SINDROMUL CUSHING

Frecventa
• Maladie rara
– NIH < 200.000 persoane in US
– Orphanet 1/2000
• Incidenta anuala 0,7-2,4/1milion
• Prevalenta >
– 2-5% DZ, obezitate, osteoporoza
– 5-20% incidentaloame
 SINDROMUL CUSHING - clasificare
prevalenta Ponderea
adult/ copil %

ACTH dependente
Hipofizar (boala Cushing) 1,2 – 1,7 / 68 / 35
Ectopic (ACTH, CRH) milion . an 14 - 15
Iatrogen (tratament cu ACTH)

ACTH independente
Adenom de suprarenala 0,6/mil.an 9-10 / 51
Carcinom de suprarenala 0,2/mil.an 8 / 14
Hiperplazie macronodulara bilaterala
ACTH independent (AIMAH)
Afectare nodulara primara pigmentata
asociata cu sd.Carney
Sd.McCune Albright
Iatrogen (tt cu glucocorticoizi)

Lindhholn J et al, JCEM, 2001, 86(1)

 Boala Cushing

±
CRH

± DXM inhiba ACTH la

concentratii foarte mari
ACTH 

Cortizol 
Ritm circadian pierdut
 Boala Cushing 70 % din total
F/B = 3 – 8 / 1

1.HIPOFIZA 20 – 40 ani

• Microadenom
–bazofil sau cromofob, neincapsulat, situat in zona anterioara
–cu granulatii in care imunohistochimic se identifica
• ACTH,  LPH,  endorfine
–microadenom
• 80 –90 % au < 10 mm
• 50 % < 5 mm (chiar 2 mm)
• Macroadenom
2.CORTICOSUPRARENALA
• Hiperplazia zonei fasciculate si reticulate cu conservarea zonei
glomerulate
–In adenoamele secretante de ACTH suprarenalele ajung de la
8-10 g la 12 –24 g
• Hiperplazia nodulara bilaterala
–macronoduli situati in SR general hiperplazica
–nodulii pot evolua catre autonomizare prin probabile modificari
ale ACTH-R
 Sindromul Cushing
prin secreţie ectopică de ACTH
DXM NU inhiba ACTH nici
la concentratii foarte mari
-
CRH 
ACTH    -
ACTH 

Cortizol   
Aldosteron  Ritm circadian pierdut
 Sindromul Cushing 15 % din total
B/F=3/1
prin secreţie ectopică de ACTH 40 – 60 ani

• Carcinomul pulmonar cu celule mici 50 %

• Carcinom pancreatic insular
• Carcinoid
– pulmonar, intestinal, timic, pancreatic, ovarian
• CMT
• Feocromocitom
 Secretia ectopica de CRH din unele carcinoide poate
mima tabloul unei boli Cushing

Etiologia sd.Cushing paraneoplazic

la St. Bartholomew's Hospital 1969-2001
Sindromul Cushing ACTH independent

- DXM NU inhiba secretia de

cortizol nici la concentratii foarte
CRH  mari

ACTH 

Aldosteron 
Cortizol 
Ritm circadian pierdut
 Sindromul Cushing ACTH independent
Forma Caracteristici

Adenom  10 % din hipercortizolisme

CSR  tumori monoclonale (posibil de mutatii ale
receptorului cuplat cu proteina G)
 tumora incapsulata de 1-6 cm in care predomina
celulele fasciculatei
Carcinom  < 10 % din cazuri
CSR  virsta medie de detectare 38 ani
 tumora initial incapsulata
- poate cintari de la 100 g la citeva kilograme

- invadeaza structurile vecine

- determina metastaze
 tumorile < 5 cm au prognostic mai bun
 Sd. Cushing – fiziopatologie
GLUCOCORTICOIZI
Metabolism proteic Catabolism, antianabolism
Metabolism glucidic Hiperglicemiant – cresterea rezistentei la insulina
Metabolism lipidic Lipoliza in zona membrelor (receptori de insulina redusi)
Redistributia grasimilor in zona facio-tronculara (receptori de
insulina)

