FARMACOLOGIE

CURS 4

Fixarea medicamentelor pe
receptori
În concepţia actuală, receptorii farmacologici
(farmacoceptorii) sunt “formaţiuni
ale celulelor care au proprietatea de ainfrastructurale
lega mai mult
sau mai puţin specific anumite molecule de:
medicamente, substanţe endogene şi toxice”.
Farmacoreceptorii se găsesc de obicei la nivel
celular, fiind situaţi pe membrana celulară sau în
interiorul celulei, de aceea medicamentele pot
acţiona pe celulelor sau în interiorul
acestora.
suprafaţa
Ultimele cercetări au relevat și alte
sedii:
 Ligand Gated Ion Channels = Receptori de canal ionic
 G-Protein Coupled Receptors = Receptori cuplați la proteina-G
 Enzyme-Linked Receptors = Receptori legați la enzime
 Intracellular Receptors = Receptorii intracelulari
 1. Canalele ionice

Regularizează fluxul ionilor de alungul membranelor celulare

Ex: Receptorii colinergenici nicotinici, GABA-ergicii = răspuns rapid
 Ex. Receptorul nicotinic
pentru acetil
colină

Ligand-Gated Ion Channels

Sursa: http://www.netterimages.com/images/vpv/000/000/012/12946-0550x0475.jpg
 Activitatea

acetilcolinei
Sursa: http://www.netterimages.com/images/vpv/000/000/012/12946-0550x0475.jpg
2. Receptorii cuplați la Proteina–G

Receptorii nicotinici
►Stimulați de către acetilcolină
Rezultă:
►influx de sodiu,
► activarea contractiilor în mușchii scheletici.
GABA-receptorii
►Stimulați de către: benzodiazepine, GABA.
Rezultă:
► influx crescut de clor –>
► hiperpolarizarea celulei
Receptorii
GABA
- ergici

Sursa: http://www.netterimages.com/images/vpv/000/000/012/12946-0550x0475.jpg
 Receptorii

colinergici
Sursa: http://www.netterimages.com/images/vpv/000/000/012/12946-0550x0475.jpg
 Receptorii

adrenergici
Sursa: http://www.netterimages.com/images/vpv/000/000/012/12946-0550x0475.jpg
Receptorii de
cuplare ai
Proteinei G

Sursa: http://www.netterimages.com/images/vpv/000/000/012/12946-0550x0475.jpg
 Proteina G

Peptidele se leagă de Proteina G prin trei subunități:

- alfa (cuplează GTP-ul),
- beta și
- gamma
Cuplarea la ligandul potrivit extracelular =
activarea Proteinei G
-GTP-ul înlocuiește GDP-ul pe subunitatea alfa,
-in disocierea Proteinei G subunitățile interacționează cu
mesagerii secundari, răspunsul: de la secunde la minute

Ex. alfa și beta adrenoreceptorii

3. Receptorii legați la enzime
Activitate enzimatică citosolică specifică ca o
componentă integrantă structură / funcţie
Cuplarea de un ligand extracelular activează sau
inhibă activitatea enzimelor citosolice.
Ex: Insulin receptorii
Durata răspusului: minute până la
ore.
Ex. Receptorii pentru tirozinkinază
4. Receptorii intracelulari

Total intracelulari, liganzii specifici trebuie să difuzeze

în celulă pt. a interacţiona cu ea.

Ex: receptorii steroidici.

 Receptorii steroidici

 Ligandul trebuie să prezinte solubilitate bună în

lipide pentru a putea traversa membrana celulelor
 In cazul receptorilor steroidici complexul ligand-
receptor activat va migra spre nucleu, unde se leagă
de o secventă specifică de ADN, rezultând reglarea
expresiei genice.
 Durata de răspuns este lungă: ore sau zile.
Receptorii nucleari
Ex. Receptorul pt. acidul retinoic
 Structură:
► receptorii au unul sau mai mulţi centri activi

