FARMACODINAMIE GENERALĂ

SUPORT CURS an III

Prof. dr. VERONICA BILD

1
 ACTIVITATE ȘTIINȚIFICĂ ȘI DIDACTICĂ ÎN ACORD CU
DOMENIILE DE STUDIU

ACTIVITATE DE ACTIVITATE
CERCETARE DIDACTICĂ

FARMACOLOGIE FARMACOLOGIE FARMACIE CLINICĂ

FARMACIE
Studii universitare Studii universitare
EXPERIMENTALĂ CLINICĂ
Studii postuniversitare Studii postuniversitare

2
 ACTIVITATE ȘTIINȚIFICĂ

Studiul și analiza combinații

binare în proporție fixa

Studiul și terapia durerii

Modele de nocicepție la
Farmacie clinică
animale de laborator

Alte directii de studiu

pe modele Studii comportamentale
experimentale in vivo pe modele animale
și in vitro

3
 FARMACIE CLINICĂ

Dileme etice in Consiliere/Aderenta

Studiu de caz Interactiuni in vitro practica la tratament
farmaceutică

Monitorizare Farmacoterapia
schema terapeutica Antibioterapie
durerii

4
 Prof. Dr.Veronica Bild
Coordonator
activitate didactica

Drd. Alina Drd. Razvan

Moraru Nicolae Rusu

Sef lucr Dr.

Sef. Lucr. Asist dr. Asist dr. Asist dr.
Ababei
Dr. Delia Oana Monica Alexandru
Daniela
Bulea Arcan Neamtu Vasincu
Carmen

Sorin
Laborant
Badarau
Nicoleta
Ingrjitor
MIhai
animale

5
 ACTIVITATE DIDACTICA
FARMACODNAMIE FARMACODINAMIE
FARMACODINAMIE an III
anul IV S1 anul IV sem II
Curs 14 ore
Curs 42 ore Curs 42 ore
Lucrari practice 14 ore
Lucrari practice 42 ore Lucrari practice 42 ore
2 credite
8 credite 6 credite

FARMACIE CLINICA
FARMACIE CLINICA
anul V S1
anul IV S2
Curs 14 ore
Curs
Lucrari practice 28 ore
2 credite
4 credite

6
 Cadre sinergism
Studenti
didactice

7
 Cadru didactic Student
• Pregatire metodologica
• Teoretica
? •• Motivatie
Perseveraza

?
Seriozitate

Perseveraza
• Practica
Perseveraza

? • Abilitati de
comunicare
• Model de viata
? Perseveraza

88
 FARMACOLOGIA ?
• MEDICAMENT:
• FARMACOLOGIA:
– orice substanţă de origine naturală,
– FARMACON = principiu activ, medicament
semisintetică sau sintetică care administrată
– LOGOS = studiu, ştiinţă unui organism viu, singură sau în asociere cu
altele, în doză corespunzătoare în timp util şi la
intervale de timp potrivite, previne, ameliorează
• FARMACOLOGIA: ştiinţa care se ocupă sau vindecă o boală ori unele simptome ale ei
cu studiul medicamentelor din toate sau o diagnostichează
punctele de vedere
• MEDICAMENT (definiţie după OMS)
– Substanţă sau produs destinat sau utilizat
pentru studierea sau modificarea unui sistem
fiziologic sau a unei stări patologice în interesul
subiectului căruia i se administrează

9
 FARMACOLOGIA

RAMURI CU CARACTER RAMURI CU CARACTER

FUNDAMENTAL APLICATIV

Farmacocinetica Farmacografia

Farmacodinamia Farmacoterapia

Farmacotoxicologia Farmacoepidemiologia
Efecte adverse Intoxicaţii
10
acute cronice
• FARMACOCINETICA: (gr. farmacon = principiu
activ, medicament gr. kinesis = mişcare)
– studiul evoluţiei medicamentului în organism de
la administrare la eliminarea acestuia
– etape:
• Absorbţie
• Transport
• Difuziune şi distribuire
• Biotransformare
• Eliminare

11
• FARMACODINAMIE:
– (gr. farmacon = principiu activ, medicament;
– gr. dinamis = forţă, acţiune, activitate biologică)

– Studiul efectelor medicamentelor asupra organismului

sănătos sau bolnav, locul şi mecanismul de acţiune,
factorii care le influenţează, relaţii structură chimică
activitate biologică, interacţiuni medicamentoase,

– Se disting două direcţii:

• Experimentală –non clinică
• Clinică

12
• FARMACOTOXICOLOGIE

– Studiul reacţiilor adverse şi a intoxicaţiilor produse

de medicamente (prevenire, tratament)

13
• FARMACOGRAFIE
– Prescrierea medicamentelor în diferite forme farmaceutice adecvate scopului
terapeutic
– Incompatibilităţi (seringa, perfuzie, recipient)
– Posologie (doza, ritm, frecventa administrare)
• Ex. AAS
• FARMACOTERAPIE
– Studiază indicaţiile medicamentelor în cadrul tratamentului diferitelor boli
• Ex. Acid acetil salicilic (AAS): algii moderate, febra, afecțiuni reumatismale inflamatorii, afecțiuni
tromboembolice
• FARMACOEPIDEMIOLOGIE
– Contraindicaţii
• Ex. AAS ulcer gastro-duodenal, astm bronsic, febră la copii
– Precauţii
– Farmacovigilenţă:
• AAS monitorizare RA

14
ALTE RAMURI ÎN DEZVOLTARE

• FARMACODINAMIA FUNDAMENTALĂ BIOCHIMICĂ

– Studiază locul şi mecanismele acţiunii medicamentului la nivel celular şi molecular
biochimic
• FARMACOGENETICA
– Studiază influenţele variabilităţii genetice asupra efectului medicamentului
• CRONOFARMACOLOGIA
– Studiază influenţa bioritmurilor asupra efectului medicamentului
• GERONTOFARMACOLOGIA
– Studiază particularităţile farmacologice la indivizii vârstnici

ŞTIINŢĂ DE GRANIŢĂ:
• BIOFARMACIA
– studiază influenţa formulării medicamentelor în cadrul formei farmaceutice, asupra
eficienţei terapeutice

15
 FARMACOCINETICĂ GENERALĂ

• ETAPELE FARMACOCINETICII

– Absorbţia
• proces complex prin care cele mai multe medicamente
trec de la locul de administrare în sânge;

– Transportul
• vehicularea medicamentelor de către sânge în tot
sistemul circulator

16
– Difuziunea şi distribuirea

• Trecerea medicamentului din sânge în ţesuturi şi

distribuirea lui în organism.

• la nivelul ţesuturilor medicamentul:

» poate acţiona selectiv asupra receptorilor
sau
» se poate acumularea, depozita.
17
– Biotransformarea
• Modificarea structurii chimice a moleculei iniţiale
cu apariţia metaboliţilor (activi, inactivi)

– Eliminarea
• Ultima etapa a evoluţiei medicamentului în
organism în care se produce excreţia acestuia
neschimbat sau sub formă de metaboliţi.

18
• Toate etapele farmacocinetice (de la administrarea unui medicament, absorbţia primelor
molecule şi până la eliminarea sa completă din organism) se desfăşoară simultan
• Fiecărui medicament îi sunt caracteristice:
– viteza de parcurgere a acestor etape şi
– proporţia moleculelor care participă la fiecare din acestea (profil farmacocinetic propriu)

19
 DISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR
• Faza farmaceutică:
– Dezintegrarea formei farmaceutice
– Dezagregarea şi eliberarea substanţei active
• Faza farmacocinetică
• Faza farmacodinamică
– Interacţiunea medicamentului cu receptorul

20
 BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR (Bd)

• DEFINIŢII:

– după Wagner J.G.:

• Bd= parametru farmaceutic specific fiecărui medicament,
parametru ce poate fi exprimat prin două variabile;
– Cantitatea de substanţă activă eliberată dintr-o formă
farmaceutică şi absorbită în circulaţia sistemică şi
– Viteza cu care substanţa activă este eliberată şi absorbită

– Definiţia OMS (Organizaţia Mondială a Sănătăţii):

• Bd = cantitatea de substanţă activă absorbabilă;

21
– Definiţa FDA (Food Drug Administration):
• Bd = cantitatea de substanţă activă eliberată, absorbită şi care
ajunge la locul de acţiune manifestându-şi efectul terapeutic;

– Definiţia APA (American Pharmaceutical Association):

• Bd = cantitatea de substanţă activă absorbită şi nemodificată

– În sinteză: este definită ca gradul în care principiul activ este absorbit

din doza de produs medicamentos administrată şi care devine
disponibil la locul de acţiune, precum şi viteza cu care are loc acest
proces

22
Biodisponibiltatea

• se poate referi la cantitatea de substanţă activă care ajunge

nemodificată în circulaţia generală (sistemică) din doza administrată
precum şi la viteza desfăşurării acestui proces – biodisponibilitate
sistemică

• se poate referi la cantitatea de substanţă activă care ajunge la locul

de acţiune în stratul de lichid în contact intim cu receptorii numit
biofază – biodisponibilitatea în biofază

23
 Determinările de
Bd sistemică sunt în relaţie de proporţionalitate directă concentraţii ale
Bd în biofază când trecerea medicamentului din circulaţia substanţei active
sistemică (compartimentul central) efectuate în
şi locurile de acţiune este suficient de rapidă compartimentul
central sunt
deosebit de utile

In cazurile în care: Concentraţiile sanguine nu mai

- substanţa activă este puternic legată de
proteine, acţionează prin metaboliţi activi care
se formează lent sau
- când locul de acţiune este un compartiment
tisular profund în care substanţa pătrunde lent
sunt legate direct de acţiunea
medicamentului şi se preferă
evaluarea biodisponibilităţii în
biofază prin măsurarea unui
efect farmacodinamic
(ex. presiune arterială, diametru
pupilar, înregistrare EKG)

24
 Evaluarea biodisponibilităţii
• Biodisponibilitatea absolută
- ASC = aria de sub curba
ASC p.o.
Bd abs  100 conc. plasmatice
- p.o. = per os
ASCi.v - i.v. = Intravenos
• Biodisponibilitatea relativă
- ASCT - aria de sub curba
ASCT conc. plasmatice a
Bd rel  100 preparatului de testat
ASC S
- ASCR- aria de sub curba
a preparatului de standard
(referinta)
25
 BIOECHIVALENŢA MEDICAMENTELOR
• Postulatul echivalenţei
– Prevedea că doza indicată pe eticheta medicamentului este şi doza absorbită
de organism

Insuccesele terapeutice datorate

subdozărilor Au infirmat postulatul echivalenţei
Accidentele datorate supradozărilor

• Postulatul bioechivalenţei
– Stabileşte că doza indicată pe etichetă nu este egală cu doza absorbită
– Este fondat pe un nou parametru farmaceutic - biodisponibilitatea
– Conform acestui postulat pot fi considerate bioechivalente numai preparatele
cu aceeaşi biodisponibilitate

26
 TIPURI DE ECHIVALENŢĂ

• Echivalenţa chimică
– Echivalenţă între medicamentele care conţin:
• aceeaşi substanţă activă
• aceeaşi doză
• forme farmaceutice diferite
• Echivalenţa farmaceutică
– Echivalenţă între medicamentele care conţin
• aceeaşi substanţă activă
• aceeaşi doză
• acelaşi tip de formă farmaceutică
• substanţe auxiliare diferite şi/sau tehnologie diferită

27
 TIPURI DE ECHIVALENŢĂ

• Echivalenţa farmacologică
– Echivalenţă între medicamentele:
• Cu acelaşi efect farmacologic
• Substanţa activă poate să fie diferită
• Condiţie: ambele structuri să se metabolizeze în organism la aceeaşi structură chimică
activă (ex. promedicamentele – procain penicilina, cloramfenicol palmitat)

• Echivalenţă terapeutică
– Echivalenţă între medicamentele
• Cu aceeaşi eficacitate terapeutică la acelaşi individ
• Aceeaşi doză
• Indiferent dacă medicamentul prezintă numai echivalenţă chimică, farmaceutică
sau farmacologică
28
 TIPURI DE ECHIVALENŢĂ

• Echivalenţa biologică (bioechivalenţa)

– Echivalenţă între medicamentele care au:
• Echivalenţă chimică
• Echivalenţă farmaceutică
• Biodisponibilitate identică între cele două preparate

• Sunt considerate bioechivalente două preparate farmaceutice cu substanţe active

echivalente chimic, care administrate la acelasi individ, în aceeaşi posologie,
realizează concentraţii plasmatice şi tisulare echivalente în timp (biodisponibilitatea
lor este diferită nesemnificativ < 5%)

29
 FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ BIODISPONIBILITATEA

• Factori care ţin de medicament

– Forma farmaceutică (tipul formei, formulare, tehnologie de fabricaţie)
– Substanţa activă
• Mărimea particulelor
• Structura chimică
• Coeficient partaj ulei-apă
• Starea fizică (hidratată, anhidră, cristalină, polimorfă)
• Greutatea moleculară
• Profil farmacocinetic

• Factori care ţin de organism

– Calea de administrare (tip de membrană, suprafaţă, vascularizaţie
– Starea fiziologică (graviditate, vârste extreme)
– Starea patologică
30
 IMPORTANŢA BIODISPONIBILITĂŢII PENTRU
FARMACOTERAPIE
• Consecinţe de ordin farmacoterapeutic:
– modificarea efectului în privinţa parametrilor: latenţa,
durata, intensitatea efectului

• Consecinţe toxicologice
– Efecte adverse
– Intoxicaţii

• Ex. medicamente care înregistrează diferenţe semnificative de biodisponibilitate în

diferite produse farmaceutice: digoxină, acid acetil-salicilic, tetraciclină,
cloramfenicol, fenitoină (Atenţie la forma de cristalizare!) 31
TRECEREA MEDICAMENTELOR PRIN
MEMBRANELE BIOLOGICE
– TIPURI DE TRANSFER-

32
 ELEMENTELE
COMPONENTE ALE
CELULEI

33
 MEMBRANELE BIOLOGICE

• Structuri biologice foarte subţiri tip mozaic constituite din

complexe lipoproteice

• Reprezintă o matrice pentru canale apoase ionice

• Posedă sisteme membranare specializate şi active de

transport

• Sunt polarizate în stare de repaus (pe faţa externă sarcini +,

pe faţa internă sarcini -)

34
• Constituie bariere semipermeabile care separă materia vie în
compartimente

• Asigură şi controlează selectiv schimburile între diverse

compartimente

• Suferă modificări funcţionale adaptative ce permit trecerea de

la starea de repaus la starea de activitate sau de inhibiţie
• Exemple: membrana celulară, membranele organitelor intracelulare, endoteliile
capilarelor, epiteliile mucoaselor, epidermul

35
 Modele de membrane biologice

Vechiul model al “Mozaicului Fluid” Noul Model de Mozaic Fluid

36
 Noţiunea de Gradient
• Când un gradient este la echilibru?
• În ce direcţie “merge” un gradient?
• Când este nevoie de energie?