Efecte generale Obezitatea facio-troculara

Tegumente Subtiere, atrofia epidermului aparitia striurilor purpurice
(vergeturi)
Muschi Topirea maselor musculare ( mai putin evidenta cind exista
hiperandrogenie)
Vase Fragilitate vasculara ( pierderea cementului intercelular)
Os Osteoporoza
Ochi Cataracta precoce si glaucom
SNC Euforie initiala urmata de depresie si tendinte suicidare
Crestere (copil) Inhibitia cresterii prin inhibitia GH, IGF-1 si catabolism proteic
 Sd. Cushing – fiziopatologie

MINERALOCORTICOIZI Hipertensiune arteriala

Hipokaliemie
 in tumorile CSR
 si cele secretante de ACTH ectopic
ANDROGENI Acnee, seboree, alopecie difuza si /sau
frontala, hirsutism
Actiune antigonadotropa
 amenoree, infertilitate
 disfunctie erectila
Efecte anabolice care pot contracara
catabolismul cortizolic
Efectele sunt mai pregnante in
tumorile CSR
tumorile secretante de ACTH
 Sindromul
Cushing aspecte
clinice
Obezitate centrala
Atrofie musculara
 Modificări cutanate
 Topic corticoid
• Subţierea pielii • Echimoze
Hiperpigmentare (ACTH ectopic)
Cushing copii
 Hipercortizolism in absenta
sd.Cushing
Pseudocushing (clinic + Hipercortizolism biochimic
biochimic)
• Sarcina • Stress
• Depresie • spitalizare, chirurgie
• Dependenta de alcool • Malnutritie, anorexie nervoasa
• Obezitate morbida • Exces CBG (contraceptive)
• Diabet prost controlat – creste czol plasmatic, nu si
urinar
 Diagnostic
I. confirmarea hipercortizolismului cu eliminarea
hipercortizolismului de altă natură
• Cortizol nocturn plasmatic sau salivar
• Cortizolul liber urinar (CLU) – 2 probe
• Test DXM overnight 1 mg
• Test DXM 2 x 2 m
II. stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial al
etiologiei sindromului Cushing)
I. test vernight 8 mg DXM
II. test de supresie “forte” cu DXM 2 x 8
III.Determinarea ACTH
III. localizarea leziunii
I. hipofizar: RMN, cateterism sinus pietros inferior
II. adrenal: ecografie, CT, RMN
III.ectopic: CT, RMN, octreoscan, PET-CT
IV.Rasunetul periferic al excesului de glucocorticoizi
 Hipercortizolism in absenta
sd.Cushing
Prezenta unor semne din
Cushing
• Sarcina
• Depresie
• Dependenta de alcool
• Rezistenta la glucocorticoizi
• Obezitate morbida
• Diabet prost controlat
Cushing putin probabil
• Stress fizic
– spitalizare, chirurgie
• Malnutritie, anorexie
nervoasa
• Exercitiu cronic intens
• Amenoree hipotalamica
• Exces CBG
– creste czol plasmatic,
 Confirmarea hipercortizolismului
1. Cortizol plasmatic nocturn
2. Cortizol salivar nocturn
3. Cortizolul liber urinar (CLU)
4. Frenaj overnight 1 mg cu dexametazonă
5. Test DXM 2mg x 2

Stabilirea etiologiei (diagnosticul

diferenţial al etiologiei sdr Cushing)
1. Overnight 8 mg DXM
2. Testul de supresie “forte” cu DXM 2 x 8
3. ACTH
 Confirmarea hipercortizolismului

1. Cortizol plasmatic nocturn

• Miezul noptii – nadir la subiectii normali / Absent la pacientii cu sd.Cushing
• Recoltare venoasa (cateter)
• Distinge pacientii cu Cushing de pseudocushing

2. Cortizol salivar nocturn

• Index al cortizolului liber circulant
• Avantaje
– Posibilia efectuarea in ambulator, poate fi pastrat 3 saptamini la 4oC
– Nu necesita teste farmacologice (variatii interindividuale)

3. Cortizolul liber urinar (CLU)

• Urina/24 h, minim 2 determinari
– în sindromul Cushing valorile depăşesc x 4
– 10-15% pac cu sd.Cushing pot avea CLU normal
– Interferenţe: carbamazepina, digoxin
– Creşteri moderate
• pseudo-Cushing (alcoolic, obezitate, depresie)
• Volum uirinar > 5l
 Confirmarea hipercortizolismului