► la centri se fixează grupările active ale farmaconului

 Aspecte preliminare
ale interacţiunii medicament - receptor
Teoria receptorilor pleacă de la principiul că:
O substanţă va deveni activă la nivel celular atunci
când va fi prezent un anumit “partener molecular
de reacţie”.
 Exemple de
„Parteneri de reacție”
Exemple de procese
Acest partener de reacţie (Receptor-R) trebuie să
posede calităţi specifice, astfel încât o anumită
substanţă (sau grupă de substanţe) să poată forma cu
el o legătură chimică (al cărei tip nu joacă de obicei nici
un rol farmacodinamic).
Drept urmare, modificările fizico-chimice ale
proprietăţilor biologice de la locul desfăşurării reacţiei,
vor constitui o “excitaţie” care va declanşa “efectul”.
În general, în cazul fixării, se
formează următoarele tipuri de
legături:
- punţi de hidrogen,
- nepolare (Van der Waals),
- ionice şi
- covalente.
Procesul de cuplare se realizează în principiu în
două etape:
► prima, de ordin farmacocinetic: medicamentul
acumulat se leagă de receptor formând complexul
medicament-receptor.
► Reacţia este reversibilă şi depinde de afinitatea
dintre substanţă şi farmacoreceptor.
O a doua etapă este de ordin farmacodinamic:

Efectul medicamentos este urmarea interreacţiei

substanţă-receptor, respectiv în urma modificărilor
biofizice, biochimice şi fiziologice ale substratului
pe care sunt fixaţi receptorii.
 Medicament
Situaț i posibile ▼

Receptor
▼

Semnal
▼
Ef
ector
▼
Efect
final
Medicament
▼
Receptor
▼
Semnal
▼ ▼
E1 E2
▼ ▼
Ef.1
Ef.2
 Medicament
▼ ▼
Rec1 Rec2
▼ ▼
S1
▼ S2
E1 ▼
▼
Ef. E2
1 ▼
E
f.2
O tot mai multă însemnătate pentru stabilirea
numărului receptorilor şi a proprietăţilor lor este
rata de legare a agoniştilor şi antagoniştilor,
Acesta constă în:
► măsurarea capacităţii specifice de legare
prin intermediul unor substanţe marcate radioactiv
(cu izotopi radioactivi H3, C14).
 Activitatea
şi caracterizarea receptorilor
Relaţiile structură-funcţie ale receptorilor se bazează
pe reprezentarea receptorilor (deoarece atunci când
receptorului i se atribuie proprietăţi chimice, fizico-
chimice şi fizice specifice este de la sine înţeles că
agonistul are o anumită structură complementară).
 Situații posibile:

1. un enantiomer poate ocupa în totalitate locul de cuplare

2. un enantiomer poate ocupa doar parțial locul de cuplare
Presupuneri despre un efect biologic cert al unei
cuplări chimice sunt posibil de făcut dar cu rezerve.

Totuşi, se aplică un tip de principiu: structură

modificată - efect care e aplicat în farmacologie
pentru obţinerea preparatelor analoage: dacă o
substanţă este descoperită ca fiind eficientă, atunci
se încearcă să nu i se modifice părţile active ale
moleculei.
 De exemplu:
- substanţele neuroleptice fenotiazinice
(modificări neimportante în ciclu şi în lanţul de atomi
de carbon la poziţia 10 a moleculei de fenotiazină),
- benzodiazepinicele,
- diureticele saline etc.
Receptorii
mod de acţiune
Conceptul de receptor a fost susţinut prin analogia cu
enzimele, cu al căror centru activ au fost comparaţi
receptorii.

În acest mod, modelul clasic “ cheie-broască” a

aplicat în acţiunea medicamentului: “cheia” fost
medicamentul, iar “ broasca” reprezentată de
este receptor. este
Modificarea formei pe care o are “cheia”, influenţează
clar capacitatea ei de a “intra şi a deschide broasca”.

În mod similar, un antagonist este un medicament

capabil să intre în broască, dar incapabil să
declanşeze răspunsul.

El va rămâne însă acolo prevenind intrarea cheii

“potrivite”.
Situații posibile
Specificitatea medicamentului pentru receptor
este de aşa natură încât de multe ori numele
medicamentului este utilizat pentru a identifica
populaţia de receptori din celulele în care acţionează.
Situații posibile
O problemă de interes particular a fost explicarea
reversibilității imediate a acţiunii medicamentelor (de
ex. prin spălări succesive în preparate tisulare
izolate), în cazul în care acţiunea medicamentului
este dependentă de o legătură chimică între
medicament şi ţintă.