CATEGORIILE DE TRANSFER TRANSMEMBRANAR

Transfer pasiv
- Filtrarea
- Difuzia simplă
Transfer specializat
- Difuzia facilitată
- canale
- carrieri (transportori)
- Microtransport - Macrotransport
- pompe ionice - endocitoza
- co-transport - exocitoza
- transport activ secundar - transcitoza
- pinocitoza
37
 CATEGORIILE DE TRANSFER TRANSMEMBRANAR

• Transfer pasiv
– Filtrarea
– Difuzia simplă
• Transfer specializat
– Transport activ
– Difuziune facilitată
– Pinocitoză

38
 TRANSFER PASIV

• FILTRAREA

– Presupune existenţa unui flux al apei determinat de

diferenţele de presiune hidrostatică sau osmotică de o
parte şi de alta a membranei

– Pot vehicula substanţe hidrosolubile cu molecule mici în

sensul gradientului de concentraţie

39
– Fluxul apei prin porii intercelulari

• mecanism major de trecere a medicamentelor prin

membranele endoteliale capilare (excepţie SNC)

• Trecerea prin multe capilare depinde de fluxul sanguin

şi nu de liposolubilitate sau diferenţă de pH
– Obs. Factor important în absorbţia medicamentelor după
administrarea parenterală şi în procesul filtrării glomerulare.

40
 TRANSFER PASIV

• DIFUZIUNEA SIMPLĂ

– Are loc în sensul gradientului de concentraţie datorită solubilităţii în

dublul strat lipidic

– Transferul este direct proporţional cu mărimea gradientului de

concentraţie şi coeficientul de partiţie lipid/apă

– Pentru compuşii ionizaţi stadiul de echilibru este dependent de

diferenţele de pH de o parte şi de alta a membranei
• Pentru valori medii de pH, substanţele cu pKa =3-10 au suficiente
molecule neionizate pentru a trece într-o proporţie semnificativă
prin membranele biologice 41
– Moleculele neionizate sunt în general liposolubile în timp
ce ionii având solubilitate mică în lipide nu pot trece prin
membrană

– Medicamentele electroliţi tari, disociază complet în soluţie

nu sunt liposolubile, nu pot difuza prin membrane.
• Ex. Acizii sulfonici sau compuşii cuaternari de amoniu
se absorb limitat sau nu se absorb penetrând puţin
intracelular.

42
 TRANSFER SPECIALIZAT

• Transport transmembranar mediat prin sistem

transportor – preia molecula de medicament de o
parte a membranei şi o cedează de cealaltă parte
redevenind apt pentru a fixa o altă moleculă

43
 TRANSPORTUL ACTIV
• Are loc împotriva gradientului de concentraţie sau
potenţial electric
• Caracteristici:
– Necesar de energie
– Selectivitate
– Inhibare competitivă prin compuşi cu structură
asemănătoare
– Saturabilitate

44
• Ex:
– acid glutamic, alfa metil-DOPA

– Ionii de Na+ şi K+ prin activarea “pompei Na+/K+”

reprezentată de ATP-aza Na+/K+ membranară

– Ionii de Ca2+ sunt transportaţi activ în afara celulei cu

ajutorul “pompei de Ca2+” reprezentată de ATP-aza
calcică membranară
45
Ex. Transfer specializat cu consum de energie

46
 DIFUZIUNEA FACILITATĂ
• Transport membranar mediat prin sistem transportor care nu
necesită energie

• Deplasarea medicamentului are loc în sensul gradientului de

concentraţie sau de potenţial electric

• Mecanismul este foarte selectiv în privinţa structurilor

conformaţionale ale moleculelor de medicamente

47
 PINOCITOZA

• Formarea şi deplasarea unei vezicule prin

invaginarea unei porţiuni de membrană care
înglobează picături de medicament dizolvat

• Veziculele traversează membrana şi se deschid

în interiorul celulei sau după traversarea celulei
la polul opus

• Procesul pare a fi implicat în absorbţia

medicamentelor cu moleculă mare sau legate
de complexe proteice

• Importanţa acestui proces este discutabilă

48
 ABSOBŢIA MEDICAMENTELOR

• Prima etapă a farmacocineticii

• Fenomenul de pătrundere a substanţelor active în

mediul intern al organismului prin căi naturale sau
artificiale

• Procesul de trecere a unui medicament de la locul de

administrare în circulaţia sanguină

49
• Gradul în care un medicament părăseşte locul de
administrare şi viteza cu care acesta se produce

• Viteza absorbţiei depinde de:

– Dezintegrarea formei farmaceutice administrate
– Solubilizarea substanţei active în lichidele
organismului la locul administrării
– Trecerea prin membranele biologice

50
• Factori care influenţează absorbţia medicamentelor
– Factori care ţin de medicament
• Proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active
– Ex. solubilitate, marimea moleculelor etc
• Dimensiunile particulelor solide (gradul de dizolvare)
• Concentraţia
• Forma farmaceutică administrată
– ex. soluţii, pulberi etc

51
– Factori care ţin de organism
• Calea de administrare (suprafaţă de absorbţie,
condiţii circulatorii)
Ex. Calea sublinguală
• Factori fiziologici (vârsta)
Ex. Copii, bătrâni
• Factori patologici
–Ex. insuficiența cardiacă, ulcer gastro-duodenal

52
 CĂILE DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

• Căi naturale: • Căi artificiale

– Calea orală • Parenterale
• Calea sublinguală – Subcutanat (s.c.)
– Calea respiratorie – Intramuscular (i.m.)
– Calea cutanată – Intravenos (i.v.)
– Calea rectală Căi – Intradermic (i.d.r.)
– Calea conjunctivală indirecte – Intraarterial Căi
– – directe
Calea vaginală Intraosos
– Calea uretrală – Intracardiac
– Intraperitoneal
(foarte rar utilizata
la om)
– intrarahidian
• Implante

53
 PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR PRIN MUCOASELE TUBULUI
DIGESTIV

1- Absorbţia prin mucoasa bucală:

– Posibilă în regiunea sublinguală
– Circulaţia venoasă de la acest nivel se varsă în vena cavă superioară
– Avantaje:
• absorbţie rapidă, medicamentul pătrunde în circulaţia sitemică
• Medicamentul este protejat de degradarea sugului gastric si de metabolizarea
prin aşa numitul “prim pasaj hepatic”
– Ex. nitroglicerina, metiltestosteron
– Forme farmaceutice adm. comprimate, soluţii, granule

54
 PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR PRIN MUCOASELE TUBULUI
DIGESTIV

2- Absorbţia prin mucoasa gastrică

- Se conformează legilor generale privind trecerea medicamentelor prin
membranele biologice
- Mucoasa gastrică se comportă ca o membrană lipidică ce separă
plasma de sucul gastric
- Particularităţile derivă din diferenţa de pH dintre pH-ul sucului gastric
(pH = 1) şi pH-ul plasmei (pH = 7,4)
- Proporţia formei ionizate nedifuzibile diferă între cele două medii

55
PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR PRIN MUCOASELE TUBULUI
DIGESTIV

- In mod corespunzător în condiţiile echilibrării formei neionizate care

difuzează liber, cantitatea totală de medicament este diferită de o parte şi
de alta a membranei

- Se explică astfel de ce acizii slabi (salicilaţi, barbiturice) care sunt puţin

ionizaţi sau chiar nedisociaţi tind să se absoarbă din stomac în timp ce
multe medicamente cu caracter bazic (alcaloizii, efedrina) mult disociate,
sunt puţin sau greu absorbite

- Compuşii complet ionizaţi (derivaţi cuaternari de amoniu) nu se absorb

decât într-o proporţie foarte redusă

56
 PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR PRIN MUCOASELE TUBULUI
DIGESTIV

3. Absorbţia prin mucoasa intestinului subţire

- Suprafaţă mare de absorbţie

- Vascularizaţie bogată Este locul
principal de
- pH relativ apropiat de neutralitate absorbţie
- Prezenţa unor sisteme solubilizante
- Substanţele acide cu pKa > 3 şi bazice pKa <7,8 se absorb bine la
acest nivel

57
- Substanţele complet ionizate (butilscopolamina, guanetidina,
curarizante) şi molecule neutre insolubile în grăsimi
(sulfoguanidina) se absorb foarte puţin

- Unele substanţe de tip fiziologic sau analogi ai acestora se

absorb prin intervenţia unor sisteme transportoare (Ex.
aminoacizi, vitamine, baze purinice pirimidinice)

- Macromoleculele pot fi absorbite prin pinocitoză

58
 FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR
ADMINISTRATE PE CALEA ORALĂ

A- Factori care depind de medicament

1. Substanţa activă
- Solubilitate
- Dimensiunea particulelor
- Forma cristalină
- prezenţa polimorfismului:
• Forma instabilă – de obicei cea mai solubilă dar inutilizabilă farmaceutic
• Forma intermediară – solubilitate bună şi stabilitate medie
• Forma metastabilă – avantajoasă ca disponibilitate
• Forma stabilă – mai puţin solubilă

- Obs. Medicamentul preparat în forma metastabilă păstrat un timp prea îndelungat ,

poate duce uneori la transformarea în forma stabilă cu micşorarea disponibilităţii
- Polimorfismul s-a dovedit a fi important în absorbţia unor medicamente: babiturice,
sulfamide, compuşi steroidici

59
- Unele medicamente sunt mai solubile în satre
amorfă: cloramfenicol palmitat

- Forma de sare poate conferi o solubilitate mai

mare datorită disponibilităţii superioare prin
dizolvarea mai rapidă în sucurile digestive:
sarea sodică a acidului acetilsalicilic,
tolbutamida sodică

1. Forma farmaceutică – rol important în

biodisponibilitatea şi absorbţia med
administrate pe cale orală
- soluţii, suspensii, capsule, comprimate,
drajeuri

60
 FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR
ADMINISTRATE PE CALEA ORALĂ
B. Factori care depind de funcţia aparatului digestiv
- Factori locali
- pH-ul
- Motilitate gastrică şi intestinală
- Timpul de golire al stomacului (medicamente, alimente)
- Sisteme enzimatice
- Bacterii intestinale
- Circulaţia de la nivelul stomacului şi intestinului
- Tranzitul intestinal

61
- Efectul primului pasaj hepatic (lidocaina)

- Stări fiziologice particulare (nou-născut, vârstnic,

femeie însărcinată)

- Stări patologice
- Ale căii orale: aclorhidrie, spasm piloric, tranzit
intestinal accelerat (diaree, enterocolite)
- stări patologice sistemice şi simptome ale unor
stări patologice: insuficienţa cardiacă, febra.

