Cursul nr.

3
INFLAMATIA

Dr. Florinel Pop

UMF CAROL DAVILA BUCURESTI

 INFLAMAŢIA

Reprezintă răspunsul direct tisular la diverse agresiuni

şi noxe externe sau interne.
Apare ca răspuns la orice leziune tisulară determinată
de:

a. agenţi chimici – acizi, baze, toxine

b. agenţi fizici- temperatură, radiaţii, factori mecanici
c. organisme vii – microbi, virusuri, protozoare, paraziţi
d. raspunsul imun – hipersensibilitate, complexe imune,
reacţii autoimune
e. corpi străini – endogeni, exogeni
• Gradul şi natura răspunsului inflamator
variază în funcţie de:
- starea de sănătate
- starea de nutriţie
- starea de imunitate
- natura şi severitatea agresiunii
 Avantajele reacţiei inflamatorii
• 1. Localizează / izolează ţesuturile
lezionate/infectate, protejand ţesuturile
sănătoase din jur
• 2. Neutralizează/inactivează substanţele toxice
din focarul inflamator
• 3. Distruge sau limitează creşterea
microorganismelor infectante
• 4. Pregăteşte zona lezionată pentru procesele
de reparaţie şi vindecare, eliminand resturile
celulare şi tisulare.
 Dezavantajele reacţiei inflamatorii
• 1. Durere, tumefacţie şi grad variabil de disfuncţie
(alterări funcţionale)
• 2. Poate determina ruptura unui viscer – ex. apendicită
perforată, hemoragii,etc.
• 3. Poate determina formarea unui ţesut cicatricial
extensiv, excesiv, cu apariţia de contracturi, aderenţe,
keloide.
• 4. poate determina constituirea de fistule – abdominale,
perineale, bronhopleurale – prin distrugerea ţesuturilor
normale prin proteaze
• 5. Distrucţia ţesuturilor sănătoase învecinate, cu
propagarea infecţiei
• 6. Leziunile cauzate de inflamaţie pot provoca boli
inflamatorii – ex. glomerulonefrite, artrite, reacţii alergice,
miocardită, encefalită
 Clasificarea clinica
a proceselor inflamatorii

• Inflamatie acuta

• Inflamatie cronica
Reacția inflamatorie acuta este caracterizata
prin:

– 1) creșterea fluxului sanguin in zona

afectata, pentru a dilua agenții potențial toxici;
– 2) creșterea permeabilității capilare, pentru
a facilita transmiterea moleculelor mai mari
prin endoteliu;
– 3) migrarea leucocitelor (în special
neutrofilele și în mai mică măsura
macrofagele) din sistemul circulator printre
celulele endoteliale prin diapedeza
(extravazare) in tesutul din jur.
– Aceste procese sunt inițiate în câteva minute, dar
consecințele pot persista timp de saptamani sau luni.
– Scopul leucocitelor este de a elimina resturile și a
restabili structura si functia tesutului normal prin
capacitatile lor de fagocitoza ( îndeplinind funcția de
internalizare si digerare a țesutului necrozat și a
materialelor străine).
– Durata șI intensitatea răspunsului inflamator
determina rezultatul final.
– Daca leziunile sunt severe răspunsul inflamator este
prelungit, iar reparatia tisulara ad integrum poate sa
nu se mai produca.
 Desfasurarea in timp a raspunsului
inflamator

• Reactia vasculara acuta – dureaza cateva

minute
• Reactia celulara acuta – dureaza mai
multe ore
• Reactia cronica celulara – dureaza
zile/saptamani/ luni
 INFLAMATIA ACUTA
• Celsus (25 BC – 50 AD), filosof şi scriitor roman din secolul I, AD a
inventariat şi enumerat pentru prima dată semnele /simptomele
considerate cardinale pentru răspunsul inflamator:
• Rubor (eritem) - vasodilatatie
• Dolor (durere) – cresterea permeabilitatii
vasculare
• Calor (caldura locala) - vasodilatatie
• Tumor (tumefactie, edem) - cresterea
permeabilitatii vasculare
• Functio laesa (afectare functionala)
 RĂSPUNSUL INFLAMATOR
A.Faza vasculară