Ipoteza curentă este că:

moleculele medicamentoase care se mişcă
dezordonat în biofază se cuplează cu receptorii lor
atunci când se apropie îndeajuns de mult de aceştia.
Legăturile covalente sau coordinative sunt formate
de către unele medicamente, ca o caracteristică a
modului lor specific de acţiune
(ex: anticolinesterazicele organofosforice).
Legăturile energice de acest tip sunt stabile şi, de
multe ori, caracterizează medicamentele care au o
durată mare de acţiune.
În timp ce apropierea medicamentului de
receptori este favorizată de forţe electrostatice
care acţionează pe distanţe relativ mari (de ex:
potenţialul de cuplare ionică), forţele pe distanţă
scurtă ale legăturilor mai slabe relativ
sunt numeroase aceea
şi suntde importante în
refacerea asocierii atunci când există un grad
înalt de
complementaritate.
Cuplarea medicamentului la receptori este clasificată
ca fiind de: afinitate înaltă / capacitate redusă
Demonstrarea cuplării nu este suficientă pentru
a evidenţia locul în care acţionează medicamentul.
Situsurile la care se cuplează medicamentele dar unde nu
se produce nici un fel de efect asociat, de cele mai
multe
ori sunt de: capacitate mare afinitate (ex:
redusă albuminele plasmatice)
Acestea mai sunt cunoscute ca:
“acceptori” de medicament sau receptori “muţi”
Molecula medicamentoasă se poate decupla de pe
receptor atunci când energia sa cinetică îi este mărită
de coliziunile termice întâmplătoare, la un nivel care
depăşeşte energia de cuplare.
Joncţiunile neuromusculare sunt printre puţinele
entităţi histologice detectabile care conţin numeroși
receptori situaţi la suprafaţa celulei.
Changeux şi col. au demonstrat că receptorul nicotinic
pt. acetilcolină (glicoproteină de 250 kDa) conţine 5
subunităţi funcţionale din care două identice.
Mecanismul de transport (por, canal sau ionofor) prin a
cărui deschidere sau închidere permite pasajul
pulsatoriu al ionilor de sodiu prin membrană este cal
care inițiază răspunsul.
Autorii au emis ideea că, afinitatea situsurilor de
cuplare nu este constantă.
În prezenţa agonistului, conformaţia situsurilor de
legare se modifică, în sensul creşterii afinităţii pentru
agonist.

Pe parcursul fazei activate, poarta ionică se va

deschide tranzitoriu, iar răspunsul fiziologic/
farmacologic se va putea instala.

Dacă agonistul este prezent în continuare, afinitatea

de cuplare va atinge un nivel înalt, timp în care
porţile ionice vor fi închise.
Diminuarea sau absenţa răspunsului, care urmează
după aceasta, poartă denumirea de desensibilizare.

Atât activarea cât şi desensibilizarea sunt prevenite în

prezenţa unui antagonist competitiv, pentru care
situsul aflat în stare de repaus are o afinitate mai mare
decât situsul activat sau desensibilizat.
Mare parte din informaţiile disponibile cu privire la
activitatea canalelor ionice transmembranare şi la
modurile în care medicamentele sau alţi liganzi pot
modula activitatea lor, au fost obţinute recent:
- o micropipetă ultrafină este aplicată pe aria
membranei plasmatice care conţine receptori
nicotinici (ex: neuronii terminali motori).
Utilizând această tehnică a fost posibilă definirea
concentraţiei de acetilcolină necesară pentru:
- a produce deschiderea canalelor ionice,
- a stabili durata deschiderii
- mărimea fluxului de ioni de sodiu care intră
în celulă şi
- efectul medicamentelor.
În încercarea de a propune unele modele care să
explice acţiunea medicamentelor, a fost
termenul de mobilitate, cu referire introdus la
individuali de pe suprafaţa membranelor. receptorii
S-a sugerat că fenomenul de cuplare ar putea induce o
modificare de conformaţie a receptorului membranar
(sau a unui grup de receptori asociaţi).
În consecinţă va avea loc deschiderea unui por din
membrană, care va permite realizarea fluxului ionic.
În continuare, se va produce depolarizarea membranei.
Capacitatea de a se mişca lateral este total
compatibilă cu modelul de tip mozaic fluid pentru
structura membranei plasmatice.

Medicamentele care produc deschiderea sau

blocarea canalelor membranale pentru potasiu sunt
de asemenea de interes pentru reglarea tonusului
musculaturii vaselor sanguine.
 Receptorul
Nicotinic
Acetilcolinic
Unele medicamente pot afecta tonusul muscular, cu
toate că fiecare clasă acţionează la nivelul altui grup
de receptori.