4. Frenaj overnight 1 mg cu dexametazonă

• 1 mg dexametazonă (DXM) la ora 23
• cortizol la ora 8 dimineaţa
• Interpretare
– normal, cortizolul plasmatic scade
• < 1,8 g/dL
• < 50 nmol/l
5.Test DXM 2mg x 2
2 mg x 2: 0,5 mg DXM la 6 ore timp de 2 zile (h: 6-15-21-3)
Copii
40 kg 2x2mg DXM
< 40 kg 30 μg/kg/zi, 2zile DXM

Cortizol plasmatic – ora 9 la 48 ore de la prima doza

Cortisol < 1,8 g/dl (50 nmol/
 Suspiciune clinica de Cushing

•Test de depistare
– CLU 24 h
– Cortizol salivar nocturn
– DXM over-night
– Cortizol diurn seric

Normal Rezultat de Cert

SC improbabil granita anormal

Continuat cu testele
Reevaluare daca suspiciunea
pt etiologie
e puternica
CLU lunar
stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial
al etiologiei sdr Cushing)
1. overnight 8 mg DXM
Cortizolul scade < 30%
ACTH se reduce la valori nedetectabile
Supresie în boala Cushing prin adenom hipofizar secretant de
ACTH. Absenţa supresiei în sindromul Cushing prin secre]ie
ectopică de ACTH sau ACTH independent
2. Testul de supresie “forte” cu DXM 2 x 8
(2 mg de 4 ori pe zi/2 zile) cu determinarea cortizolului plasmatic/
urinar la timpul 0 si 48 ore
Supresia completa a ATH, cortiolul scade > 50%
Normal supresie completă pentru cortizol, ACTH

Există supresie în denomele hipofizare secretante de ACTH care mai

conservă o anumită sensibilitate la feed-back-ul exercitat de doze mari de
DXM. Nu există supresie în secreţie ectopică de ACTH şi tumorile
suprarenale
 stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial
al etiologiei sdr Cushing)

ACTH –
diagnostic etiologic
Atentie!
– Recoltat pe EDTA pe gheata
– IRMA sau chemo-luminescenta
•Normal
– 10-45 pg/ml
•rezultate
– origine adrenala
• < 10 pg/ml
– hipofizar
• 15-200 pg/ml
– ectopic
• 50 - >200 pg/ml
 Sindromul Cushing
diagnostic etiologic

Valori bazale Stimula Inhibitie

e
  Czol ACTH 17 OH- ACTH CRH DXM DXM
CS 2mgx2 8mgx2

Boala Cushing    ++ + ± +

ACTH ectopic    ± ± _ _

Adenom CSR    _ _ _ _

Carcinom CSR    _ _ _ _
Localizarea tumorii
Boala Cushing
Radiografia selară
• minim interes
Tomografia computerizată
• macroadenoamele (imagine hipodens)
Rezonanţa magnetică (nucleară)
• aceleaşi informaţii privind macroadenoamele ca şi
CT
• substanţa de contrast (gadolinium) permite o mai
bună vizualizare a microadenoamelor
• Totuşi, nici cu această tehnică nu pot fi vizualizate
tumori mai mici de 5 mm
– cca 50% din microadenoame au diametrul
între 5-10 mm
– 40% între 2-5 mm
– iar 10% în jur de 1 mm
 Hipofiză normală
Secţiune coronală Secţiune sagitală

Sinus Tija
Chiasma sfenoidal pituitaira
Hipofiza
 ACTH ectopic
• Radiografia toracică
– poate fi utilă în cazul unei tumori pulmonare
• Tomografia computerizată (toracică sau
abdominală)
– este obligatorie atunci când se suspicionează o
secreţie ectopică
• Cateterizare periferică
– cateterizarea selectivă a venelor tributare
localizării suspicionate
• vena timică pentru timom
• Octreoscan
• PET-CT
 Leziuni suprarenale
Ultrasonografia
• Adenoame - mase rotunde sau ovalare cu echogenitate scăzută
• Hiperplazie - glandele sunt mai mari dar păstrează caracterele
echografice tipice
Tomografia computerizată
•poate detecta marea majoritate a adenoamelor
– cu diametru mai mare de 1,5 cm
Rezonanţa magnetică nucleară
•nu oferă, cel puţin până în prezent, informaţii suplimentare
 ” Sindromul Cushing - explorare ”de rutina
-rasunetul periferic al excesului de glucocorticoizi-

HEMATOLOGIE Policitemie
Neutrofilie, eozinopenie
IONOGRAMA Normala in boala Cushing
Hipokaliemia
tumori ectopice secretante de ACTH si tumori CRS