1. Vasoconstricţia – reacţie iniţială, tranzitorie, de

origine neurogenă, vase mici şi capilare
2. Vasodilataţia – masivă în arteriole şi capilare,
venule postcapilare
Determină hiperemie, edem, tumefacţie
(rubor, calor,tumor)
3. Creşterea permeabilităţii vasculare
Creştere de presiune hidrostatică prin
vasodilataţie şi o pierdere de proteine cu GM
mică prin endoteliul hiperpermeabil
 Mecanisme de creştere a permeabilităţii endoteliale

• 1. Contracţia celulelor endoteliale cu creşterea

dimensiunilor joncţiunilor intercelulare – prin mediatorii
chimici; afectează venulele de 20-60micr.Caracteristic
tipului I de hipersensibilitate; răspuns imediat tranzitiv;
• 2. Retracţie endotelială prin reorganizare de
citoschelet; indus de citokine /IL-1, TNF; caracteristic
reacţiei de tip întarziat;durează 4-6ore;
• 3. Leziune endotelială directă – toxine, necroză
endotelială în agresiuni severe – arsuri, infecţii,etc.;
durează peste 24 ore, este imediată şi persistentă pană
la trombozarea sau reparaţia vasului
• 4. Agresiune endotelială mediată leucocitar
 Efectele creşterii permeabilităţii vasculare

• constituirea unui exudat

- greutate specifică mai mare decat transudatul
- conţinut ridicat de proteine plasmatice
- rol de a dilua agenţii toxici
- aduce Ac, C, citokine în focar

• încetinirea fluxului microcirculaţiei predispune la

formarea de trombi capilari în aria inflamaţiei cu
rol în localizarea efectelor agresiunii
 MEDIATORII CHIMICI AI INFLAMAŢIEI

• Produşi în timpul procesului inflamator

pentru controlul acestui răspuns
• Determină semnele şi simptomele clinice
ale inflamaţiei
- edemul
- eritemul
- febra
- durerea
 I. Aminele vasoactive
responsabile pentru modificările hemodinamice şi
vasculare

1. Histamina
• Sursa – granulele mastocitelor, bazofilelor, plachete
• Eliberare – degranulare la stimuli variaţi – factori fizici, reacţia
de tip I de hipersensibilitate, C3a, C5a, proteine lizozomale
cationice
• Acţiune – efecte vasculare - iniţial vasoconstricţie urmată de
vasodilataţie cu creşterea permeabilităţii vasculare vene mici şi
venule
- chemotactic pentu eosinofile

2. Serotonina
Sursa – tractul gastro-intestinal, SNC, trombocite
Acţiune – efecte vasculare
 II. Factorii plasmatici

1. Sistemul kininelor
• Activarea duce la formarea de bradikinină
• Sursa – plasma în contact cu colagenul,
endotoxine sau proteine ale MB duce la
activarea factorului XII(Hageman) care
determină formarea de kalikreină
• Kalicreina (tisulară sau plasmatică)
transformă kininogenul (cu GM mare) în
bradikinină.
• Acţiune – creşte permeabilitatea vasculară,
vasoconstricţie, contracţia musculaturii netede,
durere.
2. Sistemul Complementului (SC)
• Activarea SC- Clivajul C3 în C3a în două moduri:
• a. calea clasică – complexele circulante Ag-Ac activează sistemul în
cascadă generand C3a şi C5a
• b. calea alternativă – nonimunologică prin endotoxine bacteriene
• Acţiunea complementului
- chemotactic pt. neutrofile
- creşte permeabilitatea vasculară prin eliberarea
histaminei din mastocite
- opsonine
- C5b şi C9 – secvenţa de atac a membranelor
în agresiunile parenchimatoase
 III. Metaboliţi ai acidului arahidonic

