate substanţelor medicamentoase şi solventului
• temperatura
• modificarea pH-ului
• condiţiile şi durata de depozitare
• manipularea
• procesele de îmbătrânire a soluţiilor coloidale etc.

36
 Modificări de vâscozitate
Vâscozitatea formelor semisolide poate fi modificată în timpul
depozitării.
Exemple:
 Structura unguentelor-gel poate fi influenţată de timp şi solicitări
mecanice, determinand o creştere a vâscozităţii.
 La unguentele preparate prin topire apare fenomenul de tixotropie.
 Reducerea vâscozităţii în cursul depozitării se poate observa în cazul
hidrogelurilor ca urmare a acţiunii unor microorganisme.

Modificarea umidităţii
Este des întâlnită absorbţia vaporilor de apă de către substanţele
medicamentoase higroscopice. Acest lucru se întâmplă şi în cazul extractelor
vegetale.
Exemple:
 Ca urmare sâmburii drajeurilor se pot umfla, ceea ce poate afecta eliberarea
substanţelor medicamentoase din comprimate.
 Capsulele gelatinoase operculate pierd apa în cursul depozitării lor în încăperi
prea uscate, devin friabile şi se rup, iar la o umiditate ridicată se umflă.

Utilizarea unor ambalaje adecvate, impermeabile la apă, facilitează

stabilitatea formelor farmaceutice faţă de apă.

37
 Pierderea prin evaporare

 Este consecinţa unei depozitări şi ambalări necorespunzătoare.

 Sunt caracteristice preparatelor dermice cu multă apă; duce la uscarea
hidrogelurilor şi emulsiilor U/A.
 Dacă solventul evaporat este alcoolul se constată apariţia de precipitate.

Exemple: Comprimatele sublinguale cu nitroglicerină neambalate pierd în trei luni la

20 0C, 30 % din principiul activ.

Pierderea prin adsorbţie

Substanţele ajutătoare, materialele de ambalaj pot adsorbi substanţele

medicamentoase.

Exemple: Acidul silicic coloidal şi cărbunele medicinal pot adsorbi clorura de

cetilpiridiniu, micşorând astfel acţiunea antimicrobiană a acesteia.

38
 INSTABILITATEA CHIMICĂ A
MEDICAMENTELOR

Se produce datorită unor reacţii de:

- Oxidare
- Solvoliza
- Decarboxilare
- Izomerizare
- Polimerizare
- Esterificare
- Fotochimice

39
 REACŢII DE OXIDARE

Funcţiile cele mai sensibile la autoxidare sunt:

- fenoli
- cateholi;
- alcooli
- tioeteri;
- acizi carboxilici
- nitriţi
- aldehide

Oxidarea:
• este superioară la formele lichide faţă de cele solide sau semisolide
• depinde de concentraţia soluţiei (este invers proporţională cu
concentraţia) → se recomandă prepararea de soluţii concentrate ce pot
apoi fi diluate.

40
Factorii care influenţează reacţia de oxidare:

1. Oxigenul din aer şi antioxidanţii

Antioxidanţii:
• sunt substanţe antioxigen sau inhibitori ai oxidării, solubile în apă şi grăsimi,
incolori, netoxici, nealergici, eficienţi în concentraţie mică.
• acţionează prin două mecanisme:
● prin potenţialul lor redox inferior substanţelor medicamentoase
● prin furnizarea unui radical liber, nestabil, atomul de hidrogen necesar
stabilizării lui, fără a forma alt radical liber → acţionează ca inhibitor de radicali
liberi în cadrul reacţiilor în lanţ ROO . , RO. + HX  ROOH sau ROH + X’. Are loc
o blocare a unui lanţ de reacţii, care nu este totdeauna bine definit din cauza
antioxidanţilor.

2. Solventul
Viteza de oxidare a substabţelor medicamentoase dizolvate este invers
proporţională cu concentraţia lor → se recomandă prepararea de soluţii
concentrate.