Cu toate că un antagonist poate inhiba acţiunea unui

grup de medicamente prin blocarea receptorilor săi,
ţesutul poate totuşi răspunde în manieră
caracteristică dacă se administrează un medicament
care va activeaza și un alt tip de receptori.
În cazul colinoceptorilor nicotinici, o demonstraţie des
amintită, este cea a alfa-bungarotoxinei, o toxină
extrasă din veninul de şarpe, care se cuplează la
receptori cu afinitate şi specificitate înaltă.
Natura receptorilor
Accesibilitatea studierii enzimelor precum şi
facilitatea de estimare a concentraţiei de substrat şi
produs au permis enzimologiei ca ştiinţă să
avanseze şi să ofere o multitudine de concepte de
valoare în studiul receptorilor.
Receptorul clasic de la suprafaţa celulei este în
mod normal o lipoproteină inclusă sau care
penetrează total membrana plasmatică a celulei,
la fel cum
situsul activ al unei enzime este cunoscut ca fiind o
mică porţiune situată într-o proteină pliată.

Substratul se cuplează la situsul activ care

catalizează o modificare în structura substratului.
Analogia cheie-broască presupune o “ rigiditate”
a reactanţilorşi, ca atare, nu este întru totul
compatibilă, deoarece marea majoritate a
moleculelor medicamentoase sunt “flexibile” ca
structură.
Unele enzime suferă modificări de conformaţie
chimică, iar inducerea unei modificări de
conformaţie a receptorului ar putea fi necesară
pentru acţiunea medicamentului.
În mod evident “ rigiditatea” implică (necesită) o
specificitate completă a medicamentului pentru
receptor.

O astfel de specificitate nu este neapărat necesară,

enzimele pot fi inhibate ireversibil, la fel ca anumiţi
receptori, de către molecule care se leagă covalent
la situsul lor activ.
Un substrat fals se poate cupla cu o enzimă, care
mai apoi se separă la o rată mult mai mică decât
substratul potrivit.

La fel, un antagonist se leagă de receptor, nu

determină nici un răspuns şi rămâne cuplat la
receptor un timp relativ îndelungat.

Diverse enzime, care pot cataliza aceeaşi reacţie

au fost denumite izoenzime.
Diferenţele în aparenta sensibilitate a receptorilor
la o gamă de medicamente activatoare au condus
la conceptele de:
-izoreceptori (ex: receptorii alfa şi beta pentru
adrenalină) şi
-alosterism care descrie o modificare de formă
indusă unei enzime, în urma cuplării la un alt
situs decât cel activ, cu o substanţă diferită de
substratul obişnuit.
Combinarea la aşa-numitul situs alosteric poate
produce o activare alosterică sau inhibarea enzimei
prin modificarea accesului la situsul său activ.

Acest mecanism a fost (de asemenea) utilizat

pentru a explica capacitatea unui medicament de a
modifica acţiunea altuia la situsul receptor.
Liganzi / Receptori
specifici
 Comparaţia dintre mecanismele de acţiune ale celor mai importanţi mediatori care cuplează şi
activează receptorii lor specifici (după Brander, 1991)

Mediator Membrana Interiorul Acţiune Efect Încheierea

celulară celulei
Steroid Difuzează prin Cuplează Permite transcripţia Sinteză mărită de Catabolizarea
membrană proteina genelor proteine reglatoare acestor proteine
receptoare şi la caracteristice reglatoare
ADN steroidului
Agonist Cuplează la situsul de [Na +] creşte Eliberează ionii de Ca2+ Miofbrilele se scurtează [Ca2+] se reduce
nicotinic recunoaştere al [K + ] scade şi deschide canalele după cuplarea Ca2+ şi prin ieşire din
(A.co receptorului, [Ca2+] creşte electrosensibile pt. ionii muşchiul se contractă celulă
) Deschide poarta ionică; de Ca2+
Membrana se
depolarizează

Agonistul Cuplează la β- ATPAMPc; Activează proteinkinaza Fosforilează (activează) Fosfatazele

Βeta- adrenoceptor care concentraţia A dependentă de enzima ţintă, iar dezactivează
adrenocept complexează proteina AMPc creşte AMPc acţiunea este enzima,
or G. Aceasta se leagă de exprimată, de ex: fosfodiesteraza
(a GTP şi activează lipoliza hidrolizează
drenalina) adenilat ciclaza. AMPc.