1. Prostaglandinele (PG)
• derivaţi din ac. arahidonic pe calea ciclooxigenazei
• Sursa – endotelii şi celule inflamatorii
• Acţiune
- PGE2 şi PGI2(prostaciclina) – vasodilatator potenţează acţ.
histaminei
- PGE2 produce durere şi efecte sinergice cu bradikinina, febră prin
mecanisme hipotalamice
- PGI2 inhibă agregarea trombocitelor

2. Leucotrienele
• derivă din ac. arahidonic pe cale patologică a lipoxigenazei
• Acţiuni – chemotaxie –LB4 pt. neutrofile, monocite-macrofage
- efecte vasculare – LC4,D4,E4 cresc permeabilitatea
vasculară(de 1000x mai puternice decat histamina, vasoconstricţie
- bronhoconstricţie
 IV. Substanţe leucocitare lizozomale

Neutrofilele – două tipuri majore de granule

- specifice – lactoferină, lizozim, fosfatază alcalină, colagenaze
- azurofilice – MPO, pr. cationice, hidrolaze acide, proteaze
neutre
Monocitele – granule cu hidrolaze acide, elastază, colagenaze,
activatori ai plasminogenului

Proteazele sunt controlate de antiproteaze – alpha 1 antitripsina şi

alpha 2 macroglobulina
V. Substanţele de reacţie lentă în anafilaxie
(SRS-A)
Structură lipidică cu GM joasă, compus din LC4,D4,E4
în mastocite, PMN, macrofage
Apare în cursul reacţiilor anafilactice cu efect vaso şi
bronhoconstrictor, edeme prin puternic efect de
permeabilizare vasculară.
 VI. Proteinele de faza acuta

• Proteine sintetizate si eliberate de ficat sub actiunea stimulatoare a

citokinelor produse de fagocite.

• MBL (mannose-binding lectin) – recunoaste structurile de tip

carbohidrat de pe suprafata microbilor, recunoasterea este urmata
de legarea de serin-proteaze plasmatice (MASP), cu formarea unui
complex care va activa sistemul complementului.

• Proteina C-reactiva – reactioneaza cu structurile polizaharidice de

pe suprafata microbilor pe care ii localizeaza si transforma in tinte
pentru macrofage.
 B. Faza celulară a răspunsului imun

Leucocitele au 4 acţiuni specifice în

inflamaţie
1. Migrare – chemotaxie
2. Marginaţie şi aderare
3. Diapedeza
4. Fagocitoza
• Leucocitele, care constituie în mod normal
1% din celulele circulante, sunt active in
toate fazele procesului inflamator
(recunoasterea agentului patogen,
neutralizarea lui, reparatia tisulara).

• Primul tip de celule care apare la locul

inflamatiei sunt neutrofilele, un subset de
leucocite polimorfonucleare (PMN).
 1. Migrare – chemotaxie

• Factori chemotactici pentru PMN

- proteaze bacteriene
- C5a
- LB4
• Factori chemotactici pentru monocite –macrofage
- C5a, C3a
- LB4
- limfokine generate de expunerea la Ag a L
sensibilizate
- fragmentele de fibronectină
 2. Marginaţie şi aderare

• Rolling-ul leucocitelor pe suprafata endoteliului se realizeaza prin

legarea unor molecule ligant prezente pe suprafata leucocitelor de
celulele endoteliale.
• Ex. PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligant -1) care permite aderarea
leucocitelor prin legarea de P-selactina exprimata pe suprafata
endoteliului.
• In timpul raspunsului inflamator P-selectina este prima exprimata pe
suprafata endoteliului urmata mai tarziu de E-selectina.
• Histamina si trombina induc rapid mobilizarea P-selectinei in timp de
cytokinele si TNF alpha stimuleaza sinteza de E – selectina si
aditional P-selectina cu o intarziere de mai multe ore.
• Cytokinele activeaza moleculele de integrine crescandu-le afinitatea
pentru receptorii endoteliali (ex. beta 2 integrina leucocitara care
recunoaste ligantul endotelial ICAM-1).
 3. Diapedeza