Hipercalciurie - 40 % din cazuri

Metabolism Hiperglicemie a jeun - 10-15 % cazuri (OGTT

glucidic patologic)
Glicozurie
 insulinei (rezistenţă la insulină)
EKG Modificari determinate de
 HTA, ischemie, hipokaliemie

Radiologie Rgf. toracica : cardiomegalie, tumora pulmonara

Tasari vertebrale, fracturi costale (osteoporoza)
Litiaza renala
Incidentalom adrenal

Prevalenta
< 1% la pacienti < 40 ani
7% la pacienti 70 ani
80% to 85% tumori benigne
10% MTS (plaman, san, rinichi, melanom, colon)
2% carcinom adreno-cortical(ACCs)
Tumori secretante
2% secretante de ALD
5%-7% feocromocitoame
5% - 10% secretante de cortisol
Rar: mielolipoame, gangliorinoame, lez chistice
• CHIRURGICAL
– Hipofizar
Tratament
– Suprarenalian
• Sdr Cushing ACTH independent – suprarenalectomie unilaterala
• Sdr Cushing ACTH dependent - suprarenalectomie bilaterala
– Tumora ectopica
• MEDICAMENTOS
– Inhibitori ai secretiei de ACTH
– Hipofizar
» analog de somatostatin (Pasireotide – receptor 5)
» Cabergolina
» Ac Valproic, Ciproheptadina
– Ectopic
» ananlogi somatostatina (Lanreotide, Octreotide) – receptor 2, 5)
– Inhibitori ai steroidogenezei
– Mitotan (op’ DDD)
– Metirapon
– Aminoglutetimid
– Ketoconazol
– Etomidat
– Inhibitori ai receptorului de glucocorticoizi - Mifepriston
• IRADIERE HIPOFIZARA
Boala Cushing – tratament
 Sindromul Cushing - tratament

Secretie Leziune suprarenala

ectopica

Rezectia tumorii Adenom Carcinom

responsabile

Inhibitori ai  Interventie  Interventie

steroidogenezei  Initial/permanent  Inhibitori ai
Suprarenalectomie tratament substitutiv cu steridogenezei
glucocorticoizi
Analogi stomatostatina Prognostic
 SR controlaterala favorabil<5cm
 (inhibitia secr este supresata
ectopice ACTH)
 Tratament medical
Tratamentul medical in Boala si sdr Cushing de recomanda
ca:
•Terapie de a doua linie dupa interv hipofizara din B Cushing/
inoperabili
•Cushing ectopic inoperabil/ MTS/ ocult
•Ca adrenal

2 strategii:
“block and replace”
“normalization”
 Criterii de remisiune
• Rata de remisiune: 70-80%
– Criteriu
• CLU normal
• Index de remisiune
– Valori foarte scazute ale cortizolului
• dupa operatie la 5-14 zile dupa operatie si minim 24 h
de la ultima doza de cortizol
– < 1.8 g/dl (50 nmol/l)
Hiperaldosteronismul
primar
 Rolul si reglarea
mineralocorticoizilor
ALDOSTERONUL

 Stimuleaza reabsorbtia de Na+

 Stimuleaza excretia de K+
 Creste permeabilitatea celulara pentru Na +
 Stimuleaza eliminarea ionului de H+
 Rolul si reglarea
mineralocorticoizilor
ALDOSTERONUL - sedii de actiune:

Cel epiteliale
• Rinichi
– canalelor Na amilorid sensibile ductul colector
– pompa Na􏰈 -K􏰈 -ATPase
– cotransp Na+/Cl- sensibil la tiazide (NCC) tubul
contort distal

 Alte sedii - glandele salivare, colonul distal

Mf, adipocite,cardiomiocite, SNC

RENINA
• Enzima produsa de
aparatul juxtaglomerular
+ zona glomerulata (CSR)
actionind paracrin

• Factori care
cresc sinteza de renina:
–  Na (macula densa)
– Hipotensiunea (aparatul juxtaglomerular)
– SNS -  stimularea (rasp la ortostatism)
– Fact umorali (K, angiotensina II, fact natriuretic atrial
vasodilatatoarele, kalicreina, opiaceele )
Renina scindeaza angiotensinogenul eliberind Ang I
Enzima de conversie converteste Ang I in Ang II
Renin-angiotensin-aldosterone and potassium-aldosterone negative
feedback loops
Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical
 MINERALOCORTICOIZI – actiuni