- Asocieri între medicamente

62
• Avantajele utilizării căii orale

• Cale naturală, fiziologică poate fi repetată ori de

câte ori este nevoie

• Cale comodă, nu necesită instrumentar, condiţii

speciale de administrare, bolnavul îşi poate
autoadministra medicamentele

• Implică în general riscuri mici

• Substanţele se absorb lent, progresiv

63
• Dezavantajele utilizării căii orale

• Absorbţie variabilă şi incompletă

• Perioadă de latenţă mare – nu poate fi utilizată în
urgenţe
• Nu pot fi administrate substanţe care sunt inactivate
de sucurile digestive, sau nu se absorb din tubul
digestiv
• Necesită cooperarea pacientului - inutilizabilă la
pacienţii inconştienţi, cu crize convulsive sau la
sugari
• Neplăcută pentru bolnav în cazul medicamentelor cu
gust sau miros dezagreabil
• Medicamentele pot produce iritaţii:
– la nivelul mucoasei gastrice (dureri, vărsături)
– La nivelul mucoasei intestinale (colici, durere)

64
• Absorbţia la nivelul căii orale poate fi:
– Grăbită prin:
• Folosirea de soluţii izotonice încălzite la 37°C
• Administrarea medicamentelor pe nemâncate

– Întârziată prin:
• Administrarea după masă
• Asocierea cu substanţe adsorbante sau
mucilaginoase
• Administrarea de forme farmaceutice retard
(comprimate)

65
PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR PRIN MUCOASA INTESTINULUI
GROS

• Se pot absorbi substanţe hidro- şi liposolubile care

nu au fost absorbite din intestinul subţire

• Se pot absorbi substanţe din forme farmaceutice

administrate pe cale rectală (Ex. supozitoare, clisme,
microclisme)

66
CALEA RECTALĂ DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

- Este lentă şi uneori inegală

- cca 50% din medicamentul absorbit evită efectul

primului pasaj hepatic deoarece venele
hemoroidală inferioară şi mijlocie drenează
sângele în vena cavă inferioara (numai v.
hemoroidală superioară drenează sângele în
circulaţia portală)

- Difuziunea medicamentelor este mai rapidă,

efectul mai intens şi de durată mai mare

67
- Prin adminsitrarea de supozitoare, microclisme,
clisme se pot obţine efecte:
- locale (Ex. influenţarea unor procese inflamtaorii,
vasculare)
- sistemice când
- adminstrarea orală nu este posibilă (vomă,
pierderea cunoştinţei)
- Substanţa este iritantă pentru mucoasa
gastrică
- Substanţa este inactivată de sucurile digestive

- Dezavantaje: absorbţie inegală, iritaţii

68
PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR PRIN MUCOASA CONJUNCTIVALĂ
CALEA CONJUNCTIVALĂ DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

• Adminstrarea medicamentelor se face în sacul

conjunctival
• Soluţiile hipotone pot fi cauză de ulceraţii corneene
(necesară izotonizarea soluţiilor oftalmice)
• Adm. med este pentru acţiune locală:
antimicrobiene, anestezice locale,
vasococonstrictoare, miotice, midriatice)
• De nedorit absorbţia în circulaţia sistemică prin
drenarea medicamentului prin canalul lacrimo-nazal
(Ex: pilocarpina, blocante beta-adrenergice)
• Se pot utiliza forme farmaceutice moderne: sisteme
terapeutice moderne cu eliberare continuă, implante,
lentile
69
 PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR PRIN MUCOASA URETRALĂ ŞI
VAGINLĂ

• În stare normală absorbţia este redusă

• În prezenţa congestiei, inflamaţiei, absorbţia este favorizată

• La nivelul mucoasei vaginale, bacilul Doderlein asigură pH-ul

vaginal

• Se administrează medicamente pentru acţiune locală:

antibiotice, antimicotice, antiinflamatoare

70
 PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR PRIN PIELE
CALEA CUTANATĂ DE ADMINISTRARE A MEIDCAMENTELOR

• Absorbţia:

– redusă prin pielea intactă

– Posibilă la nivelul epiteliului glandelor sudoripare şi foliculului
pilosebaceu
– favorizată de secreţia sebacee, masaj cu stimularea circulaţiei locale
– Proporţională cu suprafaţa pe care sunt aplicate medicamentele şi
liposolubilitatea lor
– Mărită prin pielea lezată (arsuri, abraziuni, denudări), inflamaţie,
congestie

71
• Calea cutanată utilizată pentru

– Acţiune locală: antipruriginoase, antiinflamatoare, antimicrobiene,

antifungice, keratolitice)
• Atenţie la pielea lezată atunci când medicamentul se aplică în strat
gros, pe suprafaţă mare sau sub pansment ocluziv

– Acţiune generală: forme moderne TTS cu eliberare programată şi

prelungită (Ex. nitroglicerina, scopolamina)

72
PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR LA NIVELUL APARATULUI
RESPIRATOR

A – Absorbţia la nivelul mucoasei rinofaringiene

- Vascularizaţie bună – absorbţie bună
- Se absorb substanţe hidro şi liposolubile în soluţii
apoase (izo- şi moderat hipertone), uleioase,
pulberi pentru prizat

73
- Calea nazală este utilizată pentru:
- Acţiune locală: antiseptice, decongestionante,
antimicrobiene în: rinite, inflamaţii, infecţii
- Atenţie!!!
- tratament local intensiv la copii cu
decongestive de tip vasoconstrictor din
grupa simpatomimeticelor (nafazolina,
efedrină)
- Anestezice locale: cocaina
- Acţiune generală: Ex. pulbere de hipofiză
posterioară (conţine hormon antidiuretic)

74
 PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR LA NIVELUL
APARATULUI RESPIRATOR
B – Calea pulmonară

- Mucoasa brosiolară
- Adaptată pentru protecţie şi secreţie de mucus protector

- Epiteliul alvelolar
- prezintă o suprafaţă mare de absorbţie şi o reţea capilară foarte
bogata
- reprezintă o membrană lipidică cu pori mari adaptată pentru o
absorbţie foarte uşoară şi rapidă a substanţelor lipofile şi
hidrofile

- Substanţele medicamentoase absorbite sunt

- Liposolubile şi hidrosolubile: prin mucoasa bronsiolară
(aerosoli în dispozitive presurizate sau cu pulbere uscată)
- Condiţie obligatorie: diametrul particulelor la aerosoli (optim
2-5 µm)
- Gazoase şi volatile prin epiteliul alveolar (Ex. anestezice 75
generale)
- Calea pulmonară este utilizată pentru
- Acţiune generală: anestezie, vaccinuri
- Acţiune locală: bronhodilatatoare, expectorante,
antisepetice şi antibiotice în bronşite, inflamaţii,
infecţii locale

- Avantajele căii pulmonare

- Utilizare de doze mici
- Evitarea efectelului primului pasaj hepatic,
evitarea efectelor sistemice ale medicamentelor

76
FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR ADMINISTRATE PE CALE PULMONARĂ

• FACTORI DEPENDENŢI DE MEDICAMENT:

– Presiunea parţială în amestecul de gaze alveolar

şi gradul de volatilitate
– Mărimea, densitatea şi diametrul aerodinamic al
particulelor de aerosoli
• > 10µ - rămân în căile respiratorii superioare
• <0,5-1µ - se absorb dar pot fi eliminate prin
expiraţie (ca fumul de ţigară)
• 1-8µ - străbat arborele bronşic
– Solubilitatea substanţelor active

77
• FACTORI DEPENDENŢI DE ORGANSIM:

– Anatomici: dihotomiile succesive ale arborelui

bronsic
– Fiziologici:
• Respiraţie
• Umiditatea aerului pulmonar (influenţează
particulele higroscopice)
• Secreţia bronşică (cantitate, viscozitate)
– Patologici
• Obstrucţii bronşice
• Inflamaţii
• Hipersecreţie bronşică

78
PARTICULARITĂŢI ALE ABSORBŢIEI MEDICAMENTELOR ADMINISTRATE PE CALE
PARENTERALĂ

• absorbţia este mai rapidă şi completă

• avantajoasă în situaţii de urgenţă (I.V)
• posibilă la pacienţii care nu cooperează
• medicamentele se absorb în totalitate într-un timp
variabil
• este evitat contactul cu sucurile digestive, efectul
primului pasaj hepatic
• este de preferat când se urmăreşte un efect rapid

79
• Necesită anumite condiţii:

– Personal specializat, instrumentar steril

– Medicamentul trebuie sa fie steril, sa nu fie iritant,
sa nu lezeze ţesuturile
– De evitat pătrunderea în vasele sanguine la
adminsitrarea s.c. şi i.m. şi atingerea nervilor
– Când se administrează substanţe uleioase sau
greu absorbabile se va evita injectarea la intervale
scurte în acelaşi loc

80
A. CALEA SUBCUTANATĂ

- Absorbţia se produce lent datorită vascularizaţiei

reduse

- Injecţiile sunt dureroase datorită inervaţiei bogate

- Se administrează:
- soluţii neutre şi izotone (volum 1-2 ml)
- Pot fi administrate şi substanţe greu solubile sub
formă de preparate retard (insulinele lente
formate din suspensii din particule foarte fine
microcristaline )
- Implante de formă plată sau sferică (hormoni
sexuali, sau alţi hormoni)
- Micropompe osmotice reîncărcabile (insulină)

81
- Absorbţia poate fi
- Grăbită prin:
- Masaj local, căldură locală
- Asociere cu vasodilatatoare sau hialuronidază
- Întârziată prin:
- Răcire locală, aplicarea unui garou proximal
- Asocierea cu vasoconstrictoare sau molecule
greu absorbabile (PVP)
- Administrarea s.c.
- poate prezenta risc de reacţii sau accidente
locale: durere, abcese, lezare de vase sau nervi

82
B. CALEA INTRAMUSCULARĂ

- Este mai rapidă decât calea s.c.

- Inervaţia senzitivă redusă şi posibilitatea
restabilirii rapide a echilibrului osmotic fac ca
injectările i.m. profund să fie mai puţin dureroase
- Medicamentele difuzează local în ţesutul
conjunctiv apoi trec în sânge:
- Moleculele mici trec direct în capilare
- Moleculele voluminoase trec mai întâi în limfatice
- Viteza de absorbţie depinde în primul rând de fluxul
sanguin (muşchiul este bine vascularizat)
- În general absorbţia din muşchi are loc în 15-30 minute

83
• se pot administra i.m.:
– Soluţii sau suspensii apoase sau uleioase
– Volume de administrare 5-20 ml
• Soluţiile apoase trebuie să fie pe cât posibil
izotone
• Suspensiile microcristaline în apă sau soluţii
uleioase formează depozite locale din care
substanţa activă se dizolvă treptat în lichidul
extracelular trecând apoi în sânge
– Astfel se realizează preparatele retard. Ex.
benzatin penicilina

84
• nu se pot administra i.m.:
– soluţii iritante (hipo sau hipertone prea acide sau prea alcaline)
deoarece provoacă:
• Durere
• Abcese sterile sau necroză locală
• Complicaţii infecţioase cu anaerobi (favorizate de substanţe
vasoconstrictoare)

85
C. CALEA INTRAVENOASĂ

- medicamentele sunt introduse direct în sânge

- Avantaje:
- efectul apare rapid, uneori imediat
- este utilă în situaţii de urgenţă sau când e se
doreşte un efect rapid:
- Antidoturi în intoxicaţii
- Tonice cardiace
- Inlocuitori de plasmă în hemoragii acute
- Anestazia generală i.v

86
- Permite perfuzia continuă, picătură cu picătură pentru a asigura un
nivel sanguin constant timp îndelungat sau pentru introducerea de
cantităţi mari de lichid

- Se pot adminisitra soluţii iritante precum clorura de calciu,

aminofilina, strofantina (datorită sensibilităţii mici a celulelor
endoteliale la această acţiune si a faptului că substanţa suferă o
diluare în torentul sanguin

87
ATENŢIE!
• Nu se pot administra pe cale i.v.
– Suspensii sau emulsii
– Substanţe hemolizante
– Substanţe care precipită proteinele plasmatice
– Substanţe care lezează endoteliul vascular
– Substanţe toxice pentru muşchiul cardiac

88
• Pe cale i.v.
– Se pot produce reacţii adverse prin injectarea
rapidă datorită invadării bruşte a inimii şi a
chemoreceptorilor sinocarotidieni şi aortici de
conc. mari de medicament (moarte subită)

– Pot apărea frisoane şi reacţii febrile (datorate

prezenţei pirogenilor bacterieni în soluţiile
injectabile incorect preparate şi sterilizate

– Se poate declanşa o insuficienţă cardiacă prin

creşterea presiunii arteriale

– Se recomandă ca administrarea să se facă lent, în

cel puţin un minut, timp necesar unui circuit
complet al sângelui 89
 ALTE CĂI PARENTERALE

• Calea intraarterială

– Rar utilizată
– Rezervată administrării substanţelor de contrast
radiologic
– Tratamentul unor tulburări circulatorii periferice
grave
– Tratamentul unor tumori (situaţii de excepţie,
administrare regională de citotoxice)
– Antrenează riscuri mari: tromboză, spasm arterial,
ischemie acută

90
• Calea intrarahidiană
– Rahianestezie
– Tratamentul infecţiilor acute ale SNC

• Calea seroaselor
– Intraperitoneal – foarte rar la om, risc de infecţie,
aderenţe
– Intrapleural
– Intrapericardic
– Intraarticular – acţiune loclală. Ex.
antiinflamatoare
• Calea intracardiacă

– De excepţie utilizată în stop cardiac

91
 TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR

• substanţele active pot circula sub două forme:

– Forma liberă (dizolvată în plasmă)
• responsabilă de efectele terapeutice
– Forma legată (reversibil de proteinele
plasmatice)
• inactivă biologic, nedifuzibilă (constituie un
depozit în echilibru cu forma liberă)
– Medicamentele cu caracter acid –
albumine
– Medicamente cu caracter bazic –
alfa1glicoproteina
92
– Legarea medicamentelor de proteinele
plasmatice se realizează la nivelul
grupărilor polare ale aminoacizilor prin
• Legături polare
• Forţe elctrostatice
• Punţi de hidrogen
• Forţe Van der Waals
• Legătura covalentă este excepţională

93
• Legarea reversibilă se conformează
legii maselor caracterizată de 2
parametri:
– Afinitatea
– Procentul de fixare (rezultă din raportul
dintre fracţia liberă şi cantitatea totală de
medicament din plasmă)

94
• Medicamente cu molecule slab acide se
leagă în proporţie mare de albumine:
• salicilaţi şi alte AINS, anticoagulante
cumarinice, tranchilizante, peniciline,
tertacicline, lincomicina, antidiabetice
orale, diuretice
• Pot intra in competiţie pentru aceleaşi
locuri de legare deplasându-se de pe
proteine
– Ex. AINS + anticoagulante orale – risc de
accidente hemoragice
– AINS + sulfamide antidiabetice – risc de
reacţii hipoglicemice

95
– Medicamentele baze slabe (clorpromazina),
acizi foarte slabi (fenitoina), substanţe
nedisociate (digitoxina) se fixează prin punţi
de hidrogen de alfa1- glicoproteina,
fenomenul de competiţie este foarte
improbabil.