• Reorganizarea citoscheletului cu emiterea de pseudopode,

realizeaza modificari de forma care permit trecerea prin spatiile
dintre celulele endoteliale.
• Un rol in traversare endoteliului il au proteinele PECAM, care trag
leucocitele prin spatiile endoteliale sau realizeaza migrarea
transcelulara endoteliala (?)
• PECAM-1 (CD31) – endotelii, trombocite, macrofage (inclusiv
celulele Kupffer), granulocite, limfocite, megakariocite si osteoclaste
• Traversarea MB vasculare include digestie proteolitica a
membranei si forte mecanice
• Ajunse in lichidul interstitial leucocitele migreaza in sensul unui
gradient chemotactic.
 CELULELE IMPLICATE ÎN INFLAMAŢIE

• A. NEUTROFILELE
Celulele dominante în procesele inflamatorii acute. Leucocitoza.
Morfologie – dimensiune - 9-12μm /60-70% celulele circulate sanguine
leucocite granulare, nucleul multilobat, granulaţii fine în citoplasmă colorate
cu coloranţi neutrii
Funcţii – prima celulă care apare în aria lezionată – pe calea sistemului
vascular, prin diapedeză şi direcţionare prin chemotactism
Funcţia principală – fagocitoza – celulelor bacteriene şi a celulelor distruse
Granulele intracitoplasmatice – lizozomi care conţin:
a. mieloperoxidază(MPO) – enzimă antibacteriană, acţionează pe
calea H2O2
b. hidrolazele acide
c. proteaze – elastină, colagen, membranele bazale
d. lizozimul – muraminidaza
e. proteine cationice – inhibă creşterea bacteriană, factor chemotactic
pt. monocite, cresc permeabilitatea vasculară
Acţiunea extracelulară a enzimelor lizozomale intreţine inflamaţia locală.
• B. BAZOFILELE

Morfologie – 8-10μm, 0.5-1% sangele periferic

granule colorate în albastru col. Wright
Granulele conţin - histamină, heparină,
SRS –A ( slow reacting substance of anaphilaxis).
Funcţii – acţionează în tipul I de reacţie de
hipersensibilitate (mediat de IgE)
Reacţia anafilactică la persoanele sensibilizate
Rol şi în tipul IV de hipersensibilitate – dermatita
de contact.
• C. EOSINOFILELE

Morfologie – 10-14μm, 2-4 % in sangele periferic,

nucleu bilobat, granule citoplasmă portocalii (Romanovski),
roşu oranj – eosină
Granulele conţin enzime hidrolitice
histaminaze, arilsulfataza B (inactivează SRS -A)
Distribuţia – sangele periferic
- ţesuturi (eosinocite) – hipersensibilitate,
alergii, infecţii parazitare
Funcţii – chemotactic pt. mastocitele sensibilizate de
IgE(anafilaxie)
- fagocitoză
• D. MASTOCITELE

Dimensiune 10-30μm
• Asemănătoare bazofilelor în structură şi funcţii
• Bazofilele apar mai ales în sîngele periferic şi în focarele de
inflamaţie
• Mastocitele apar în ţesutul conjunctiv, în apropierea vaselor mici de
sînge
• Granulele metacromatice cu coloranţii bazici. Conţin histamină,
heparină, SRS-A
ECF – factorul chemotactic al eosinofilelor
Mastocitele au afinitate mare pentru receptorii de suprafață celulară,
porțiunea Fc a moleculei de imunoglobulină, fiind capabile sa fixeze
imunoglobulinele IgE și antigenul. Acest lucru face ca celulele
mastocitare sa initieze procesul de degranulare, eliberând astfel
mediatori chimici.