1. echlibrul hidro-electrolitic
• Reabsorbtia activa de Na prin cresterea expresiei
– canalului epitelial de Na sensibil la amiloride in ductul colector
– cotransportorului de Na-Cl sensibil la tiazide in TCD
• Reabsorbtia H2O
•  excretia de K - blocarea reabsorbtiei
•  excretia de Mg
•  excretia H+
MINERALOCORTICOIZI – actiuni
2. Cardio-vascular
• creste tonusul vascular bazal si reactivitatea vasculara la
vasoconstrictori: epinefrina, norepinefrina, angiotensina II si
Vasopresina
• inhiba vasodilatatia prin scaderea oxidului nitric
• stimuleaza fibroza perivasculara si interstitiala
intracardiaca (ATS, insuf cardiaca)

SNC
• regleaza aportul de sare, setea si are efect presor
• desi se sintetizeaza local necesita o concentratie sistemica
adecvata pentru a-si exercita efectele
Aldosteronul
Stimulat de
angiotensina II (acut si cronic)
potassium,
ACTH - control f redus, doar acut
+ serotonina, vasopresina, endotelina, estrogeni (via GPER-1), urotensin, PTH, leptina
Inhibat de
fact natriuretic atrial
+ somatostatin, heparina, Dopamina, Estrogen (via ER receptor)
 Receptori
periferici
SNC
K+

Pierdere
hipotalamus de lichide,
ALDOSTERON suprarenale electroliti

ACTH
hipofiza
Angiotensina III
Legare de Rc de
Amino- suprafata celular
peptidaze  Activitatea simpatica
Angiotensina
II Presiune
ECA
rinichi AR scazuta
Angiotensina I

renina
Scadere
angiotensinogen transportului
NaCl in
macula densa
 HIPERALDOSTERONISMUL
PRIMAR
= grup de afecţiuni în care producţia de aldosteron este
inadecvat crescută, relativ autonomă, şi nesupresibilă la
încărcarea cu sodiu

Hiperplazie glomerulara bilaterala

Adenom Conn
Carcinom adreno-glomerular
Hiperaldosteronism primar gluco-corticoid
frenabil
Frecventa hiperALD in
HTA moderat/severa

B Strauch et al, J Hum Hypertension, 2003

Hiperaldosteronismul primar

Cea mai
frecventa cauza
de HTA
secundara
4.6-13% din toate HTA
20% din HTA
rezistente

Yang et al 2017
John Wiley & Sons,
Cea mai frecventa cauza de HTA
secundara
•5-10% din toate HTA
– Pacienti cu HTA si hipopotasemie (K< 3.5)
– HTA rezistenta la 3 antihipertensive
– HTA sevara (TAs>150 si TAd.100)
– Incidentalom SR si HTA
– HTA la o persoana tinara
 Clasificare
hiperaldosteronism Adenom glomerular
Hiperplazie solitar
idiopatica (APA) (IHA)
bilaterala
primar Hiperplazie idiopatica solitar
Adenom glomerular bilaterala (IHA)
(APA)
Hiperplazie unilaterala adrenala primara
Carcinom glomerular
Hiperaldosteronism familial (FH)
- Hiperplazie glucocorticoid supresibila (FH tip I)
- FH tip II (APA sau IHA)

alte forme de exces Sindrom adrenogenital - deficit de 11-hidroxilaza

mineralocorticoid - deficit de 17-hidroxilaza
primar Deficit de - congenital
11-OH dehidrogenaza - dobândit (liquoritia)
Sindrom Cushing
Secretie tumorala a altor - tumori suprarenaliene
mineralocorticoizi - tumori ovariene
Clinic
1. SINDROMUL CARDIOVASCULAR
• hipertensiunea arteriala
– constanta, sistolo-diastolica, moderata (200/100 mmHg)
• + hTA ortostatica fara tahicardie reflexa
• ECG: HVS, subdenivelare ST, aplatizare uT, uU, tulb de ritm – EsV, FbA

