ANTIINFLAMATOA

RELE
NONSTEROIDIENE
Daniela Opris-Belinski
Hippocrates 460-377 IC Felix Hoffmann 1868-1946 Sir John Vane 1927-2004
AINS PRINTRE CELE MAI FOLOSITE
MEDICAMENTE
 > 20 de produse disponibile in momentul de fata (DCI)
 Utilizare larga, majoritatea specialitatilor medicale
 Efect: - antiinflamator
- antialgic
- antipiretic
- altele…..
 Variatia efectului in functie de doza administrata (aspirina, ibuprofen etc)
 Atentie la efectele adverse!
 CARACTERISTICILE
CICLOOXIGENAZELOR
CONDITII
FIZIOLOGICE COX

COX-1 COX-2
constitutiva inductibila

LEUCOCITE SINOVIOCITE CELULE

MUCOASA ENDOTELIALE
GASTRICA
TROMBOC RINICH
IT I PGI2, PGE2
ENDOTELIU
• INFLAMATIE
TxA2 PGI2, PGE2 PGI2, PGE2 • NEOPLAZII
• ALZHEIMER
Vasoconstricti Vasodilatatie Mentine perfuzia renala
e Efect  eliminarea de
Agregare citoprotector Na si K COX 2 constitutiva
plachetara (concentratii mici)
creier, rinichi,
 BLOCAREA CICLOOXIGENAZELOR

COX-1 COX-2
EFECTE ADVERSE EFECTE
• digestive AINS • antiinflamatoare
• renale • antialgice
• antipiretice
• antineoplazice (polipoza
colonica)
• incetineste progresia
bolii Alzheimer
 BAZELE MOLECULARE ALE
INHIBITIEI COX2 SPECIFICE
COX-1 COX-2

COXIB

Acid
Arachidonic
N
N
Arg 120 Acid
Arachidonic

N N Arg 120“buzunar
lateral”

COXIB
Diferente structurale
intre COX1 /COX2
 FARMACOCINETICA AINS
 Absorbtia
 Transport 95% legate proteine plasmatice
 Distributia tropism zonele lezate
 Metabolizare hepatica, ciclul enterohepatic
 Eliminare hepatica, renala
 T1/2 < 6 h aspirina, diclofenac
> 6h fenilbutazona, meloxicam, piroxicam
CLASIFICAREA AINS IN FUNCTIE DE
INHIBITIA COX
Grupul international de studiu al coxibilor

 COX1 specifici : Aspirina < 375 mg

 COX nespecifici: AINS clasice
 COX 2 selective : Meloxicam, Nimesulide
 COX2 specifice : Rofecoxib, Celecoxib, Lumiracoxib,
Etoricoxib (EMA)
 Eficacitate clinica

Siguranta
 AINS – EFECTE ADVERSE
 Gastrotoxicitatea reprezintă 50-60% din toxicitatea
totală
 toxicitatea renala, hepatica, hematologica

6
a. aspirină
b. salsalat 5
c. naproxen
d. sulindac 4
e. piroxicam
f. tolmetin 3
g. fenoprofen
h. diclofenac 2
i. ketoprofen
j. ibuprofen 1
k. indometacina
l. meclofenamat
0
a b c d e f g h i j k l

Fries J., Curr. Opin. Rheum. 1996, 8 (Suppl.): S3-S7

 TOXICITATE

GASTROINTESTINALA
EFECTELE DIGESTIVE ALE EFECTELE DIGESTIVE ALE

PROSTAGLANDINELOR AINS – INHIBITIE PG via COX
1. Cresterea barierei mucus 1. Scad secretia mucus
2. Cresterea secretiei bicarbonat 2. Scad secretia bicarbonat
3. Scaderea secretiei acide 3. Cresc secretia acida

Spectrul leziunilor digestive:

 EROZIUNI
 ULCER GASTRIC
 HEMORAGII
 PERFORATIE

 Leziunile gastrice: > 20% din pacientii care iau AINS cronic
 Pot determina complicatii severe
 FACTORI DE RISC PENTRU EA
DIGESTIVE
 varsta >65ani
 antecedente ulcer
 doze mari AINS Contracarare efecte adverse
 asocieri AINS
-alte AINS MISOPROSTOL
-cortizonice IPP
-anticoagulante COXIBI
 infectie Helicobacter pylori AINS SELECTIVE
 fumat, alcool, cafea
 adm inhibitori receptori H2

! Administrarea de misoprostol/IPP nu scade riscul de leziuni intestinale!