Ionii Traversează canalele Majoritatea CAM –Ca2+ activează Funcţia în cauză este Ionii de Ca2+ sunt
de calciu pt. Ca2+ cuplează cu kinazele dependente. Mai modulată în sens pompaţi în afara
CAM modifică proteinele pozitiv. celulei.
membranare Ca2+ se Permeabilitatea se Enzimele
cuplează cu troponina C modifică. inactivate prin
Muşchiul se defosforilare
contractă.
Agonistul Cuplează cu receptorii IP3 difuzează în Activează receptorul RE Eliberează Ca2+ legat, Reciclat în PI
Alfa – care mobilizează Ca2+, RE Proteinkinaza C este iar funcţia dependentă mebranar.
adrenocept Activează fosfolipaza DAG intră în activată este stimulată, ex:
or C, Scindează PI contact cu vasoconstricţia
(noradre- bifosfatul în IP3 şi DAG. proteinkinaza C Fosforilează proteina
nalina) ţintă, ex:
colinoceptorul nicotinic
De aceea nu au fost surprinzătoare cazurile în care
s- a demonstrat că medicamentele sunt capabile să
inhibe enzimele “in vitro”,
Cu toate că nu rezultă automat că acest mecanism
este relevant pentru acelaşi medicament “in vivo”.
Demonstrarea procesului depinde de stabilirea unei
relaţii între:
 doză,
 concentraţia locală şi
 gradul de inhibare al răspunsului.
Inhibarea enzimelor poate fi realizată prin mai
multe mecanisme:
situsul activ poate fi blocat ireversibil de către un
antagonist care se leagă covalent (ex: metalele grele);
inhibarea reversibilă se poate obţine prin utilizarea
unor agenţi care sunt asemănători structural cu
substratul fiziologic dar care disociază relativ încet de
enzimă (ex: fizostigmina şi colinesteraza).
Astfel de agenţi pot acţiona (de asemenea) ca
“substraturi false”, adică pot fi “procesate” de către
enzime într-un produs fals.
Medicamentele mai pot efectua inhibarea
enzimelor prin interferarea sintezei acestora sau
prin îndepărtarea cofactorilor esenţiali.

Un alt exemplu este în produselor

cazul
sisteme enzimatice
benzimidazolice, unde(fumarat
acestea reductaza şi
interferează
succinat decarboxilaza), sedii de sinteză ATP,
pentru metabolismul energetic al
esenţiale
helminţilor.
O cale de caracterizare a receptorilor constă în
izolarea şi studierea lor.

Iniţial s-a încercat izolarea receptorilor nicotinici de

acetilcolină dintr-un ţesut în care aceştia sunt într-o
densitate mare: organul electric al peştilor.

Cuplarea unui agonist “in vitro”, nu se poate face în

aceleaşi condiţii ca “in vivo” şi, de aceea, o apreciere
exactă a capacităţilor funcţionale ale receptorilor nu
este deocamdată posibilă.
 Izolarea
şi identificarea receptorilor
De asemenea, activi ai enzimelor pot fi
centrii percepuţi ca
receptori.
Pentru declanşarea unei anumite excitaţii
sunt necesare fie:
atingerea unui anumit număr de situsuri cuplate,
cuplarea unui anumit număr de receptori
pe unitatea de timp (rata de cuplare a receptorilor).
Recunoaşterea rolului proteinelor receptoare din
citosol în cuplarea cu hormonii steroizi (prin
legarea la nucleu şi prin inducerea în final a
sintezei unei proteine specifice structurale sau
reglatoare), a stabilit clar mecanismul care face
conexiunea dintre legarea unui mesager chimic la
un situs specific şi exprimarea răspunsului celular
caracteristic acelui mesager.
 Definirea
agoniştilor şi antagoniştilor
Substanţele care stimulează receptorii poartă
denumirea de agonişti.

Aşa este, de exemplu, morfina care se fixează pe

receptorii de opiacee (OR) (rezultatul fiind efectul
analgezic şi deprimant al centrului respirator).
Antagonistul său, nalorfina, păstrează acţiunea
analgezică dar produce un efect excitant al
centrului respirator (de aceea este întrebuinţat
în intoxicaţia cu morfină).