Degranularea mastocitelor este indusă de factori fizici, droguri, C3a,

C5a, proteine cationice.
 E. MACROFAGELE
• Sistemul monocit-macrofag – reţea de
macrofage răspandite în tot corpul:
macrofagele alveolare pulmonare, pleurale,
peritoneale, histiocite din ţesuturile
conjunctive,cel. mezangiale, cel. Kupffer,
macrofagele fixe şi mobile din gg. limfatici,
splină, MO.
Macrofagele se dezvoltă din monocitele din
circulaţie.
 E. MACROFAGELE
• Funcţii
1. Fagocitoză –
- Endocitoză – Pinocitoză - extinderea membranei în
jurul particulei cu formarea unei vacuole intracelulare;
- Digestia – enzime lizozomale; Funcţie microbicidă
cea mai importantă pentru organismele încapsulate –
Mycoplasma, Salmonella, Listeria, Cryptococus;
- Opsonizare / receptori de suprafaţă pentru Fc a IgG
şi pentru C3b – ajută M. să fagociteze organismele
opsonizate
M. recunosc microorganismele prin intermediul receptorilor
specifici de suprafata – ex. Receptorii Toll-like (TLRs)
sau Nod-like (NLRs).
 2. Rolul macrofagelor în răspunsul imun

1. Activarea limfocitelor T (LT)

procesare antigenică – prezintă LT în conjuncţie cu MCH pe
suprafaţa M
sintetizează IL -1 care stimulează LT cu eliberarea de IL-2 care
determină completa activare a LT cu proliferarea de subseturi de
LT şi activarea de LB
2. Activarea macrofagelor
LT activate determină mobilizarea şi activarea metabolică prin
limfokine – proces specific. M activate atacă şi distrug
organismele fără să ţină seama de antigenitatea lor.
M. activate prelungesc şi amplifică procesul inflamator
determinand distrugeri tisulare cu eliberarea de enzime înalt
iritative
3. Activarea limfocitelor B (LB)
necesită IL-1, secretată inclusiv de M
activarea LB necesită ca Ac de pe suprafaţă să fie specific,
complementar Ag prezentat pe suprafaţa M. Activarea LB este
ajutată de prezenţa LT-h(helper) care proliferează în răspunsul la
IL-2.
 3. Funcţia secretorie

• factorul stimulator al coloniilor – CFS

• factorul de necroză tumorală – TNF
• interferon alpha – blochează replicarea virală
• precursori ai prostaglandinelor care în conjuncţie
cu IL-1 induc semnele fazei acute a inflamaţiei –
febra şi leucocitoza în sangele periferic, cu
creşterea numărului de PMN imature(deplasarea
la stanga a formulei leucocitare)
 4. Rolul M. în procesele de reparaţie/vindecare

• fagocitează resturile celulare

• sintetizează factori de proliferare
fibroblastică
 LIMFOCITELE
• Sunt observate în toate tipurile de inflamaţii, mai
ales după reacţia acută a neutrofilelor
• Derivă din celulele stem din MO.
• Celulele stem se diferenţiază în limfocite la
nivelul organelor limfoide primare – timus, MO.
• Unele migrează pe cale sanguină spre organele
limfoide secundare – splină, gg. limfatici, ţesutul
limfoid extragg. – ex. inelul Waldayer, plăcile
Peyer, apendice.
 Tipuri de limfocite
LT, LB, L nude(aprox. 1/3)

• Limfocitele T
- denumite după maturarea în timus
- ariile paracorticale şi interfoliculare ale gg. limfatici
- 70% din L din sangele periferic
- diferenţierea celulară - cluster designation – CD
- toate LT sunt CD2+, CD3+
- markerul CD3 este strans legat de TCR(receptorul
pentru Ag al LT)(heterodimer compus din două lanţuri
polipeptidice alfa şi beta)
- prin rearanjare genică se realizează o variaţie a TCR
complementară cu IG de suprafaţă ale LB
 Funcţiile LT în inflamaţie

