ADA Gene

A efectuat Gîrdev Olga, M1712

 CUPRINS
1. GENA
Localizare
Structură
Expresie
Substanțe chimice de interacțiune
2. PROTEINA
Caracteristică
Domeniile
Funcții
Proteine de interacțiune
3. ROL MEDICAL
4. PATOLOGII/ SCID
Semnele patologiei
Terapia genică
5. Bibliografie
Location
Chromosome 20
Start: 44,619,522 bp from pter
End: 44,652,233 bp from pter
Size: 32 712 bp
Orientation: minus strand
Structure
•Promoter: not transcribed, 2001 pb
transcription factors in gene
promoter: AP-1, ATF-2, c-Jun
•SIT +1
•12 exons, 11 introns
•19 Enhancers
GH20G044683 – chr20: 44.683.473 - 44.685.949pb;
GH20G044690 – chr20: 44.690.836 – 44.697.249pb;
GH20G044640 – chr20: 44.640.672 – 44,653.156pb;
GH20G044552 – chr20: 44.552.053 – 44.554.878pb;
GH20G044594 – chr20: 44.594.160 – 44.595.504pb;
GH20G044613 – chr20: 44.613.697 – 44.617.067pb;
GH20G044617 – chr20: 44.617.940 – 44.619.515pb;
GH20G044700 – chr20: 44.700.780 – 44.702.100pb;
GH20G044670 – chr20: 44.670.801 – 44.673.059pb;
GH20G044688 – chr20: 44.688.360 – 44.688.509pb;
Enhancers
GH20G044678 – chr20: 44.678.320 – 44.678.469pb;
GH20G044623 – chr20; 44.623.901 – 44.626.796pb;
GH20G044608 – chr20; 44.608.490 – 44.612.180pb;
GH20G044698 – chr20; 44.698.454 – 44.698.735pb;
GH20G044591 – chr20; 44.591.712 – 44.592.957pb;
GH20G044621 – chr20; 44.621.132 – 44.622.310pb;
GH20G044965 – chr20; 44.965.174 - 44.972.677pb;
GH20G044493 – chr20; 44.493.549 - 44.498.361pb;
GH20G044654 – chr20; 44.654.726 – 44.655.854pb;
 The stages of gene expression
Transcription – synthesis of proRNAm
Transcription factors: RNA-polymeraseII + NTP
AML1A; NF-kappaB; NF-kappa B1; ATF; SRF(504 AA); SRF; AP-1; c-Jun;
HNF-4alpha1; HNF-4alpha2; AREB6; COUP; COUP-TF; E47; deltaCREB;
FOXD3; FOXJ2.
 Processing CAP-are 5„...3`: G-Transfera + GTP
polyAdenilarea 3`…5`: PolyA-polimeraza + ATP
Splicing: Ribozime U1-U6

În urma spincing-ului se obțin 9 variante de transcript, dintre care 5 nu conțin secvențe deschise pentru citire,
2 sunt supuse unei descompuneri mediate și doar 2 codifică o proteină:

ADA-201
Cromozomul20: 44.619.522 – 44.651.742; 1539pb; codifică o proteină de 363a.a.
12 exoni 11 introni , 9 domenii

ADA-207
Cromozomul20: 44.619.810 – 44.651.691; 1128pb; codifică o proteină de 339a.a.
11 exoni 10 introni, 8 domenii
Transferul în citoplasmă
Exportine
Mediat de: secvența polyA, proteinele complexului porului nuclear

Translația
Aparatul de translație Maturizarea proteinei
ARNm-matrice
Ribozomi-sediul translației Conformația – Chaperone
Aminoacizi Asocierea polipeptidului sintetizat cu alte
Aminoacizii ARNt-sintetaza polipeptide - proteine complexe
ATP, GTP – sursă de energie pentru diverse etape ale translației
Factorii de translație:
Inițierea eIF-2, eIF-3, eIF-4A, eIF4-B, eIF-5, eIF6
Elongarea eEF-2
Terminarea eRF-2
Substanțele chimice de interacțiune

Etanol Adenosin Cloropren

Isoproterenol Dexorubicin
Inosine

Glicerol Carbon tetraclorid Dexociclin

 Functiile genei ADA
Nivel molecular
Asigură producerea enzimei adenosin deaminaza în toate celulele corpului cu o pondere
mai mare în limfocite

Nivel tisular
Dezvoltă țesutul limfatic

Nivel de organism
Formează sistemul imun care apără corpul de potențialii dăunători ca virusurile și bacteriile
 Proteina Adenosin Deaminaza

Protein symbol P00813-ADA_HUMAN

Size 363 aminoacizi

Molecular mase 40764 Da

Location lymphocytes, the extra peripheral part of the membrane;

cytoplasm, lysosomes; Localized with DPP4 at the cell surface.

Primary function development and maintenance of the immune system

 Domeniile proteinei
Hidrolaza metal-dependentă (familia aminohidrolaza)
Reperul structural cuprinde ioni de metale tranziționale legate în interiorul unei structuri cilindrice.
Acest grup de enzime cuprinde sute de enzime hidrolitice cu un spectru divers de substraturi și reacții.
Membrii au centre mono-sau binucleare din medii activi și joacă roluri-cheie în multe procese fundamentale.