– Medicamentele care se fixează în procent

mare de proteinele plasmatice se elimină
lent şi în consecinţă au durată de acţiune
lungă

96
DIFUZIUNEA ŞI DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN
ORGANISM
• Compartimentele hidrice ale organismului

– Intravascular Sunt separate prin membrane biologice,

apa şi substanţele din organism trec dintr-
– Interstiţial un compartiment în altul în dublu sens
existând în permanenţă un echilibru
– Intracelular dinamic între două compartimente vecine

97
DIFUZIUNEA PRIN MEMBRANA CAPILARĂ
• Din sânge medicamentele trec în
compartimentul interstiţial străbătând
peretele capilar format din celule endoteliale
unite prin ciment intercelular şi membrana
bazală
– Moleculele liposolubile trec prin membranele celulelor
endoteliale
– Moleculele hidrosolubile trec prin spaţiile dintre celulele
endoteliale
– Macromoleculele trec prin pinocitoză
– Apa şi electroliţii cu molecule mici traversează membrana la
nivelul cimentului (filtrare, ultrafiltrare)
– Prin celule trec substanţele cu greutate moleculară până la
350
– Unele substanţe trec cu ajutorul uni sistem transportor

98
• Procesul de difuziune prin peretele capilar
este influenţat de
– Medicament (proprietăţi fizico-chimice)
– Numărul de capilare deschise, diametrul
acestora, gradul de oxigenare al ţesuturilor

99
 Aspecte particulare ale difuziunii prin membrana
capilară
• Bariera hematoencefalică

– Formată din celule endoteliale ale pereţilor capilari, puţin permeabile la care se
adaugă astrocitele (celulele nevroglice sau gliale cu rol de protecţie, nutriţie şi
suport)
– Intervine teaca de mielină care întârzie pătrunderea medicamentelor
– La cest nivel pătrund în general substanţele liposolubile (tiopentalul)
– Unele medicamente utilizează mecanisme transportoare active specifice (pentru
glucoză, aminoacizi)
– Permeabilitatea membranei este crescută în procese inflamatorii

100
 Aspecte particulare ale difuziunii prin
membrana capilară
• Transferul medicamentelor prin placentă
– Se conformează legilor generale privind trecerea prin membranele
biologice
– Placenta la termen are permeabilitate crescută posedând sisteme
transportoare care uşurează trecerea medicamentelor de la mamă la
făt
– ATENŢIE:
• substanţele pot influenţa dezvoltarea morfologică a fătului → malformaţii
congenitale
• Cea mai mare parte a medicamentelor uzuale trec prin placentă

101
 Difuziunea med. prin membrana celulară
• După ce străbat membrana capilară medicamentele pot
difuza în compartimentul interstiţial sau/şi compartimentul
intracelular

• Trecerea din compartimentul interstiţial în cel intracelular se

face prin fenomene pasive şi prin transport mediat prin
sistem transportor (vezi fenomene de transfer prin
membranele biologice)

102
 DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN ŢESUTURI

A.Tipuri de distribuire
– Distribuire uniformă (alcoolul)
– Distribuire neuniformă
• Selectivă
– Iod-glanda tiroidă
– Anestezice generale în ţesuturi bogate în lipide
– Fier – celulele sistemului reticulohistocitar
– Calciu şi fosfor în oase
– Distribuire urmată de redistribuire (tiobarbituricele)

103
 DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN ŢESUTURI

• Factori care influenţează distribuirea med.

– Factori care depind de medicament
• Structra chimică
• Doza
• Viteza de absorbţie
• Biotransformarea
• Eliminarea

104
– Factori care depind de ţesut
• Vascularizaţia
• Conţinutul în lipide
• Afinitatea proteinelor tisulare pentru anumite grupe
• Modificări patologice ale ţesutului (Ex. antibioticele şi sulfamidele
difuzează greu în ţesuturile cicatriceale)

– Obs.- un loc aparte îl deţine circuitul entero-hepatic

• Medicamentele ajunse în ficat, pot fi excretate prin
– bilă→intestin→reabsorbţie
– bilă→intestin→eliminare prin scaun
105
B. Fixarea medicamentelor în ţesuturi
– Reversibilă (proteinele tisulare)
– Rareori ireversibilă (Ex. nitratul de argint, plumbul şi
seleniu în oase, arsen în piele şi fanere)
– Se pot remarca trei aspecte:
• Legarea de proteinele tisulare
– afinitatea medicamentului faţă de proteine
– Stabilitatea legăturii →reversibilitatea procesului (Ex.
clorochina)

106
• Legarea medicamentelor de receptori
– Situaţi la suprafaţa sau în interiorul celulei
– Interacţiunea medicament - receptor
» Receptor – biomacromoleculă specifică sau complex biochimic
situat la suprafaţa sau în interiorul celulei
– Complexul medicament - receptor se realizează prin legături
» Van der Waals
» Legături de hidrogen
» Legături ionice
» Legături covalente (foarte rar)

107
• Depozitarea medicamentelor
– Unele medicamente se acumulează în anumite ţesuturi aceasta
având un rol determinant în efectul lor
» Morfina – formaţiuni din creier
» Curarizantele – plăcile motorii
– Depozitarea poate avea consecinţe toxice locale sau poate
întreţine o intoxicaţie cronică
» Tiopental – ţesut adipos
» Clorochina – ficat, legare de ADN
» Tetracicline şi plumb - oase

108
 BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

• Etapă farmacocinetică în care organismul produce modificări

ale structurii chimice a moleculelor medicamentului
influenţându-i activitatea farmacodinamică (de obicei
diminuând-o sau anulând-o) favorizând eliminarea sa din
organism

• Comportă procese enzimatice în care sunt implicate în special

enzime microzomiale hepatice şi enzime nemicrozomiale din
ficat şi ţesuturi

109
 BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR
• Sistemele enzimatice de metabolizare s-au dezvoltat
şi selecţionat în mod adaptativ ca mecanisme de
protecţie faţă de diferite substanţe străine (ex. toxice)

• Metaboliţii pot fi activi şi inactivi

– Se pot obţine avantaje prin administrarea unui medicament
inactiv (prodrug) → metabolit activ.

110
 COMPORTAREA MEDICAMENTELOR ÎN CURSUL
BIOTRANSFORMĂRII
1. Bioinactivarea medicamentelor (biodetoxifiere)
– Metaboliţii rezultaţi sunt mai puţin activi, mai puţin toxici, mai
puţin liposolubili
– Pentru unele medicamente se pot obţine metaboliţi inactivi dar
care nu sunt mai puţin toxici (ex. acetilarea sulfamidelor)
2. Bioactivarea medicamentelor (biotoxifiere)
– Activitatea farmacodinamică se menţine, creşte
- Apar noi proprietăţi
- Creşte toxicitatea

111
• Ex. medicamente active – metaboliţi activi
- Acidul acetilsacilic – hidroliză- salicilat activ
- Fenacetina- oxidare – paracetamol
- Fenilbutazona – oxidare -2 metaboliţi
- Activitate antiinflamatoare
- Activitatea antigutoasă (uricozurică)
- Codeina – oxidare – morfina
- Diazepam – oxazepam, nordazepam
- Paration – oxidare – paraoxon
- Adrenalina – adrenocrom
- Prednison - prednisolon
- Primidona – Fenobarbital
- Amitriptilina - Nortriptilina 112
• Ex. Prodrug-uri inactive – metaboliţi activi

– Cloramfenicol palmitat – cloramfenicol

– Eritromicina propionat – eritromicina
– Procain penicilina – penicilină
– Benzatin penicilina – penicilină
– Cefuroxim axetil – cefuroxim
– Hidrocortizon hemisuccinat – hidrocortizon
– L-DOPA- Dopamina

113
• Ex. medicamente metabolizate la metab. cu
toxicitate mare
– Sulfamide – metaboliţi acetilaţi
– Izoniazidă – acetil hidrazină
– Paracetamol – epoxizi

114
• Locul biotransformărilor
– Predominant ficat
– Alte ţesuturi sau organe

115
• Mecanismele biotransformărilor
– Reacţiile de fază I (stadiul I)
• Oxidări Metabolitul poate fi:
• Reduceri - inactiv
• Hidrolize - activ

116
 – Reacţiile de fază II (stadiul II) (reacţii
sintetice, de conjugare)

• Implică cuplarea Metaboliţii sunt in

general inactivi
medicamentului cu o Există unele excepţii:
substanţă endogenă: Ex. Morfina 6 glucuronid
Ex acid glucuronic

117
 Tipuri de biotransformări

• Oxidări
– Oxidarea alcoolilor primari şi secundari alifatici
• alcool dehidrogenaze
– Oxidarea aldehidelor, purinelor şi pirimidinelor
• aldehid dehidrogenaze, xantin dehidrogenaze
– Mono şi diamine
• monoaminooxidaze, diaminooxidaze (localizate în
mitocondrii)

118
• Reduceri
– Compuşi nitro-aromatici la compuşi aminici
• nitroreductaza
– Reducerea azotului la amine primare
• azoreductaza

119
 Tipuri de biotransformări
• Reacţii de hidroliză
– Hidroliza esterilor şi amidelor
• Acetilcolina la colină şi acetat activ
• Reacţii de ciclizare
– Adrenalina - adrenocrom
• Reacţii de conjugare
– Glucoronoconjugarea
– Sulfoconjugarea
– Glicocoloconjugarea
– Acetilarea

120
 FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ BIOTRANSFORMAREA

• Structura chimică

– Substanţe cu acelaşi nucleu cu mici deosebiri

structurale pot fi metabolizate diferit
– Aceeaşi moleculă poate fi metabolizată prin mai
multe reacţii

121
 FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ BIOTRANSFORMAREA

• Starea fiziologică
– Stress
– Post (modificarea reticulului endoplasmatic)
– Sarcina (procesele de glucuronoconjugare sunt
diminuate)
• Atentie!!! se pot produce metabolizări la nivelul placentei
– Oxidări (codeină, amefetamină)
– Hidroliză (acid-acetilsalicilic)

122
 FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ BIOTRANSFORMAREA

• Starea patologică

– Icter
– Diabet zaharat
– Hepatopatii
– In hepatită şi ciroză capacitatea oxidativă este redusă

123
• Inducţia enzimatică

– Fenomenul ce constă în stimularea

biotransformării medicamentelor ca urmare a
stimulării sintezei unei enzime în urma
administrării unei substanţe care prezintă
substratul ei.
• Ex. autoinducţia enzimatică la fenobarbital,
fenilbutazonă

124
– Efectul este dependent de
• Doză
• Frecvenţa administrării
• Variază în funcţie de specie şi individ

125
– S-au remarcat trei tipuri de inducţie
enzimatică
• Tip fenobarbital
• Tip spironolactonă
• Tip 3 metilcolantren

126
– Consecinţe şi atitudini
• În prezenţa unui inductor enzimatic scade eficacitatea
terapeutică
• Se modifică frecvenţa administrării sau
• Se creşte doza de medicament
• Efect benefic prin administrarea fenobarbitalului la
icterul nou-născutului

127
• Inhibiţia enzimatică
– Constă în diminuarea activităţi sitemelor enzimatice
microzomiale şi a altor enzime prin substanţe cu
efect inhibitor sau prin intoxicaţie
• Eritromicina, cimetidina, teofilina
– Este întârziată biotransformarea medicamentelor cu
apariţia efectelor toxice
– Trebuie reduse dozele de medicament

128
• Vârsta
– Nou-născut
– Pacientul în vârstă
• Sexul
– Efecte evidenţiate frecvent la animalele
de laborator

129
• Diferenţe interindividuale
– Cantitative (anticoagulante, clorpromazină)
– OBS. Impun individualizarea tratamentului
• Specie
– Deosebiri calitative (lipsa atropinesterazei la om)
– Deosebiri cantitative (persistenţa în organism a unor
medicamente: fenilbutazona)