3. pH-ul
Creşterea concentraţiei ionilor de hidrogen (scăderea pH-ului) duce la
creşterea valorii potenţialului redox → forma redusă a sistemului se oxidează cu
atât mai uşor cu cât pH-ul este mai ridicat.

41
4. Ionii metalici
Ionii metalelor Cu, Fe, Co, Ni şi Mn manifestă o acţiune catalitică
oxidantă. Astfel ionii de cupru măresc viteza de oxidare a acidului ascorbic de
10000 ori.
Anularea acţiunii se face cu ajutorul substanţelor chelatoare (EDTA-
Na2, acid citric)

5. Substanţele adjuvante
Viteza de oxidare a substanţelor medicamentoase este superioară în
cazul tensidelor, în special neionice (CMC) ca urmare a micşorării distanţelor
dintre molecule sau fixării antioxidanţilor în micele. Viteza de oxidare în soluţii
de tenside este dependentă de natura şi concentraţia substanţei active şi a
tensidului, de temperatură, pH etc.
Din această categorie fac parte tweenurile, polisorbatul 80 etc.

6. Temperatura
Acţionează asupra reacţiilor de oxidare, coeficientul de temperatură
fiind de acelaşi ordin de mărime ca în cazul reacţiilor de hidroliză.

7. Umiditatea atmosferică şi ambalajul

Umiditatea atmosferică relativă determină viteza de descompunere şi
are un loc important în diverse interacţiuni.

42
 Reacţiile de oxidare in vivo
Reacţiile de oxidare şi hidroliză in vivo sunt determinate de aceiaşi
parametri fizico-chimici ca şi in vitro, cu deosebirea că, substanţele
medicamentoase sunt metabolizate de către sistemele enzimatice, organismul
uman şi animal având tendinţa de transformare a acestora în molecule mai
polare, mai puţin toxice, uşor de eliminat.
Exemple de oxidări des întâlnite:

43
- acidul ascorbic

44
- acidul p-aminosalicilic

Chinonimina formată se poate polimeriza şi forma compuşi cu structura:

- captoprilul

45
- tiamina
Stabilitatea soluţiilor de tiamină este afectată de prezenţa
agenţilor oxidanţi şi reducători, de iod, taninuri, acid picric etc. Ionii de
Cu2+ catalizează reacţia de descompunere.

Condiţionarea în forme farmaceutice solide (comprimate,

pulberi) a tiaminei asigură o stabilitate satisfăcătoare dacă este păstrată
la loc uscat.
46
 REACŢII DE SOLVOLIZĂ
• Sunt reacţiile de degradare a substanţelor medicamentoase în soluţii
parenterale sau perfuzii.
• Au loc între molecula unui solvent, cel mai frecvent apa (reacţii de
hidroliză) sau alţi solvenţi (alcool, PEG).
• Solvenţii acţionează ca agenţi nucleofili şi atacă centrele electrofile din
substanţele medicamentoase.
• Polaritatea legăturilor dintre atomii de carbon şi heteroatomi
influenţează scindarea hidrolitică a substanţelor medicamentoase.
• Grupele funcţionale cele mai afectate sunt: esteri, lactone, amide,
lactame, oxime, imide, ureide ciclice.
• Aceste grupe funcţionale suferă reacţii de solvoliză, dar vitezele
reacţiilor sunt diferite, funcţie de labilitatea legăturilor, pH, soluţii
tampon, polaritatea solventului, temperatura, umiditatea atmosferică,
formă farmaceutică, ambalaj. EX: viteza reacţiei de solvoliză a beta-
lactamelor este mult mai mare în comparaţie cu analogul linear.
• Efectele electronice, inductive sau electromere şi sterice ale
substituenţilor, formarea de legături de hidrogen sau simpla modificare
a solubilităţii influenţează mult viteza reacţiilor de hidroliză.
EX: Stabilitatea esterilor scade în prezenţa unor grupe funcţionale cu
caracter acido-bazic: NH2, OH, COOH
47
Factorii care influenţează reacţia de solvoliză:

1. Concentraţia ionilor de hidroniu şi hidroxil

Există un domeniu de pH în care vitezele parţiale datorate
ionilor de hidroniu şi hidroxil sunt egale, zona de pH izocatalitic,
interval în care viteza reacţiei de hidroliză este minimă şi stabilitatea
substanţelor medicamentoase la hidroliză este maximă.
În cazul în care pH-ul izocatalitic este situat în zona alcalină,
efectul catalitic al ionilor OH predomină faţă de cel al ionilor hidroniu
şi invers.
Pentru asigurarea stabilităţii, pH-ul se ajustează astfel încât
să fie în zona de pH izocatalitc.