 Stratificarea riscului GI al AINS
ACG PRACTICE GUIDELINES
Pacienţii cu risc crescut de toxicitate GI a AINS

Risc crescut
1. Antecedente de ulcer complicat, mai ales dacă este recent
2. Factori de risc multipli (>2)
Risc moderat (1-2 factori de risc)
1. Vârsta >65 ani
2. Doză crescută de AINS
3. Antecedente de ulcer necomplicat
4. Administrare concomitentă de acid acetilsalicilic (inclusiv în doză mică),
corticosteroizi sau anticoagulante
Risc scăzut
1. Fără factori de risc
H. Pylori este un factor de risc independent şi aditiv şi trebuie să fie abordat
separat (a se vedea textul şi recomandările).
Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738
 DISTRIBUTIA COX LA NIVEL
ENDOTELIAL SI RENAL
 COX 1: - exprimata constitutiv in cele mai multe tesuturi
- regleaza sinteza de PG
 COX 2: - rol important in inductia inflamatiei dar…
- exprimata constitutiv in macula densa si medulara renala¹´²
- exprimata constitutiv la nivele scazute in celulele endoteliale³

Sinteza de prostaciclin (PGI2) - rol vasodilatator - este mediata de

activitatea COX2 la nivelul celulelor endoteliale macrovasculare

1. Hao CM, Breyer MD. Hypertension and cyclooxygenase inhibitors. Target: the renal medulla. Hypertension. 2004;44:396–397.
2. Harris RC, Zhang MZ, Cheng HF. Cyclooxygenase-2 and the renal angiotensin system. Acta Physiol Scand. 2004;181:543–547.
3. Fitzgerald  G.A., Austin  Y.C.S.; COX-2 inhibitors and the cardiovascular system. Clin Exp Rheumatol. 19 (Suppl 25) 2001:S31-S36.
4. Rodriguez  L.A.; The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease. Fusion of clinical pharmacology and pharmacoepidemiologic data. Clin Exp Rheumatol. 19
(Suppl 25) 2001:S41-S44.
 EFECTELE CARDIORENALE
ALE PG VS AINS
Efecte AINS/COXIBI
Rolul PG renale  VASOCONSTRICTIE
Scade perfuzia renala, scade FG

 VASODILATATIE  RETENTIE Na/apa

Mentin FPR, FG  HIPERKALIEMIE

 NATRIURETIC CONSECINTE:
 KALIURETIC  EDEME, HTA, K
 INSUFICIENTA CARDIACA
 IRA, N. INTERSTITIALE
 RELATIA DINTRE HTA SI
CONSUMULUI DE AINS?
AINS ACID ARAHIDONIC

CICLOOXIGENAZA
↓ PGE2 /PGI2
Vasoconstrictie,
antagonizare medicatie

Retentie Sodiu (30%)

Hipovolemie/
 Edeme Periferice varstnici
 HTA
 IC
 EFECTUL AINS ASUPRA TENSIUNII
ARTERIALE LA VARSTNICI
7
Cresterea cu 5 mmHg a TA SISTOLICE
Placebo (n=16)
6
Naproxen 500 mg bid (n=17)
Celecoxib 200 mg bid (n=17)
LS mean change from baseline ± SE

4
Rofecoxib 25 mg qd (n=17)
3

0 TA diastolica
-1

-2

TA sistolica

-3
Modificarile TA dupa 14 zile tratament
Schwartz JL, et al. EULAR, 2001. Abstract SAT0055.
 EFECTUL AINS ASUPRA
MEDICATIEI ANTIHIPERTENSIVE
 Scaderea efectului medicatiei antihipertensive in grade variate:

- diuretice: minim
- BCC: minim
- IEC: moderat
- BB: important (medie + 7 mm Hg): inhibitia PG ar putea creste
sensibilitatea la efectele vasoconstrictoare ale SN simpatic
 Atentie la combinatii!