• a. produc şi eliberează limfokine care

atrag celule cu rol nespecific în inflamaţie
(macrofage, PMN)
• b. LT citotoxice - lizează celulele ţintă fără
lezarea celulelor vecine; rol în infecţia
virală şi rejetul transplantului
• c. LT sensibilizate sunt responsabile de
iniţierea reacţiei de hipersensibilitate
întarziată(hipersensibilitate tuberculinică)
 Limfocitele B

• origine “bursa lui Fabricius”la păsări probabil MO la

om
• periferia ariilor corticale ale limfoganglionilor
• centrii germinativi ai foliculilor secundari
• 15% din L circulante
• receptorii pt. Ag se găsesc sub forma Ig de suprafaţă
– Igs(IgM mononeric sau IgD)
• prezintă pe suprafaţă receptori pentru porţiunile Fc
din IgG şi pt. C3b şi C3d
• se pot diferenţia spre producerea de Ig – plasmocite
• fiecare plasmocit produce un singur tip de Ig – IgG,
IgM, IgA, IgD şi IgE
 Funcţiile LB în inflamaţie

• Ig au funcţie de Ac
• Ac neutralizează toxinele bacteriene
• opsonizare prin IgG
• Ac specifici pentru Ag de suprafaţă
bacteriene(mai ales Gram neg.) cu
bacterioliză în prezenţa complementului
 Limfocitele nude
fără criterii de diferenţiere în LT sau LB

• L. natural killer(LNK)
• majoritatea L. nude
• talie mai mare, citoplasmă granulară
• exprimă CD2+ şi poate exprima TCR
• efect citotoxic nespecific
• Funcţie – rejetul de transplant
- prima linie de apărare infecţiile
virale şi dezvoltarea tumorală
• L. “killer” (LK)
• prezintă receptori pt. IgFc
• pot liza celule ţintă acoperite de AC specifici –
citotoxicitate mediată celular dependentă de Ac
• L. “activated killer”(LAK)
• morfologic şi funcţional asemănătoare LNK dar
cu un domeniu mai mare de celule ţintă
• devin citotoxice după stimularea cu IL-2.
 4. Fagocitoza
• Recunoaşterea
necesită prezenţa de receptori pe suprafaţa celulei care se ataşează
opsoninelor de pe suprafaţa particulei de fagocitat
PMN şi M au receptori pentru porţiunea Fc a IgG şi pt. C3b
• Fagocitarea
constituirea unui fagolizozom cu eliberarea de peroxidaze si hidrolaze;
hidrolazele acide sunt eliberate în fagolizozom; Ca şi Mg sunt necesare
prin degradarea M acestea ajung în spaţiul extracelular
• Degradarea
- mecanisme oxigeno-dependente
- oxidazele membranare generează peroxid de hidrogen
- H2O2 se combină cu MPO (mieloperoxidaza) şi ioni de clorid în
fagolizozomi - cel mai puternic bactericid
- radicali liberi de superoxid
- mecanisme oxigeno-independente
- lizozimul – hidrolizează peretele glicoproteic al bacteriilor
- proteine cationice
- lactoferina
- ioni H+ / determină un pH acid cu supresia cresterii bacteriene
 INFLAMATIA CRONICA
• Inflamatie persistenta care reuneste prezenta
simultana a leziunilor tisulare si a proceselor de
reparatie
• Poate fi rezultatul unui proces de inflamatie
acuta sau sa se constituie de novo
• Se caracterizeaza prin prezenta unui infiltrat
inflamator compus din limfocite, plasmocite,
macrofage
• Vindecarea se realizeaza de obicei prin
constituirea unei cicatrici fibroase.
 Clasificarea inflamaţiilor

• Inflamaţii nespecifice
• Inflamaţii specifice
• Din punct de vedere al evoluţiei
- acute
- subacute
- cronice
Din punct de vedere morfologic
1. Inflamaţii predominent exudative
2. Inflamaţii predominent alterative
3. Inflamaţii predominent proliferative