130
 ELIMINAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANSIM

• Căile de eliminare
– Căi fiziologice ale organismului
• Ex.
– Subst. hidrosolubile prin rinichi
– Subst. admin. pe cale orală şi neabsorbite la nivelul
tubului digestiv
– Substanţe volatile şi gazoase prin plămâni

131
• Forma sub care se elimină medicamentele
– Netransfomate
– Transformate sub formă de metaboliţi

132
 VITEZA ELIMINĂRII MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
• Depinde de:
– Proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor
– Absorbţia med (calea de administrare)
– Profilul farmacocinetic al substanţei
– Bioritmuri
– Vârsta
• Ex
– sulfamidele (particularităţi la nou-născut comparativ cu
adultul)
– Penicilina (pacient în vârstă comparativ cu pacientul tânăr)

133
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE RENALĂ

• Implică trei procese

– Filtrarea glomerulară
• Majoritatea medicamentelor
filtrează, cu excepţia compuşilor
macromoleculari

134
– Reabsorbţia tubulară (proces pasiv)
• Factor important pH-ul urinar
–pH-ul acid va favoriza eliminarea
medicamentelor cu caracter bazic (ex
amfetamină)
–pH-ul bazic va favoriza eliminarea
medicamentelor cu caracter acid (ex salicilaţi,
fenobarbital)
135
– Secreţia tubulară (proces activ)
• Sistem transportor pentru funcţiuni acide
• Sistem transportor pentru funcţiuni bazice

136
• Viteaza eliminării pe cale renală depinde de
– Structura chimică
– Diureza
– Starea funcţională a rinichiului
– Mecanismul de eliminare
– Legarea de proteinele plasmatice

137
– Distribuirea medicamentului în cele trei
compartimente hidrice ale organismului

• O substanţă care se distribuie în toate sectoarele

hidrice şi se reabsoarbe la nivelul tubilor renali în
proprţie egala cu apa se va elimina foarte incet

• O substanţă distribuită în toată apa din organism

excretată numai prin filtrare glomerulară are
semiviaţa bioligică de cca 4 ore
138
• O substanţă care se distribuie în toate sectoarele
hidrice ale organismului şi este secretată de tubii
renali are semiviaţa biologică de cca 50-60 min.

• O substanţă distribuită în compartimentul

interstiţial si excretată de tubii renali are semiviaţa
biologică de cca 15 minute

139
• Eliminarea renală a medicamentelor poate fi
– grăbită prin
• Creşterea diurezei
• Modificarea pH-ului urinar
• Impiedicarea reabsorbţiei tubulare
– Încetinită prin:
• Scăderea diurezei
• Inhibarea procesului de secreţie tubulară

140
 ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE DIGESTIVĂ

• Se elimină
– Substanţe adminsitrate oral
• Insolubile şi neabsorbabile (cărbune, ulei
de parafină, săruri de bismut)
• Solubile şi neabsorbabile (streptomicina,
neomicina, kanamicina, sulfatul de
magneziu)
• Prin salivă
– Alcaloizi: atropina, stricnina; iod, bismut

141
• Prin bilă
– Folosind mecanisme active de transport membranar
mediate prin sistem transportor (eritromicina,
rifampicina, tetracicline, hormoni steroidieni)
• Pentru acizi organici inclusiv metaboliţi
glucuronoconjugaţi
• Pentru baze organice
• Steroizi şi glicozide cardiotonice
– Obs. Uneori med se reabsorb din intestin si urmează
“ciclul enterohepatic”
• La nivelul intestinului

142
 ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE PULMONARĂ

• Prin epiteliul alveolar

– Subst. volatile şi gazoase (protoxid de azot)
• Prin secreţiile bronşice
– Sunt influenţate secreţiile prin diminuarea vâscozităţii
• Ioduri, benzoat de sodiu, săruri de amoniu
• Prin secreţiile nazale
– ioduri

143
 ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE CUTANATĂ

• Calea cutanată completează calea renală

– Med se elimină prin secreţie sudorală:
• Metale grele, ioduri, bromuri, uleiuri volatile
– Pot realiza depozite în celule
• griseofulvina
• Obs. acumularea unor medicamente in fanere are
importanţă toxicologică
– Arsen, mercur pot persista timp îndelungat în păr şi
unghii

144
• Eliminarea prin secreţie lactată
– Alcaloizi din cornul de secară, atropina, bromuri,
purgative, metronidazol
• Eliminarea prin secreţie lacrimală (mai puţin
importantă)
– Ioduri, mercur

145
FARMACODINAMIE
GENERALĂ

146
• Activitatea biologică a substanţelor medicamentoase
presupune o interacţiune iniţială la nivel molecular , de
ordin chimic, fizico-chimic sau biochimic, dintre
moleculele de medicament cu moleculele componente
ale materiei vii (substratul reactiv) - aceasta constituie
acţiunea farmacodinamică primară.

147
• Efectul farmacodinamic
– rezultatul complexului de reacţii declanşate în organism de
acţiunea primară, a reflectării acesteia într-o formă integrată
la nivelul sistemelor complexe ale întregului organism
(răspunsul organismului la medicament).

148
• Acţiunea farmacodinamică apare ca rezultat al
interacţiunilor chimice sau fizice între medicament şi
celula ţintă şi constă în stimularea sau inhibarea unor
funcţii fiziologice.

• Atenţie! Medicamentele nu crează funcţii noi în

organism, ci modulează funcţii, accelerând sau
diminuând procesele şi fenomenele de reglare
fiziologică
– farmacologia - fiziologie aplicată.

149
• Cunoaşterea problemelor generale privind efectele
medicamentelor, locul şi mecanismul lor de acţiune,
are o importanţă deosebită pentru o terapie raţională
cât şi pentru cercetarea şi obţinerea unor noi agenţi
terapeutici superiori

150
 CARACTERISTICILE ACŢIUNII FARMACODINAMICE
• acţiunea unei substanţe medicamentoase se poate caracteriza
prin următoarele aspecte:
– sensul,
– potenţa,
– eficacitatea maximă,
– selectivitatea,
– latenţa,
– durata acţiunii,
– tipul de acţiune
– mecanismul de acţiune.
151
 SENSUL ACŢIUNII FARMACODINAMICE

• Un medicament poate acţiona în sens stimulator, deci

excitant sau în sens inhibitor (deprimant).

– ACŢIUNEA STIMULATOARE contribuie la creşterea

tonusului funcţional al unui organ fie prin stimularea
unei funcţii, fie prin deprimarea unei funcţii
antagoniste.

152
– de exemplu tahicardia se poate obţine prin
• administrarea adrenalinei care acţionează
stimulator asupra sistemului nervos simpatic
• atropină care blochează parasimpaticul –
antagonistul fiziologic al sistemului simpatic.

153
– Creşterea diurezei se poate obţine prin
• stimularea filtrări glomerulare (de exemplu:
cafeina, ceaiuri diuretice din plante medicinale)
• inhibarea reabsorbţiei tubulare a ionilor de Na+ şi
Cl- când efectul diuretic este chiar mai intens
(cazul hidroclorotiazidei, furosemid etc.)

154
– ACŢIUNEA INHIBITOARE (DEPRIMANTĂ)
• consecinţa inhibiţiei unei funcţii,
– cazul deprimării sistemului nervos central prin
hipnotice, anestezice, tranchilizante sau în urma unei
• stimulări excesive care duce la epuizarea rezervelor
funcţionale
– cafeină, stricnină, nicotină în doze mari

155
Obs.
•Sensul acţiunii farmacodinamice poate varia în funcţie de specie:
– morfina are acţiune inhibitoare asupra SNC la om şi produce excitaţie la
şoarece (testul Straub), porc, cal, pisică.
•Unele medicamente pot stimula anumite funcţii şi inhiba altele
– opioidele pot provoca deprimare respiratorie prin efect inhibitor asupra
centrului respirator, dar stimulează sistemul vestibular ce determină
greaţă şi vomă.

156
• Medicamentele pot stimula o funcţie deprimată de boală sau pot
deprima hiperexcitabilitatea patologică, fără să aibă acţiune pe
funcţiile normale.
– antipireticele scad temperatura corpului crescută în febră,
dar nu influenţează temperatura normală.

• Un medicament poate acţiona în funcţie de doză stimulator sau

inhibitor pe aceeaşi funcţie fiziologică.

157
– efectele bisens aşa cum le întâlnim în următoarele cazuri:
• Acidul acetilsalicilic:
– antiagregant plachetar în doze mici (100 - 300 mg) prin inhibarea
ciclooxigenazei din trombocite – responsabilă de biosinteza
tromboxanilor – compuşi cu proprietăţi agregante plachetare.

– pentru dozele mari poate apare un efect proagregant plachetar

prin inactivarea ciclooxigenazei din celulele endoteliului
vascular, responsabilă de formarea prostaciclinei cu proprietăţi
antiagregante fiziologice.

158
• Adrenalina
– produce vasodilataţie în doze mici prin activarea
receptorilor beta2 – adrenergici de la nivelul vaselor
sanguine, cu uşoară hipotensiune, în timp ce administrată
în doze mai mari,
– produce vasoconstricţie cu hipertensiune datorită
stimulării receptorilor alfa1 – adrenergici vasculari.

159
 POTENŢA
• Potenţa – activitatea biologică selectivă a
unui compus raportată la unitatea
greutate.

• Se determină grafic utilizând curbele

doză – răspuns. Aceste curbe sigmoide
se obţin prin înregistrarea efectului
medicamentului pe axa verticală
(ordonată) şi a logaritmului dozelor pe
axa orizontală (abscisă).

• Din punct de vedere terapeutic potenţa

se exprimă prin dozele utilizate, ceea ce
înseamnă că o substanţă este cu atât mai
potentă cu cât doza activă este mai mică.

160
161
• Potenţa este cu atât mai mare cu cât efectele
biologice sunt mai intense pe unitatea de greutate.

• Potenţa este dependentă de afinitatea substanţei faţă

de receptori şi este influenţată de caracteristicile
farmacocinetice

162
• Pentru compararea potenţei
substanţelor, în farmacodinamia
experimentală se compară dozele
echiactive, cele care produc 50%
din efectul maxim sau din efectul
total.

• Cu cat valoarea DE50 este mai

mică cu atât potenţa este mai
mare.

• Diferenţele de potenţă între

medicamente, se traduc prin
utilizarea de doze diferite.

163
 EFICACITATEA MAXIMĂ

• Eficacitatea numită şi eficacitatea

maximă este proprietatea unei
substanţe de a avea o activitate
biologică exprimată prin efectul
maxim posibil.

• Eficacitatea maximă este dependentă

la nivel molecular de proprietăţile
medicamentului şi de ansamblul
receptor-sistem efector.

164
• În practica terapeutică eficacitatea unui medicament
poate fi limitată de apariţia reacţiilor adverse la doze
mari, ceea ce impune diminuarea dozei.

• Eficacităţi maxime diferite pot să apară la substanţele

medicamentoase din diverse grupe
farmacoterapeutice.
• De ex. analgezicele opioide (morfina) au eficacitate
mai mare decât analgezicele - antipiretice (aspirină)

165
 SELECTIVITATEA

• Reprezintă proprietatea unui medicament de a

influenţa un teritoriu cât mai limitat din organism.

• În general, la ora actuală nu există substanţe

medicamentoase cu un singur efect, majoritatea având
un „spectru de acţiuni”.

166
• Raportul dintre dozele care produc efecte dorite şi
respectiv efecte adverse, pentru un anumit medicament
se numeste: “indice terapeutic”, “margine de siguranţă“
sau “selectivitate”.

• Un medicament nu are un singur indice terapeutic ci

mai multe.
– Ex. marginea de siguranţă a acidului acetilsalicilic în
ameliorarea migrenei este mult mai mare decât în
cazul durerilor articulare

167
• Indicele terapeutic
– Se mai numeşte margine terapeutică sau margine de
siguranţă
DL 50
IT 
DE 50
Condiţii experimentale
Doza medie toxică (DMT50 )
IT 
Doza medie eficace (DME 50 )

– La om Indicele terapeutic trebuie să fie mai mare decât 10

pentru ca o substanţă să poată intra în studii clinice.
• medicamente cu IT = 2,8 – 3 (digitalice) - doza eficace este apropiată
de cea toxică.
168
169
 LATENŢA

• Latenţa sau perioada de latenţă reprezintă timpul

scurs de la administrarea medicamentului până la
apariţia efectului.

• Perioada de latenţă poate fi influenţată de calea de

administrare a medicamentului, de structura sa
chimică cu consecinţe asupra vitezei de absorbţie
(A), transport (T), difuziunii în ţesuturi (D) şi
mecanismului intim de acţiune biologică (B).

170
– Astfel latenţa poate fi exprimată prin formula:
•L=A+ T + D + B
–A = timpul necesar absorbţiei
–T = timpul de transport
–D = timpul pentru difuziunea în ţesuturi
–B = Timpul necesar apariţiei efectului biologic

171
• În cazul administrării intravenoase, deoarece
timpul necesar absorbţiei este zero, latenţa
este foarte mică şi această cale se recomandă
în urgenţele medicale.
• Medicamentele care se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice au latenţa mai mare
ca şi cele care acţionează prin mecanism
indirect sau prin metaboliţi activi.