1. Nietert PJ, et al: Comparison of changes in blood pressure measurements and antihypertensive therapy in older, hypertensive, ambulatory care patients prescribed celecoxib or rofecoxib.
Pharmacotherapy 2003, 23(11):1416–1423.
2. Lopez-Ovejero JA, et al: Effects of indomethacin alone and during diuretic or beta-adrenoreceptorblockade therapy on blood pressure and the renin system in essential hypertension. Clin Sci
Mol Med Suppl 1978, 4:203s–205s.
3. Aldjadhei J, et al, Comparative effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on blood pressure in patients with hypertension, BMC Cardiovascular Disorders 2012, 12:93
4. Epstein M, Oster JR: Beta blockers and renal function: a reappraisal. J Clin Hypertens 1985, 1(1):85–99.
Francesco Lapi et al

 Studiu retrospectiv de cohorta 487 372 pacienti HTA/22 000 ctrl

 2215 cazuri de IRA in 5,9 ani de urmarire (7/10 000 persoane ani)

- IEC/ARB + AINS: nu s-a corelat cu riscul de IRA

- IEC/ARB + diuretic + AINS = + 31% a riscului de IRA
 Riscul cel mai mare in primele 30 de zile de administrare
 ROLUL PG IN MENTINEREA
HOMEOSTAZIEI
CARDIOVASCULARE
COX 1 COX 2
(plachete) (endoteliu)

TxA2 PGI2
prostaciclina

•agregare plachetară, •inhibă agregarea plachetară

•vasoconstricţie, •inhiba adeziunea leucocitara
•proliferare celule musc.netede •vasodilatatie

1
 INHIBITIA SELECTIVA COX2 VS
NONSELECTIVA
Modele experimentale:
-deficienta receptori PGI2- COXIBII
creste risc trombotic AINS

-deficienta r. PGI2,TXA2
CLASICE
scade riscul trombotic

COX-1 COX-2
constitutiva inductibila

TROMBOCI CELULE
TTxA ENDOTELIALE
2 TEORETIC!!!! PGI2
AINS clasice scad risc trombotic
Coxibii cresc riscul trombotic !!
 ROFECOXIB - APPROVE –
EVENIMENTE ATEROTROMBOTICE

·Rofecoxib 25

Placebo

Bresalier RS et al.-NEJM 2005;352:1092-1101

 Constientizarea efectelor adverse ale AINS (gastrointestinale, cardiovasculare)
 Studii observationale pe cohorte mari pentru elucidarea riscului AINS selective
si nonselective
 Atentionari FDA, EMA privind utilizare AINS
 GHID Stratificarea riscului
DE PRACTICĂ ACG GI al AINS
ACG PRACTICE GUIDELINES
Rezumatul recomandărilor pentru prevenţia complicaţiilor ulcerului indus de AINS

Riscul gastrointestinala

Scăzut Moderat Crescut

Terapie alternativă dacă

Doar AINS (AINS cel mai
NSAID+IPP/ este posibil sau inhibitor
Risc CV scăzut puţin ulcerogen în cea mai
misoprostol COX-2
mică doză eficientă)
inhibitor+IPP/misoprostol

Risc CV crescutb (doză De evitat AINS sau inhibitori

Naproxen + Naproxen +
mică de acid acetilsalicilic COX-2. De administrat
IPP/misoprostol IPP/misoprostol
necesară) terapie alternativă

a
Riscul gastrointestinal este stratificat în scăzut (fără factori de risc), moderat (prezenţa a unul sau doi factori de risc) şi crescut (factori de
risc multipli sau complicaţii ale unui ulcer în antecedente sau administrarea concomitentă de corticosteroizi sau anticoagulante). bRiscul CV
crescut este definit arbitrar drept necesarul de acid acetilsalicilic pentru prevenţia evenimentelor CV severe. Toţi pacienţii cu antecedente de
ulcer care necesită AINS trebuie testaţi pentru prezenţa H. pylori, iar dacă este prezentă infecţia, trebuie administrată terapia de eradicare.