2. Natura şi concentraţia substanţelor tampon

Sunt o serie de soluţii tampon, care prin pH-ul lor influenţează
reacţiile de hidroliză.
Soluţiile tampon cele mai utilizate sunt: acetat, fosfat, citrat,
borat.

48
 3. Solventul
 Natura, polaritatea şi cantitatea solventului influenţează gradul şi viteza
reacţiilor de solvoliză.
 Înlocuirea unui solvent cu o constantă dielectrică mare, cum ar fi apa
(78,39) cu un solvent cu o constantă dielectrică mică, alcoolul (25,7)
creşte viteza reacţiei de hidroliză a cloramfenicolului.
 Folosirea cosolvenţilor poate duce la scăderea sau creşterea vitezei
reacţiei de hidroliză. Digoxina este mai stabilă în amestecul alcool
polivinilic-apă decât într-o soluţie apoasă.

4. Substanţele adjuvante
 Utilizarea unor substanţe adjuvante polare poate fi însoţită de creşterea,
scăderea sau nemodificarea vitezei de hidroliză.
 Tensidele neionice micşorează viteza de hidroliză a benzocainei,
homatropinei ca urmare a înglobării în micele. Sunt utilizate şi alte
tenside: tween 20, CMC, LSS, PVP.
 În cazul formelor farmaceutice solide, o importanţă deosebită o au
substanţele adjuvante capabile să lege apa. Din această cauză
substanţele medicamentoase foarte sensibile la hidroliză nu trebuiesc
drajefiate.
 Caracterul acid sau bazic al substanţelor adjuvante poate constitui un
factor de stabilitate sau de instabilitate de care trebuie să se ţină seama.

49
5. Temperatura
Viteza reacţiilor de descompunere creşte odată cu creşterea
temperaturii → importanţa ce trebuie acordată soluţiilor
medicamentoase care se sterilizează termic.

6. Umiditatea atmosferică, ambalajul

În cazul preparatelor solide umiditatea atmosferică constituie
un important factor de hidroliză, deoarece intervine în echilibrul apos.
În cazul ambalajelor o atenţie deosebită trebuie acordată
permeabilităţii acestora la vapori şi gaze.

7. Alţi factori
Reacţiile de solvoliză pot fi catalizate de cationii divalenţi
menţionaţi la reacţiile de oxidare, de enzime, de lumină, de oxigen.
În astfel de cazuri trebuie luată în considerare concentraţia
enzimei, a substratului, temperatura, pH-ul şi activitatea ionilor.

50
Hidroliza esterilor

- hidroliza cocainei:

51
Hidroliza lactonelor
- hidroliza pilocarpinei

Hidroliza amidelor
- hidroliza indometacinului

52
Hidroliza lactamelor
- hidroliza ampicilinei

53
Alte hidrolize
- hidroliza barbituricelor

- hidroliza alantoinei

54
- hidroliza benzazepinelor

- hidroliza carboplatinului

55
 REACŢII DE DECARBOXILARE
 Sunt reacţii destul de rar întâlnite ca sursă a instabilităţii substanţelor
medicamentoase.
 Depind de efectul reacţiilor de oxidare şi hidroliză.
 Sunt reacţii influenţate de temperatură, lumină, pH, enzime, polaritatea
solvenţilor şi prezenţa ionilor metalici.
 Se decarboxilează acizii: salicilic, p-aminosalicilic etc.
 Importantă este problema decarboxilării PAS cu formarea de m-
aminofenol, toxic.