Adenosin/AMP(adenosin monofosfat deaminaza) deaminaza

Catalizează deaminarea hidrolitică a adenozinei în inozină iar AMP deaminaza a AMP(adenozin monofosfat) în IMP
(inosin monofosfat). A fost demonstrat că aceste două enzime împart 3 regiuni care sunt localizate pe reziduurile care
joacă un rol important în catalizarea mecanismelor a acestor 2 enzime.

Adenosine/adenin deaminaza
Adenozin deaminaza transformă adenozina în inozină pe baza substituirii grupei amino într-o grupă hidroxil.
Aceste enzime sunt îndepărtate de AMP.
 Funcțiile proteinei

• Cea mai importantă enzimă implicată în metabolismul purinic.

• Interacționând cu DPP4(dipeptidil peptidaza-4) reglementează adeziunea celulelor

limfocite- epiteliale.

• Necesară pentru cuplarea receptorilor de adenozină A1 și a proteinei G heterocromatinice.

• Joacă un rol important în dezvoltarea embrionului.

 Proteinele cu care interacționează

NT5E
Hidrolizează nucleotidele extracelulare în nucleozide permeabile la
membrană. Expune activitățile nucleozidazei AMP-, NAD- și NMN

PNP
Catalizează defalcarea fosforolitică a legăturii N-glicozidice în
moleculele beta- (deoxi) ribonucleozide, cu formarea bazelor
purinice libere corespunzătoare și a fosfatului de pentoză-1.
APRP (adenin fosforibosiltransferaza)
Catalizează o reacție de salvare care are
UPP1
ca rezultat formarea AMP, care este
Catalizează scindarea fosforilietică reversibilă a uridinei și a deoxiuridinei
mai puțin costisitoare din punct de
la uracil și la riboză sau deoxiriboză-1-fosfat. Moleculele produse sunt
vedere energetic decât sinteza de novo.
apoi utilizate ca surse de carbon și energie sau în păstrarea bazelor
pirimidinice pentru sinteza nucleotidelor.

NT5C1A
Ajută la reglarea nivelurilor de adenozină în inimă în timpul ischemiei și hipoxiei.
 ROL MEDICAL
Deficiența Adenosin Deaminazei este o tulburare metabolică purină care în primul rând afectează dezvoltarea limfocitelor,
viabilitatea și funcționalitatea lor. Toate grupurile rasiale și etnice sunt afectate. Prevalența este mai mare în unele zone
geografice unde există un grad ridicat de consangvinizare în anumite grupuri de populație. Deficiența ADA a fost estimată
să apară în intervalul de la 1: 200.000 la 1: 1.000.000 de nașteri.

Fenotipul clinic include:

Imunodeficiența severă combinată(Severe combined immunodeficiency disease (SCID)), de obicei

diagnosticată între 6 și 12 luni;

Imunodeficiență combinată mai puțin severă, deobicei diagnosticată între 1-10 ani.

Inflamații pulmonare

Moartea celulelor timice

Ineficiența celulelor-T receptoare

Imunodeficiența severă combinată (SCID) sau sindromul Glanzmann–Riniker
-caracterizată de tulburări în dezvoltarea funcțională a celulelor T (limfocite cu rol central în imunitatea
meadiată celular) și B (limfocite implicate în imunitatea umorală), cauzate de numeroase mutații genetice
care duc la prezentări clinice eterogene.
Semne:
Număr redus al receptorilor celulelor-T, mai ales dacă analiza subsetului limfocitelor
Nou-
Relevă o deficiență a limfocitelor T, B, NK,
Născuți
în acest caz se efectuează testarea biochimică pentru deficitul de ADA.

-incapacitatea de dezvoltare
-absența țesutului limfoid (amigdale, noduri limfatice)
Copilărie
-diaree persistentă
-pneumonie recurentă
-numărul total de limfocite este <500/µL (normal pentru nou-născuți: 2,000 la > 5,000)
- Funcția limfocitelor in vitro, măsurată prin răspunsul proliferativ la mitogeni și antigeni,
Laborator
este scăzută sau absentă.
-Imunoglobulinele serice sunt scăzute și nu se observă răspuns specific al anticorpilor
la infecții și imunizări
 TerapiaTerapia
genică genică
a Imunodeficienței severe combinate
a Imunodeficienței severe combinate

• Obținerea unui vector prin modificarea unui virus în condiții de laborator astfel încât să-l facă inofensiv dar încă
capabil să penetreze în interiorul celulei gazdă.

• Celulele stem proprii ale copilului, luate din măduva osoasă, sunt puse în contact cu un vector care conține o
versiune funcțională a genei ADA .

• Odată ce vectorul a pătruns în celulă, acesta eliberează genomul propriu care este apoi înserat în celula gazdă .

• Din acel moment celulele vor fi capabile să producă enzimele prețioase. Odată ce acestea sunt reintroduse în
circulație, celulele stem corectate circulă prin circuitul sangvin și ajung la gazda lor, măsuva osoasă.

• Aici încep să producă toate elementele figurate ale sângelui, inclusiv și limfocitele care în sfârșit permit
organismului să lupte împotriva infecțiilor printr-o cale eficientă.
 Bibliografie

http://www.genecards.org/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

https://ghr.nlm.nih.gov/

https://genome.ucsc.edu/

https://www.youtube.com/watch?v=u-8wvA_fQbk