Adaptat dupa Guidelines for Prevention of NSAID-related Ulcer Complications, Frank L. Lanza et al, Am J Gastroenterol 2009, 104:728-738
 Studiu de non-inferioritate (24 081 pts)– deces de cauza cv, aparitia IMA
sau AVC non-fatal: celecoxib vs naproxen sau ibuprofen
 ALTE EFECTE ADVERSE
 HEPATICE  ALERGICE
 Crestere enzime serice (TGP/TGO)  Respiratorii
 Colestaza rinita
 Sindrom hepatorenal polipoza
astm bronsic
 Cutanate

eritem multiform
 NEUROLOGICE
urticarie
 cefalee,
dermatite exfoliative
 ameteli
 meningita aseptica
 ADMINISTRARE AINS
CONDITIONATA DE:
 Interactiuni medicamentoase

Potenteaza: antidiabetice orale

anticoagulante!!!!!!!!!!!!
digoxin, litiu
metotrexat
Scade efectul: diuretice, betablocante, inhibitori enzima conversie
 Efecte adverse
 Patologia conexa bolnav
 ASPIRINA
 MEC. ACTIUNE- acetileaza ireversibil COX
 FARMACOCINETICA
Absorbtie rapida
T1/2 dependent doza
Doza mici 2-4h
Doze mari >15h
Eliminare renala
 INDICATII: antiagregant plachetar 75-375mg
antiinflamator 3-8g/zi
antialgic, antipiretic 2-3g/zi
uricozuric 4g/zi
 DERIVATI ACID ACETIC
 INDOMETACIN  DICLOFENAC
Foarte bun AI
T1/2 scurt
T1/2 variabil
Doze 100-150mg/zi
Indicatii :SS,PR, guta, ba
Doze 75-150mg/zi Efecte adverse-toxicitate
Efecte adverse
hepatica
specifice: cefalee, ameteli, stari - determinare periodica
confuzionale TGP,TGO
 SULINDAC: • ACECLOFENAC 200
Nu are efecte adverse renale mg/zi
 KETOROL
 efect analgezic comarabil opioizii
 DERIVATII ACID PROPIONIC
 IBUPROFEN  NAPROXEN
F. bun analgezic F.bun antiinflamator 1 g/zi
T1/2 scurt T1/2 >12 h
Doze: Risc cv mai mic! (metaanaliza)
600-1200mg/zi efect analgezic  KETOPROFEN
>1200mg/zi efect AI F bun analgezic
Efecte adverse –nervoase T1/2 scurt
meningita aseptica limfocitara (LES)
Doza 300mg/zi atac
150mg/zi intretinere
 DERIVATII ENOLICI
 FENILBUTAZONA  PIROXICAM
Cel mai bun AI T1/2 50h
Cel mai toxic Doza 20-40mg/zi
T1/2 > 60h Efect maxim 7 zile
Efecte adverse: - RETRAS!
Retentie hidrosalina  MELOXICAM
Agranulocitoza T1/2 lung
Anemie aplastica Doza 15mg/zi
Dermatite exfoliative Toleranta dig. buna
Hepatite granulomatoase
 DERIVATI NEACIZI
 CELECOXIB

Specific COX2
Toleranta dig buna
 NIMESULIDE
Doza 200- 400mg/zi
T1/2 - 5h
Contraindicat la pacientii cu AVC, BCI,
Doza 200mg/zi factori risc aterotrombotic
 ETORICOXIB 30, 60,90,120mg

indicatii artroza, PR, SA, atac acut guta

AINS TOPICE
 RECOMANDAREA 4

• Tratamentele topice sunt preferabile fata de cele sistemice datorita motivelor legate de
siguranta

• Tratamentul topic reprezinta prima linie terapeutica

• Studiile au evidentiat eficienta similara pe durere

• Tratamentul sistemic poate fi de preferat cand un numar mare de articulatii este afectat

39 02/05/2022
 CONCLUZII AINS

 Utile in tratamentul simptomatic al inflamatiei si durerii

 Raspuns bun 7-10 zile
 Nu se recomanda combinatii AINS
 AINS specifice COX2 toleranta dig buna
 Coxibii contraindicati la pacientii cu factori risc aterotrombotic si la
cei cu BCI, AVC