 Ca măsuri de stabilizare se recomandă înlăturarea reacţiilor primare de

oxidare şi hidroliză, optimizarea metodelor de preparare, evitarea
temperaturilor prea înalte, a luminii şi utilizarea unor ambalaje adecvate.

56
 REACŢII DE IZOMERIZARE

 Este posibilă transformarea unei substanţe medicamentoase optic

active într-o formă racemică inactivă şi invers.
 Sunt influenţate de o cataliză acido-bazică, de pH etc.

Exemplu:
- izomerizarea licviritigenolului

57
- racemizarea tetraciclinei

58
- racemizarea oxazepamului
Oxazepamul se racemizează într-o soluţie la pH neutru sau
alcalin conform reacţiei:

- izomerizarea griseofulvinei

59
 REACŢII DE POLIMERIZARE
 Sunt reacţii cauzate de procesele de autooxidare sau hidroliză şi în urma lor
se formează compuşi intens coloraţi.
 Decurg după un mecanism:
- radicalic specific polimerizării vinilice şi reacţiilor înlănţuite cu cele
trei etape
- mecanism ionic (anionic, cationic).
 Măsurile de stabilizare au în vedere înlăturarea reacţiilor primare,
optimizarea pH-ului, evitarea temperaturilor înalte şi a influenţei luminii.

- polimerizarea catehinelor

60
 REACŢII DE ESTERIFICARE
 decurg invers reacţiilor de hidroliză
 depind de pH.
Exemple: - glicozidarea procainei
- N-acetilarea epinefrinei cu acid acetilsalicilic.
 Se recomandă optimizarea recepturii, mai ales a pH-ului, alegerea
adjuvanţilor adecvaţi, separarea în spaţiu a partenerilor de reacţie.

REACŢIILE FOTOCHIMICE
Degradările fotolitice pot fi un factor important în limitarea
stabilităţii medicamentelor.
Un medicament poate fi afectat chimic de radiaţii cu o anumită
lungime de undă numai dacă absoarbe radiaţia la acea lungime de
undă. Radiaţiile UV care au un nivel înalt energetic, sunt cauza multor
recţii de degradare.
Dacă moleculele absorbante:
- reacţionează - reacţia este numită fotochimica naturală.
- nu participă direct la reacţii, dar transferă din energia lor altor molecule
reactante, substanţa absorbantă se numeşte fotosenzitivă.

61
 Într-o reacţie fotochimică sunt implicate multe variabile, iar
cineticile sunt complexe:
 Intensitatea şi lungimea de undă a luminii şi mărimea, forma, compoziţia
şi culoarea ambalajului pot afecta viteza reacţiei.
Ex: - fotodegradarea clorpromazinei la o semichinonă ca radical liber
intermediar urmează o cinetică de ordinul 0.
- hidrocortizonul, prednisolonul şi metilprednisolonul în soluţii alcoolice
sunt fotodegradate prin reacţii ce urmează o cinetică de ordinul 1.
Ambalajele de sticlă colorate sunt folosite foarte frecvent pentru a
proteja formulările fotosensibile:
 sticla galben-verde dă protecţia cea mai bună în UV
 sticla maronie conferă protecţie considerabilă în UV şi mai puţin în IR.
Riboflavina este mai bine protejată de un stabilizator care are o
grupare hidroxil ataşată sau în vecinătatea inelului aromatic.

Fotodegradarea sulfacetamidei în soluţie poate fi inhibată de

către un antioxidant precum tiosulfatul de sodiu sau metabisulfitul.

Fotodegradările au loc prin reacţii de hidroliză, eliminare,

oxidare etc.

62
- fotodegradarea nifedipinei

- fotodegradarea reserpinei

63
- fotodegradarea clorochinei

64
- fotodegradarea acidului tiaprofenic

- fotodegradarea clordiazepoxidului

- fotodegradarea menadionei

65
- fotodegradarea acidului meclofenamic

- fotodegradarea rufloxacinei

66
- fotodegradarea camforei

- fotodegradarea mentolului

67