172
 TIMPUL EFECTULUI MAXIM

• Timpul scurs de la administrare la atingerea

intensităţii maxime a efectului

• Importanţă practică: împreună cu perioada de

latenţă şi durata pentru a se face o administrare
potrivită pentru fiecare caz tratat şi pentru a putea
aprecia valoare tratamentului (ex. med cardiotonice)

173
 DURATA ACŢIUNII
• În prezent durata de acţiune se exprimă printr-un parametru
farmacocinetic – timpul de înjumătăţire în sânge (T1/2), definit ca
fiind timpul necesar reducerii concentraţiei plasmatice a
medicamentului la jumătate.

• T1/2 se poate calcula din relaţia:

ln2 0,693 k = constanta de eliminare

t 12  
k k

0,693  Volumul de distribuţie

t 12 
Clearance
174
• Cunoaşterea valorii t1/2 este importantă în
terapeutică pentru reglarea intervalului dintre prize
astfel încât să se menţină efectul terapeutic în
stare staţionară şi să se evite supradozarea sau
eventual cumularea cu apariţia efectelor toxice.

• Este necesar ca un medicament să se administreze

la un interval care să nu fie mai mare decât timpul
său de înjumătăţire pentru a se evita fluctuaţiile
excesive între doze.

175
• majoritatea medicamentelor se elimină din organism prin excreţie
renală
– dozele trebuie reduse la cei cu insuficienţă renală, la pacienţii vârstnici şi la
copii prematuri.
• Ex. digoxinei şi antibioticelor aminoglicozidice.
• Estimarea gradului de insuficienţă renală se face prin determinarea
clearance-ului creatininei într-o probă de sânge astfel:
140  vârsta (ani) Greutatea (kg)
• Clearance-ul creatininei  
Creatinina serică (în mg/dl) 70

• Măsurarea clearance-ului creatininei, permite cu ajutorul unor

nomograme selecţia adecvată a dozelor de medicament la cei cu
insuficienţă renală, vârstnici.

176
 TIPURI DE ACŢIUNE FARMACODINAMICĂ

• După utilitatea terapeutică şi intensitate:

– acţiune principală – este urmărită în mod
curent şi utilizată în terapeutică, mai
intensă, în cadrul unui regim de dozaj
adecvat, faţă de alte acţiuni.
• acţiunea analgezică a morfinei,
• acţiunea antitusivă a codeinei,
• acţiunea antispastică a atropinei etc.

177
– acţiune secundară are intensitate mai
mică decât acţiunea principală de obicei,
dar poate avea şi o intensitate mai mare.
Acţiunile secundare pot fi uneori utile în
terapeutică, alteori nedorite, dar
inevitabile.
• hiposecreţia salivară cu uscăciunea gurii,
• midriaza,
• paralizia acomodării vederii pentru aproape
(cicloplegie).

după adm. de atropină

178
• După modul de utilizare acţiunea unui medicament
poate fi:

– acţiune locală (topică) care se manifestă la locul

aplicării medicamentului, fără a intra în circulaţia
generală (la nivelul tegumentelor sau mucoasei
tubului digestiv).
• aplicarea la nivelul mucoaselor a anestezicelor
locale, a antiacidelor, unguentelor protectoare.

179
– acţiune generală (sistemică) care presupune
absorbţia substanţei active prin una din căile de
administrare cunoscute, ajunge în circulaţia
generală prin intermediul căreia este
transportată la nivelul unor organe sau ţesuturi.

180
După reversibilitatea efectelor medicamentului
 acţiune reversibilă prezentă cel mai des în
farmacoterapie.
 Are o durată limitată în timp, dispărând o dată cu
eliminarea medicamentelor din organism.
 acţiune ireversibilă sau greu reversibilă
derivaţii organofosforici (ecotiopat) inhibă
ireversibil acetilcolinesteraza, de unde rezultă
efectele lor toxice.
 În farmacodinamie acţiunile ireversibile sunt rare.

181
• După mecanismul de acţiune:
– acţiune directă - rezultatul fixării directe a
substanţei active pe receptori.
• acetilcolina se fixează pe receptorii colinergici
pe care îi activează.
• noradrenalina, adrenalina, izoprenalina
(adrenomimetice) acţionează direct pe receptorii
adrenergici.

182
– acţiunea indirectă - consecinţa influenţării
mediatorilor chimici.
• Posibilă prin:
–împiedicarea sintezei mediatorilor;
–împiedicarea metabolizării mediatorilor;
–favorizarea eliberării mediatorilor, sau
împiedicarea recaptării lor.

183
• După criteriul farmacoterapeutic
– acţiune etiotropă care se adresează cauzei unei boli.
• antibioticele distrug microorganismele care au provocat
boala, antivirale, antimalarice, antihelmintice

– acţiune fiziopatologică sau patogenică la medicamentele

care intervin în mecanismele fiziopatologice ale bolii.
• diureticele modifică patogeneza edemelor, digitalicele
intrevin în insuficienţa cardiacă

184
– acţiune simptomatică se întâlneşte în cazul
medicamentelor care tratează anumite simptome ale bolii.
• acţiunea antipiretică a paracetamolului

– acţiune de substituţie - este specifică stărilor de carenţă a

unor factori endogeni
• vitamine, hormoni, enzime.

185
 MECANISME DE ACŢIUNE A MEDICAMENTELOR

• Mecanisme fizice şi biofizice

– Adsorbţia stă la baza acţiunii substanţelor
insolubile, sub formă de pulberi fin divizate şi
care oferă o mare suprafaţă de contact.
• cărbunele activ administrat per os adsoarbe
gazele şi se foloseşte ca antiflatulent în
meteorism.
• Caolinul adsoarbe acidul clorhidric din
stomac utilizat ca antiacid.
186
– Osmoza este mecanismul prin care acţionează
unele substanţe hidrosolubile dar
neabsorbabile
• purgativele saline (sulfat de magneziu).
• manitolul (diuretic osmotic),
• substituenţi coloidali de plasmă (dextrani 40
şi 70).

187
– Modificarea stării coloidale a proteinelor este
provocată de medicamentele astringente:
• taninul utilizat ca antidiareic (modificare
reversibilă la doze mici, ireversibilă la doze
mari)

188
• Mecanisme chimice
– Reacţiile de neutralizare
• Antiacide (CaCO3, Al(OH)3, MgO) care reacţionează cu
acidul clorhidric din stomac, utile în boala ulceroasă.
• Corectarea dezechilibrelor acido-bazice din sânge
(acidoză, alcaloză) cu soluţii perfuzabile de NaHCO3,
lactat de sodiu, NH4Cl.

189
– Reacţii de complexare
• Au loc în cazul medicaţiei antidot când sodiu – calciu -
edetat formează chelaţi cu metalele bi- şi trivalente, de
exemplu în intoxicaţii cu: plumb, nichel, mercur, cupru,
radioizotopi de plutoniu, uraniu, radiu.
• Anticoagulantele utilizate „in vitro (citrat de sodiu,
oxalat de sodiu)

190
 ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL CELULAR

• Acţiunea primară a medicamentelor se poate exercita

– în afara celulelor,
– la nivelul membranei celulare
– în interiorul celulelor.

191
 ACŢIUNILE ASUPRA MEMBRANEI CELULARE

• direct
• prin intermediul unor receptori specifici.
– Rezultă
• modificari de permeabilitate membranară,
• translocări ionice,
• poate fi influenţată funcţia unor enzime
membranare.

192
• Mecanismele excitabile conţin canale ionice ce se
constituie în sisteme transportoare pentru ioni
conform gradientului de concentraţie.

• Trecerea ionilor determină variaţii de potenţial care

contribuie la apariţia excitaţiei şi conducerea
impulsului sau la apariţia inhibiţiei.

193
• Unele substanţe produc modificarea polarizării
membranei celulare.
– în repaus membrana celulară este polarizată,
având sarcini electrice pozitive, iar pe partea
internă sarcini negative. Potenţialul de repaus
este de 90 mV.

194
• Stimularea dar şi activitatea metabolică celulară în
general se caracterizează prin depolarizarea
reversibilă a membranei ce se realizează prin
schimburi de ioni între cele două feţe ale membranei,
rezultând un potenţial de acţiune de 110 – 120 mV.

• Fenomenul de inhibiţie a activităţii celulare poate fi

consecinţa unor procese de hiperpolarizare,
depolarizare prelungită.

195
• Depolarizarea constă în intrarea Na+ în celulă şi
ieşirea ionilor de K+ cu generarea potenţialului
postsinaptic excitator.
–acetilcolina la nivelul receptorilor colinergici
nicotinici

196
• Hiperpolarizarea constă în influxul ionilor de Cl- în
celulă şi efluxul ionilor de K+ cu generarea
potenţialului postsinaptic inhibitor.
– Benzodiazepinele tranchilizante îşi exercită acţiunea
asupra receptorilor membranari de tip GABA-A având ca
substrat creşterea frecvenţei deschiderii canalelor de
clor

197
198
• Canalele ionice sunt situate în membranele celulare fiind
constituite din subunităţi proteice.

• Fluxul ionic prin canalele ionice membranare este

imprimat de forţa reprezentată de gradientul
electrochimic între spaţiul extracelular şi cel intracelular
deci de la concentraţie mai mare la concentraţie mai
mică.

• Canalele ionice se pot deschide prin formarea

complexului substanţă activă – receptor (sunt canale
dependente de receptori).
199
• Alt tip de canale ionice sunt cele deschise sub
influenţa potenţialului de acţiune şi depolarizării
membranei şi se numesc canale ionice dependente
de voltaj (voltaj-sensibile).
• Canalele ionice dependente de voltaj suferă o serie
de modificări conformaţionale în funcţie de starea
funcţională în care se află:
– starea închisă (de repaus)
– starea deschisă (activă)
– starea inactivă (refractară)

200
• Există canale ionice permeabile pentru ionii de
Na+, K+, Ca2+, Cl- ce sunt influenţate de diverse
grupe de medicamente:
– Blocante ale canalelor de Na+ (ex. anestezice locale,
antiaritmice);
– Blocante ale canalelor de Ca2+ (Nifedipin, Diltiazem);
– Blocante ale canalelor de K+

201
• Canalele de calciu dependente de voltaj sunt de mai
multe tipuri în funcţie de conductanţă şi sensibilitate
la voltaj.

202
– canale L (long-lasting) au viteză de inactivare lentă,
numite şi canale lente, localizate în membranele
celulelor muşchilor netezi vasculari, cardiaci.
– Numai acest tip de canale este sensibil la
blocantele de calciu de tip dihidropiridine.

203
 – canale N (neuronal) cu prag de activare
intermediară localizate în membranele neuronilor.
– Canale T (transient) au viteza de inactivare
tranzitorie. Se găsesc în miocard.

• Cationii bivalenţi ca Mn2+, Cd2+ blochează o varietate

mare de canale de calciu.

204
• Membranele celulare conţin şi enzime importante
pentru metabolismul celular şi anume:
– adenilatciclaza care catalizează formarea
nucleotidului ciclic AMPc din ATP;
– guanilatciclaza acţionează asupra GTP
transformându-l în nucleotidul ciclic GMPc;

205
– fosfolipaza C care transformă fosfoinozitidele
membranare în IP3 şi diacilglicerol (DAG). IP3
(inozitoltrifosfat) stimulează eliberarea Ca2+ din
depozitele intracitoplasmatice;

– fosfolipaza A2 – enzimă ce iniţiază cascada de

reacţii ce duce la formarea eicosanoidelor şi PAF.
Multe medicamente îşi explică efectele prin
influenţarea acestor enzime implicate în funcţiile
fiziologice celulare.

206
 ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULAR

• Efectele celor mai multe medicamente rezultă din

interacţiunea lor cu componente macromoleculare ale
organismului.

• Aceste interacţiuni modifică funcţia unui component adecvat

şi ca urmare iniţiază schimbări biochimice şi fiziologice
caracteristice răspunsului unui medicament.

• Acest concept are la origine cercetările experimentale ale lui

Erlich şi Langley din sec. XIX şi începutul sec. XX.
207
• Receptori
– Receptorii farmacologici sau farmacoreceptorii
sunt macromolecule proteice sau glicoproteice
capabile să lege specific substanţele active cu
molecula relativ mică formând complexul
medicament receptor

– Funcţia unui receptor este de a recunoaşte un

semnal chimic specific şi de a diferenţia semnalul
specific de alte molecule.

208
– Un receptor are o structură complexă formată din
următoarele componente (subunităţi):
• situsul de recunoaştere
• mecanismul efector, adică de elaborare a unui
raspuns biologic
• componentă de cuplare a subunităţii de
recunoaştere cu efectorul.