Agonistul este de fapt un medicament care se

poate cupla cu un receptor şi poate produce un
răspuns pozitiv din partea ţesutului în care
sunt
localizaţi receptorii.
Răspunsul maxim
este considerat acela a cărui intensitate nu poate
fi depăşită prin administrări ulterioare de agonist
(prin creşterea concentraţiei agonistului).
Agoniştii puternici proprii organismului (cum sunt
de exemplu acetilcolina, noradrenalina şi
histamina) se identifică printr-o viteză mare de
cuplare - decuplare.
În acest context se clarifică imaginea despre utilitatea
receptorilor, cu privire la antagonismul competitiv al
substanţelor:
agoniştii sunt substanţe care cuplează la receptori şi
induc modificarea proprietăţilor celulare (afinitate
mare şi “activitate intrinsecă”),
 antagoniştii competitivi leagă reversibil de
aceeaşi
se receptori, însă nu vor induce nici o modificare
(afinitate mare, “activitate intrinsecă” absentă) dar
blochează o parte din receptori (scade concentraţia de
receptori activi) astfel încât agonistul îşi va pierde din
eficienţă (exemple: acetilcolină - atropină;
acetilcolină
- D-tubocurarină; noradrenalină - simpaticolitice;
histamină - antihistaminice).
1. Agoniștii
De prezenţa sau absenţa receptorilor potriviţi va
depinde dacă o celulă va răspunde la administrarea
unui mesager chimic de tip:
- exogen sau
- endogen.
Natura răspunsului oricărei celule activarea
la receptorilor săi depinde doar de
celulă.
Se va produce acel răspuns care reprezintă funcţia
sa obişnuită (ex: celulele musculare se contractă
dacă depolarizarea membranei de la
joncţiunii neuromusculare depăşeşte nivelul
critic). un
nivel
Antagoniştii
Antagonist
este considerat un medicament care dacă este
administrat înainte sau concomitent cu
agonistului va diminua sau aboli răspunsul agonistului.
administrarea
Se spune despre antagonism că este:
 permanent,
 ireversibil sau
 non-competitiv,
dacă intensitatea va rămâne neafectată în prezenţa unei
concentraţii crescânde de agonist.
Antagonismul unui medicament faţă de capacitatea de
generare a răspunsului, a unui alt medicament este un
răspuns negativ care poate fi redat prin curbele doză –
efect.
Prin definiţie, antagonismul este non-competitiv atunci
când, în prezenţa unui antagonist, agonistul nu mai
este capabil să producă efectul maxim, indiferent de
creşterea concentraţiei sale.
În această situaţie, curbele doză-efect ale agonistului în
prezenţa unei concentraţii treptat crescânde de
antagonist vor deveni progresiv mai puţin înclinate, iar
efectul maxim posibil va scade pe măsură ce
concentraţia de antagonist creşte serial.
Dacă concentraţiei agonistului reduce
chiarsau depăşeşte antagonismul,
creşterea
antagonismul poartă denumirea de: atunci

 temporar,
 reversibil sau
 competitiv.
Antagoniștii
Reducerea competitivă sau non-competitivă a
răspunsului la un agonist sunt tipuri ale
antagonismului farmacologic.
Când un medicament reduce efectul altuia prin
inducerea unui răspuns contrar, prin activarea
unui alt tip de receptori, vorbim de antagonism
fiziologic.
De exemplu,
medicamentele antihistaminice blochează farmacologic
acţiunea histaminei, însă efectele histaminei pot fi
realizate fiziologic şi de către adrenalină.

În intoxicaţiilor, absorbţia continuă de

tratamentul tractul gastrointestinal poate fi uneori
substanţă din transformarea toxicului într-o
prevenită prin formă
insolubilă.
Mesagerii secundari
În ultimii ani s-au realizat progrese în identificarea
modurilor prin care cuplarea diverşilor mesageri
chimici de proteinele receptoare specifice din
membrane conduce la o intensificare sau o
reducere a funcţiei celulare.