209
– Efectorul poate fi:
• canal ionic care se deschide în urma fixării ligandului
pe situsul de recunoaştere.
– receptorul pentru acetilcolină (ionofor pentru Na+),
– receptorul pentru GABAA asociat cu ionofor pentru
Cl-,
– receptorul pentru Ca2+ (canale pentru Ca2+).
• o subunitate catalitică, adică o enzimă sau un sistem
enzimatic care în urma activării succesive în cascadă a
unor reacţii chimice, determină răspunsuri

210
 INTERACŢIUNEA MEDICAMENT RECEPTOR

• legături covalente care au o energie înaltă (100Kcal/mol) şi

determină în general efecte ireversibile, de lungă durată, toxice
– Agenţi alchilanţi

• legături ionice sunt interacţiuni între grupele cationice şi

anionice
– pH-ul care afectează numărul de grupe încărcate pozitiv sau
negativ poate influenţa acest tip de legătură

• legături de hidrogen rezultă din atracţia dintre atomii de

hidrogen şi perechi de electroni liberi din vecinătatea atomilor
de oxigen şi azot. 211
• Legături van der Waals, sunt interacţiuni slabe (0,5
Kcal/mol) ce permit efecte de scurtă durată.
– Legăturile ionice de hidrogen şi van der Waals
permit competiţia pentru legare

• Ariens (1979) a formulat teoria ocupaţională

conform căreia efectul este proporţional cu
numărul receptorilor ocupaţi.
– Interacţiunea moleculelor de medicament cu
receptorii se supune legii acţiunii maselor
212
• Agonişti şi antagonişti
– Medicamentele care se fixează de receptori şi îi activează
producând efecte specifice se numesc agonişti.

– Antagoniştii se fixează pe receptori, nu îi activează, nu modifică

funcţia receptorului şi prin ocuparea receptorilor împiedică
fixarea agoniştilor pe receptori, fiind astfel capabili să prevină,
să diminue sau să anuleze efectul agonistului.

– Agoniştii au afinitate pentru receptori şi activitate intrinsecă

(eficacitate).
• Interacţionează cu receptorii şi evidenţiază un răspuns.

– Antagoniştii au numai afinitate pentru receptori (nu prezintă

activitate intrinsecă) 213
• Antagoniştii pot fi
– competitivi au afinitate şi se leagă de receptori la nivelul
situsurilor de legare ale agoniştilor specifici cu care intră
în competiţie, diminuându-le potenţa. Nu au activitate
intrinsecă.
– Ex. Intoxicaţia cu bezodiazepine

– necompetitivi se fixează pe receptori pe un situs diferit de

situsul de legare al agonistului specific, blochează
receptorii, schimbă conformaţia receptorului, împiedicând
legarea agonistului.

214
 TIPURI DE RECEPTORI

• Prima clasa: proteină care include un canal ionic

transmembranar care se poate deschide sau
închide în urma fixării semnalului, ligandului pe
receptor.
– receptorii colinergici nicotinici (unde ligandul natural
este acetilcolina),
– receptorii pentru acidul gama-aminobutiric (GABA) şi
aminoacizii excitatori (acidul aspartic, acidul glutamic,
glicina).

215
• A doua clasă de molecule receptoare sunt formate din
proteine transmembranare care fixează agonistul la nivelul
porţiunii proeminentă extracelular şi un domeniu
citoplasmatic care are activitate enzimatică.
– Activarea acestor receptori determină modificarea
acestei funcţii enzimatice cu consecinţe metabolice.
• Astfel acţionează insulina, factori de creştere care
catalizează o serie de reacţii enzimatice ce au drept
consecinţă fosforilarea anumitor substraturi proteice
din citoplasmă

216
• Receptorii cuplaţi cu proteinele G sau receptorii în serpentină
reprezintă o altă categorie de receptori.
– o componentă receptoare la suprafaţa celulei care detectează
agonistul;
– o proteină de cuplare cu funcţie reglatoare pe faţa citoplasmatică
a membranei – numită proteina G deoarece leagă guanin-
nucleotidul;
– un sistem efector care uzual poate fi o enzimă sau canal ionic.

217
 • Ex. histamina, dopamina, adrenalina, noradrenalina,
serotonina, angiotensina, endoteline, acetilcolina pe receptorii
muscarinici (dar nu nicotinici), opioizi, sunt mediate prin
procese legate de proteinele G care reglează producerea
mesagerilor secunzi, având un rol cheie în semnalarea
transmembranară.

– Această superfamilie de receptori cuplaţi cu proteina G sunt

numiţi şi receptori cu 7 domenii transmembranare

218
• Receptorii intracelulari pentru agenţii liposolubili
– se găsesc intracelular şi pot fi reprezentati de o
enzimă sau un reglator al transcripţiei genice

219
220
 PATOLOGIA RECEPTORILOR
• miastenia gravis - anticorpi faţă de receptorii nicotinici ai acetilcolinei situaţi pe placa
neuromusculară, la nivel postsinaptic.
– răspuns autoimun, bolnavii prezentând în plasmă şi la nivelul membranei postsinaptice anticorpi
antireceptori.
• administrarea de glucocorticoizi şi alte imunodepresive poate ameliora boala.
• Nu se pot admnistra benzodiazepne sau ale miorelaxante

• unele forme de diabet rezistent la insulină există anticorpi faţă de receptorii insulinei,
împiedicând legarea insulinei de receptori.
• boli produse probabil prin anomalii ale funcţiei receptorilor sunt:
– boala Basedow, când imunoglobulinele stimulează receptorii tiroidieni cu creşterea producerii de
hormoni tiroidieni;
– hipercolesterolemia familială datorată unor defecte ereditare ale receptorilor pentru LDL (scădere a
receptorilor pentru hipoproteinele cu densitate joasă (LDL);
– neoplasmul mamar la femei;
– boala Parkinson, boala Alzheimer;
– depresia psihică, schizofrenia, alcoolismul;
– astm bronşic, obezitate;
– acromegalie;
– lezarea mucoasei gastrice, stres, nevroză anxioasă.

221
 MESAGERII SECUNZI IMPLICAŢI ÎN ACŢIUNEA
MEDICAMENTELOR
• AMPc (Adenozin 3’,5’-monophosfat ciclic)
– este sintetizat sub influenţa adenilciclazei ca
răspuns la activarea multor receptori.
– Adenilciclaza este o enzimă membranară care
transformă ATP (adenozintrifosfat) în AMPc care
la rândul său activează proteinkinaza A
citoplasmatică.
• Proteinkinaza catalizează fosforilarea unor
proteine enzimatice responsabile de apariţia
activităţii celulare cu consecinţe metabolice
– Astfel proteina Gs stimulează adenilciclaza,
proteinele Gi o inhibă.
– Efectele cauzate de AMPc sunt finalizate prin
inactivarea sa la AMP de către fosfodiesterază şi
prin defosforilarea proteinelor de către fosfataze

222
• Substanţe care stimulează adenilciclaza şi cresc AMPc
din celule sunt:
– adrenalina şi noradrenalină pe receptorii beta;
– dopamina pe receptorii D1;
– histamina pe receptorii H2;
– serotonina pe receptorii -HT4 etc.
• Substanţele care inhibă adenilciclaza şi scad AMPc sunt:
– adrenalina şi noradrenalina pe receptorii alfa2;
– peptidele opioide;
– dopamina pe receptorii D2, D3, D4;
– tromboxani;
– serotonina pe receptorii 5HT1.

223
• 2. GMPc (Guanozin – 3’,5’-monofosfat ciclic)
– mesager secund în celulele muşchilor netezi
vasculari. Liganzii detectaţi de receptorii de la
suprafaţa celulei stimulează guanilatciclaza
pentru a produce GMPc.

224
• Calciu şi fosfoinozitidele mambranare
– Depolarizarea determină deschiderea canalelor
membranare pentru ionii de Ca2+, cu creşterea
influxului de Ca2+ în citoplasmă cât şi prin
eliberarea din organitele celulare (reticul
endoplasmic, mitocondrii).

225
– Creşterea concentraţiei de Ca2+ intracelulare ca
urmare a depolarizării, deci mobilizare voltaj-
dependentă se produce în reacţiile celulare de
scurtă durată şi anume în:
• procesul de eliberare a unor mediatori chimic
din terminaţiile nervoase prin exocitoza
veziculelor sinaptice;
• contracţia muşchiului striat;
• contracţia miocardului.

226
– În reacţiile celulare de lungă durată (mobilizare
agonist dependenta),
• contracţia muşchilor netezi traheali de către
parasimpatomimetice, vasoconstricţia
noradrenalinică,
• secreţia de aldosteron sub influenţa
angiotensinei
• intervenţia mesagerului calcic este comandată
de activarea unor receptori membranari
specifici, de aceea această mobilizare se
numeşte agonist-dependentă

227
 FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ ACŢIUNEA FARMACODINAMICĂ

• factori dependenţi de medicament (structura chimică, doza,

proprietăţi farmacocinetice, asocieri cu alte medicamente);
• factori dependenţi de organism (specie, vârstă, sex, cale de
administrare, greutate, stare fiziologică sau patologică, tip
de sistem nervos);
• factori dependenţi de alte condiţii (temperatură, ambianţă,
altitudine, lumină, timpul administrării

228
 FACTORI DEPENDENŢI DE MEDICAMENT

• Structura chimică a substanţelor

– Efectul biologic al medicamentelor este rezultatul
inserţiei fizico-chimice, reciproce dintre molecula
de medicament şi moleculele din biofază, ceea ce
înseamnă că proprietăţile fizico-chimice ale
medicamentelor determinate de structura chimică
constituie un factor decisiv pentru a declanşa un
efect

229
– dezvoltarea de noi medicamente a revoluţionat
practica medicală şi aceasta a fost posibil prin:
• utilizarea de noi tehnologii;
• motivare financiară;
• susţinere guvernamentală a cercetări
farmaceutice.
– La baza obţinerii de noi medicamente stau studii
complexe, computerizate privind relaţia structură
chimică – acţiune.

230
• Doza
– Reprezintă cantitatea de medicament prin a cărei
administrare se produce un anumit efect biologic.
• Doza poate fi exprimată în:
– micrograme, miligrame, grame.
– unităţi biologice (insulina, heparina, antibiotice)
» Unitatea biologică este cantitatea dintr-o
substanţă definită printr-un efect biologic,
comparativ cu o substanţă etalon.

231
• Dozele pot fi raportate la greutatea individului
exprimate ca doză pe kg/corp sau mai concret ar fi
în funcţie de suprafaţa corporală, mai ales la copii

• În farmacologia experimentală dozele sunt

calculate în mg/kgcorp şi g/kgcorp sau „in vitro”,
pe organ izolat se folosesc mg/ml,
micrograme/mililitru sau concentraţii moleculare.

232
• substanţele pot fi (tinand seama de potenţă):

– inactive farmacodinamic, nu au potenţă;

– cu potenţă mică ce au un efect farmacodinamic la doze de 0,1 – 0,2
g/kg, adică 7 – 15 g/adult;
– substanţe active cu potenţă medie, când dozele active sunt de 2 –
5 mg/kg (0,15 – 0,35 g la adult);
– substanţe puternic active, cu potenţă mare, când DE50 < 0,2 mg/kg
(14 – 20 mg la adult).

233
 CRITERII DE CLASIFICARE A DOZELOR

• După modul de administrare avem:

– Doza parţială (priza) – ce reprezintă cantitatea de substanţă
ce se administrează o singură dată. Poate fi luată o dată
sau de mai multe ori pe zi;
– Doza pe zi (pro die) corespunde sumei dozelor parţiale din
24 ore;
– Doza totală este suma dozelor parţiale de pe durata unui
întreg tratament.

234
• Pentru anumite medicamente (digitalice, sulfamide,
antibiotice) se folosesc doze de atac şi doze de
întreţinere.
– Doza de atac este doza este doza administrată în
cantitate mai mare la începutul unui tratament
pentru a obţine mai repede o concentraţie mai
mare în organism;

235
 – Doza de întreţinere – constituie doza mai mică cu
care se continuă doza de atac pentru a menţine o
concentraţie eficientă a medicamentului în
organism;
– Doza unică este cantitatea de medicament ce se
administrează o singură dată în tot tratamentul.
• EX. Fasigyn în tricomoniază
• Obs. Dozele maxime pentru o dată şi pentru 24 ore
pentru anumite medicamente mai active sunt înscrise
în Farmacopee

236
• După vârstă
– Doza pentru copil
A
DC   DA
A  12
vârsta în luni
DC   DA DA = doza adultului
150
greutatea copilului în kg
DC  DA
70

– Doza pentru bătrân

• D60 – 80 ani = 0,8 × DA
• D80 – 90 ani = 0,7 × DA

237
• După intensitatea efectelor
– Doza maximă terapeutică exprimă cea mai mare
cantitate de medicament care poate fi administrată
fără să provoace efecte toxice;
– Doza minimă terapeutică – cantitatea cea mai mică
de medicament la care apar efecte terapeutice, sau
DE25:

238
– Doza medie terapeutică sau DE50 (doza eficace 50) care
produce efect terapeutic la 50% din subiecţii cercetaţi.
• Produce efecte terapeutice bune la majoritatea
indivizilor fiind menţionată în prospectele de
medicamente;
– Doza optimă presupune o adaptare a dozei medii
terapeutice la fiecare individ pentru a obţine cele mai
bune efecte terapeutice;
– Doza letală – cantitatea de medicament care determină
moartea subiectului.
• EX. DL50 Farmacologia experimentală

239
• Indicele terapeutic
– Se mai numeşte margine terapeutică sau margine de
siguranţă.
DL 50
IT 
DE 50
Condiţii experimentale
Doza medie toxică (DMT50 )
IT 
Doza medie eficace (DME 50 )

– La om Indicele terapeutic trebuie să fie mai mare decât 10

pentru ca o substanţă să poată intra în studii clinice.
• medicamente cu IT = 2,8 – 3 (digitalicelor) - doza eficace este
apropiată de cea toxică.
240
• Asocierea medicamentelor; Interacţiuni medicamentoase
a. interacţiuni farmaceutice;
• interacţiuni fizico-chimice ce au drept consecinţă:
modificarea culorii, precipitare, oxidare, hidroliză şi au loc
înaintea administrării, atunci când medicamentele se
asociază în acelaşi flacon de perfuzie sau aceeaşi seringă
pentru a simplifica operaţia de administrare.