de obicei, acest fenomen se traduce printr-o rată

modificată de intrare sau de sinteză a unor aşa-
numiţi mesageri secundari.
 în acest caz, contrastant cu complexul: hormon
steroid – proteină receptoare citosolică, complexul
medicament - receptor nu va fi efectorul intracelular
final.
 În acest caz, integrarea cuplului medicament -
receptor şi activarea aparatului funcţional al celulei
va fi efectuată de către un mesager secundar
intracelular.
Mulţi mediatori chimici, incluzând de
ex.: - neurotransmiţătorii,
- hormonii endocrini şi
- hormonii tisulari,
consecutiv complexării cu receptorii membranari
aceștia pot determina activarea sau
respectivi, localizat la nivelul membranei a enzimei
inhibarea
adenilat-ciclaza.
Concentraţia de AMP ciclic dincelulă va creşte
mediatorul va acţiona şi ca un mesager
intracelular, A, acele enzime
reglând prin intermediul protein-kinazei
care vor media răspunsul caracteristic al celulelor.
De aici derivă termenul de mesager secundar.
În esenţă, complexul medicament-receptor are afinitate
mărită pt. adenilat-ciclază, formând un complex mare.
În fapt, o proteină realizează cuplarea dintre complexul:
medicament + receptor + adenilat - ciclaza
şi leagă nucleotida guanozin-trifosfat (GTP).
Activitatea maximă a adenilat-ciclazei necesită
prezenţa ansamblului dintre medicament - receptor,
proteina cuplantă, GTP şi enzima.
GMP ciclic este un alt mesager intracelular,
sintetizat de enzima guanilat-ciclaza.
O însemnătate practică a acestui fapt este că
nivelurile concentraţiilor nucleotidelor ciclice pot fi
monitorizate.
Colinoceptorii muscarinici sunt şi ei mediaţi enzimatic.

Aceștia sunt capabili, în urma cuplării unui agonist

muscarinic, să cupleze la interiorul membranei
celulare cu proteina ce leagă guanozin 5’-
(proteina G). fosfatul
 S-a demonstrat că acest complex este capabil să:
- inhibe adenilat-ciclaza,
- activeze guanilat-ciclaza,
- mărească conductanţa ionilor de potasiu (cord),
- reducă conductanţa ionilor de potasiu (SNC)
- uşureze activitatea trifosfoinozitid-fosfolipazei.

Acţiunea este dependentă de sediu,

în fiecare dintre aceste cazuri, receptorul se
va cupla la o proteină G diferită.
 Ionii de calciu
Sunt considerați mesageri secundari intracelulari de
mare importanţă.
Concentraţia lor liberă poate fi mărită nu doar prin
agenţii depolarizanţi ai membranei care acţionează la
receptorii cuplaţi la porii membranei (ex: acetilcolina),
dar şi prin intermediul altor câteva mecanisme (ex:
medicamente, hormoni sau neurotransmiţători) care
acţionează asupra receptorilor de mobilizare a ionilor de
calciu.
Ionii de calciu mai sunt implicaţi în eliberarea acidului
arahidonic din fosfolipidele membranei de către
fosfolipazele activate, iniţiind astfel sinteza de
prostaglandine și leucotriene (mesageri extracelulari).
În timp ce (în trecut) cercetările s-au axat pe intrarea
calciului prin canalele electrosensibile în celulele
excitabile electric, ca mecanism de creştere a
concentraţiei ionilor de calciu în citosol,

Studiile actuale efectuate asupra RE = reticulului

endoplasmic din fibra musculară au relevat faptul că,
eliberarea calciului cuplat din interiorul celulei,
reprezintă un mecanism alternativ care conduce la
acelaşi rezultat (creşterea concentraţiei intracelulare).
Mai târziu, s-a relevat și implicarea fosfolipidelor
membranare în turnoverul celular al ionilor de calciu.
În acest caz, fosfolipaza C (enzimă activată de receptori
şi situată în membrană) clivează fosfatidil inozitolul (PI)
în:
- diacilglicerol (DAG) şi
- inozitol-1-fosfat,

stadiu în care ionii de calciu intracelular vor fi eliberaţi.

DAG este la rândul lui un alt mesager secundar
care activează protein-kinaza C înainte de a fi
resintetizat în PI.
Recent s-a demonstrat că:
-fosfolipaza C hidrolizează o a doua fosfolipidă
membranară,
- fosfatidil inozitol bifosfatul (PIP2), eliberând:
-DAG şi trifosfoinozitol (IP3), acesta din urmă un
puternic “eliberator” al calciului legat la reticului
endoplasmic.
La fel ca DAG, IP3 este reciclat la PI membranar.
Concluzie

Structura moleculară este primul determinant al

activităţii medicamentoase a unei substanţe chimice.
Tipul de răspuns produs depinde de funcţionarea
normală a locaţiei la care proprietăţile moleculare ale
medicamentului îi permit acestuia să persiste, să se
acumuleze şi să se cupleze.
 Vă mulțumesc pentru atenție!