241
• Se mai numesc şi incompatibilităţi farmaceutice. Se
recomandă evitarea amestecării medicamentelor în aceeaşi
soluţie perfuzabilă dacă nu se cunoaşte că amestecul este
în siguranţă. Indicaţiile producătorului trebuie citite şi
respectate.

242
b. interacţiuni farmacocinetice (consecinţele pot fi
importante pentru efectele farmacodinamice);
• Interacţiuni prin modificarea procesului de
absorbţie
– Scăderea motilităţii intestinale
– Modificarea pH-ului gastric
– Formarea de complexe neabsorbabile din intestin
– Interferarea procesului de epurare
– La nivelul tubului digestiv medicamentele se pot
combina formând chelati

243
• Interacţiuni la nielul proceselor de transport
activ
– Clorpromazina inhibă transportul levodopei;
– Mucoasa gastrointestinală şi flora microbiană
metabolizează o serie de medicamente
(administrarea de antibiotice p.o. micşorează
eficacitatea prin diminuarea nr de bacterii);
– Colchicina administrată cronic afectează toxic
mucoasa intestinală şi poate interfera absorbţia
acidului folic, fierului etc.

244
– Întârzierea golirii stomacului face ca absorbţia
medicamentelor din intestin sa fie mai lenta,
concentraţiile plasmatice maxime se obţin mai tarziu
(ex. Paracetamol + parasimpatolitice)

– Grăbirea golirii stomacului are ca rezultat accelerarea

absorbţiei (AAS, paracetamol + metoclopramid)
concentraţiile maxime se realizează mai repede.

245
– Scăderea motilităţii intestinale prin medicamente
parasimpatolitice favorizează absorbţia substanţelor
puţin solubile sau a celor cu disponibilitate
farmaceutică redusă (propantelină + digoxin)

– Creşterea motilităţii intestinale prin laxative,

neostigmină, metoclopramidă) sau diferite substanţe
iritante pentru mucoasă scade absobţia
medicamentelor puţin solubile

246
• Absorbţia medicamentelor administrate pe ale
căi:
– Vasodilatatoarele favorizează absorbţia
medicamentelor injectate s.c. sau i.m. In timp ce
vasoconstrictoarele întârzie.
– Ex. procaină + adrenalină
– hialuronidaza

247
• Interacţiuni medicamentoase în faza difuziunii în
ţesuturi
– Influenţarea permeabilităţii capilarelor
– Modificarea fluxului sanguin hepatic
» propranololul, NA scad fluxul sanguin hepatic
» izoprenalina glucagonul cresc fluxul sanguin
hepatic
– Deplasarea de pe proteinele plasmatice
» interacţiunea devine semnificativă atunci când
medicamentul care este deplasat e legat în
proporţie mare de proteinele plasmatice

248
• Interacţiuni medicamentoase în faza biotransformărilor
– Inducţia enzimatică: fenobarbital, unii adtivi
alimentari, fenitoină, carbamaepină, rifampicna
– Inhibiţia enzimatică: cimetidină, eritromicină,
» oxidarea fenilbutazonei este inhibata de Ac orale,
» metabolizarea tolbutamidei este diminuată de
cloramfenicol

249
– Interacţiuni medicamentoase în faza eliminării din organism
• Procesul de filtrare are loc pentru moleculele libere
Deplasarea de pe proteinele plasmatice factor favorizant)
diureticele cresc eliminarea interferând cu procesul
reabsorbţiei tubulare
• Modificarea pH-ului urinar
– Alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu –
eliminarea fenobarbitalului
• Procesul de secreţie tubulară (transportorii prezintă o
specificitate redusă, medicamentele pot intra în
competiţie pentru procesul de secreţie tubulară)

250
c. Interacţiuni farmacodinamice
- Sinergismul medicamentelor
• Sinergismul de adiţie – se întâlneşte în cazul
substanţelor ce acţionează în acelaşi sens, asupra
aceluiaşi substrat (receptori). Efectul total obţinut S
este egal sau mai mic decât suma efectelor
substanţelor A şi B considerate separat.
S  A + B; 1 + 1  2

251
• Sinergismul de potenţare apare în cazul asocierii
substanţelor ce acţionează în acelaşi sens, dar pe
receptori diferiţi. În acest caz efectul asocierii
substanţelor este mai mare decât suma algebrică a
acţiunilor individuale considerate separat.
S > A + B; 1 + 1 > 2

252
– Antagonismul medicamentelor
• Acţiunea antagonistă a două substanţe
administrate împreună poate avea ca rezultat
diminuarea, anularea sau inversarea efectelor lor.
• Antagonismul apare în cazul asocierii unor
substanţe cu efecte opuse (poate fi parţial sau
total)

253
– Antagonismul poate fi:
• competitiv care implică formarea unor legături
slabe cu receptorul (reversibil)
• necompetitiv (ireversibil) în care afinitatea
receptorului este indispensabilă pentru fixarea
unui agonist.

254
• Antidotismul este un exemplu de antagonism urmărit în
terapie în cazul intoxicaţiilor tratate cu medicaţie antidot.
– neostigmina este un antidot în supradozarea
curarizantelor antidepolarizante,
– nalorfina în intoxicaţia cu morfină etc.
– Flumazenil în intoxicaţia cu benzodiazepine

255
• Asocierele de tip indiferent
– sunt cele în care medicamentele asociate nu se
influenţează

256
 Factori care depind de organsim

1. Calea de administrare
Aspecte cantitative: latenţă, durata, potenţa
– Latenţa creste in ordinea: i,v., i.m., s.c., p.o.
– Durata acţiunii: în general direct proporţională cu latenţa
– Potenţa pentru aceeaşi susbtanţă administrată în doze
egale pe căi diferite efectul creşte în ordinea: p.o., s.c., i.m.,
i.v.

257
Aspecte calitative: tipul de acţiune
farmacodinamică
– Sulfatul de magneziu
• p.o. - purgativ,
• parenteral – deprimant SNC
– Procaina
• Infiltraţii: anestezic local
• i.v. - antispastic
– Lidocaina
• Infiltraţii: anestezic local
• i.v. - antiaritmic

258
2. Tipul de activitate nervoasă superioară
• Efectul placebo: efect de natură psihică al oricărei
substanţe care survine independent sau putin
dependent de efectele farmacodinamice propriu-zise.
• Persoanele care reacţionează la placebo –
placeboreactivii se încadrează în populaţia obişnuită
fără a prezenta caracteristici psihologice deosebite

259
• Reţinem: efectul terapeutic net al unui medicament este o
sumă a efectelor farmacodinamice şi a efectelor
nespecifice de tip placebo, asociate cu actul terapeutic

• Efectul placebo este sociat cu administrarea oricărui

medicament activ sau inert.

• În cercetarea de farmacodinamie clinică, efectul placebo,

poate modifica rezultatele creind o imagine falsă despre
eficacitatea medicamentelor

260
• Metodologia de studiu
– Testul orb
• Natura medicaţiei este secretă pentru bolnav, medicul
cunoşte medicaţia
– Testul dublu orb
• Natura medicaţiei este secretă pentru pacient si medic,
aceasta fiind cunoscută de farmacist sau farmacologul care
coordonează cercetarea

261
3. Vârsta
– Copii sunt mai susceptibili decât adulţii la
acţiunea unor medicamente (morfină, deprimante
SNC, cloramfenicol) şi mai puţin sensibili la altele
(atropină).
• Atenţie deosebită trebuie acordată noilor născuţi şi
imaturilor – dezvoltare insuficientă a unor sisteme
enzimatice.
– Organismul bătrânilor suferă modificări
caracterizate prin scăderea generală a nivelului
funcţional (se administrează în general 1/2 , 2/3-3/4
din doza adultului.

262
4 Sexul
• Sistemul nervos al femeilor este mai sensibil la
susbtanţele cu acţiune asupra sa (morfină, efedrină)
5 Tipul de metabolism
• Este influenţat de echilibrul glandelor endocrine
(hipertiroidienii antrenează o rezistenţă relativă la
acţiunea anestezicelor generale).

263
6. Starea fiziologică
• Medicamantele ocitocice au efecte slabe asupra
muşchiului uterin negravid
• În perioada menstruală purgativele pot accentua
congestia pelvină şi hemoragia.

264
7. Stari patologice
• Unele susbtanţe acţionează numai în cazul
existenţei unei stări patologice
– Adrenalina produce bronhodilataţie evidentă în caz de
bronhoconstricţie
– Tranchizantele au efect evident pe fond de
hiperexcitabilitate
– Antipireticele scad febra dar nu influenţează
temperatura normală a corpului

265
• In unele stări patologice acţiunea unor
medicamente poate fi modificată datorită unor
tulburări privind etapele farmacocineticii:
– Scăderea absorbţiei este rezultatul tranzitului
intestinal accelerat
– Spasmul piloric care însoţeşte stările emotive face ca
medicamentele care se absorb predominant prin
mucoasa gastricăsă treacă în caniăţi mai mari în
sânge

266
• Alte modificări ale acţiunii medicamentelor în stări
patologice
• Insuficienţa hepatică
– Anticoagulantele orale sunt mai active decât în cazul
funcţiei normale
– Morfina este suportată greu de bolnavii cirotici (comă efect
care nu este corelat cu metabolizarea substanţei, ci doar
consecinţa unei sensibilităţi particulare)

267
• Afecţiunile renale
– Tiopentalul induce narcoza la cei cu uremie la doze de 2
ori mai mici decât la normali
– Streptomicina se elimină lent la bolnavii cu insuficienţă
renală
• După administrarea medicamentelor hipotensive
există pericolul de tulburări grave de irigare
cerebrală (chiar ruperi vasculare la aterosclerotici)

268
• Biotransformarea unor medicamente poate fi
accelaerată la bolnavii febrili (se scurtează durata
de acţiune)
• Distribuirea medicamentelor în organsim este
modificată la bolnavii cu edeme
• În cazul obezităţii este modificată distribuirea
medicamentelor liposolubile.

269
 Factori care depind de alte condiţii

1. Temperatura mediului ambiant

• Însoţită de umiditate mare determină scăderea
proceslor metabolice (biotransformarea se face mai
lent)
2. Altitudinea
• La altitudine mare presiunea barometrică scăzută
determină diminuarea capacităţii de biotransformare

270
3. Lumina şi zgomotul
– Lumina intensă produce o accentuare a efectelor
medicamentelor stimulante şi o deprimare a
medicamentelor deprimante
– Zgomotul acţionează în acelaşi sens
4. Ritmul administrării
– Ritmul şi dozarea trebuie respectate pentru a evita
fenomenul de cumulare

271
5. Factorul social
– Efectul de grup apare şiîn condiţii clinice
– Atmosfera marilor aglomeraţii, efectul anxiogen al acesteia
poate să diminue acţiunea medicamentelor inhibitoare SNC
– Situaţia opusă, viţa izolată poate determina hipoactivitatea
corticosuprarenalei şi serotoninei cerebrale.

272
6. Sezonul
– În farmacodinamia experimentală au fost observate
deosebiri sezoniere în acţiunea unor medicamente.
– Efectul antidiuretic al ADH est emai intens în sezonul cald.

273
7. Momentul adiministrării
– Este recomandabil s se cunoască timpul optim de
administrare pentru fiecare substanţă în parte, aceasta
permiţând obţinerea unei eficacităţi terapeutice maxime cu o
doză minimă
– Bioritmurile pot fi relativ lente: circanuale (1 an),
circamensuale (1lună), circadiene (1 zi), sau ritmuri şi perioade
scurte şi foarte scurte (minute, secunde, fracţiuni de secundă)
cum ar fi ritmul cardiac sau respirator.
– Se cunosc şi cazuri de priodicitate: ulcer g-d, guta.

274
• Au fost descrise în literatură:
– Variaţia toxicităţii unui medicament în cursul unui nictemer
– Existenţa unui ritm circadian al susceptibilităţii
organismului uman la histamină şi antigeni
– Variaţii circadiene al evitezei de eliminare sau durata
acţiunii

275
• Deosebit de important este momentul susceptibilităţii
maxime a organismului la acţiunea medicamentului,
care este diferit în funcţie de parametrul fiziologic
urmărit
– Ex. In insuficienţa corticosuprarenală, 2/3-3/4 din doza de
cortizon se administrează dimineaţa şi restul seara.

276
8. Alimentaţia
– Regimul alimentar deficitar poate influenţa
biotransformarea medicamentelor
– Predominanţa unor alimente în regimul alimentar
poate avea repercursiuni de ordin farmacocinetic
prin influenţarea echilibrului acido-bazic

277