2. SINDROMUL NEUROMUSCULAR
• astenie musculara (miasteniform)
– predominant diurna
– jena la deglutitie, ptoza palpebrala…
• accese paretice paroxistice
– brusc, revenire spontana
– predominant la membrele inferioare, evolutie ascendenta, 0 ROT
• hiperexcitabilitate neuro-musculara
– crampe, spasme musculare, acroparestezii
– Chvostek / Trousseau (+)
3. SINDROMUL RENO-URINAR
– polidipsie (restrictia hidrica rau tolerata)
– poliurie cu nicturie (nemodificata de ADH)
Ca++
HIPERALDOSTERONISM
=
HTA +
Sdr NEUROMUSCULAR +
Sdr POLIURO-POLIDIPSIC
 Forme clinice
Hiperplazie glomerulara bilaterala
–  2/3
Adenom Conn
 1/3
– Adenom < 2 cm
– hipersecretie tumorala
Carcinom adreno-glomerular
– voluminos > 3 cm
– hK ++, abundenta precursorilor
Hiperaldosteronism primar gluco-corticoid
frenabil
Dg hiperaldosteronismului
I. Screening
II. Teste de confirmare
III. Determinarea subtipului de hiperaldosteronism
Screening Funder et al JCEM 2016

• Pacienti cu HTA si hipopotasemie spontana sau indusa de diuretice (K< 3.5)

• HTA (140/90mmHg) rezistenta la 3

antihipertensive (inclusive un diuretic) sau
controlata ≥ 4 antihipertensive
• HTA sevara (TAs>150 si Tad>100) la 3 determinari
separate
• Incidentalom SR si HTA
• HTA si sleep-apnee
• HTA la o persoana tinara
• HTA si istoric familial de HTA/ AVC la o varsta tanara
(<40 ani)
• rudele de gradul I cu HTA la pacientii cu
hiperaldosteronism primar
 Biologie – teste bazale
IONOGRAMA
a. sanguina
• Hipokaliemia < 3,5 mEq/L
Precautii
– dieta normosodata
• un regim hiposodat ar masca depletia de potasiu
– in ultimele 4 zile se adauga cite 1 g sare / zi
– intreruperea medicatiei
• spironolactona (3 saptamâni inainte)
• alte diuretice (1 saptamâna inainte).
– recoltare trei zile consecutiv, fara strangerea pumnului, dupa
eliberarea garoului (daca se utilizeaza) se asteapta 10’ -m
pentru a evita staza venoasa.
 Biologie – teste bazale
IONOGRAMA
a. sanguina
• Hipokaliemia < 3,5 mEq/L
• Na  moderat sau N
• Alcaloza metabolica, hipoMg, hipoCl
b. Urinara
• Hiperkaliuria - > 30 mEq/24 h
• Raportul Na/K urinar scazut
DOZARI HORMONALE
Precautii
• Regim normosodat (sau fara sare + 6 g NaCl 3-4 zile inainte)
• Corectarea hipokaliemiei (aport 3-4 g/z)
• Oprirea medicamentelor antihipertensive :
– Spironolactona, Eplerenonei, Amilorid minim 4 saptamini
– diuretice, IEC, sartani, - blocante minim 2 saptamini
– daca tratamentul e necesar: blocanti calcici sau /si -blocante
sau/si centrale (Verapamil, Prazosin, Hidralazina)

Inhibitorii ACE si antag R angiotensina II (sartanii), diureticele

pot da rezultate fals crescute pentru ARP (o ARP crescuta sau raport AP/ARP
scazut nu exclud hiperaldo)
ARP f. scazuta la pacienti ce iau IECA, antag recept ang II sau diuretice =
sugestiv pt hiperaldo primar)
Alpha si beta-bl inhiba renina si secundar ALD (intr-un grad mai mic) la
persoanele normale
• In hiperALD primar renina este totdeauna supresata
 Factori care pot afecta ARR
Ald Renina ARR
-blocante    (FP)
2-agonisti    (FP)
AINS    (FP)
Diuretice economiz K    (FN)
Diuretice elim K    (FN)
Inhib ECA    (FN)
Sartani    (FN)
Ca-blocante    (FN)

Endocrine Society - guide

 Factori care pot afecta ARR
Ald Renina ARR
Hipokaliemie    (FN)
Hiperkaliemie    (FP)
Restrictie de sodiu    (FN)
Incarcare sodata    (FP)
Varsta inaintata    (FP)
Insuficienta renala    (FP)
Sarcina    (FN)
HTA mg/renovasc    (FN)

Endocrine Society - guide

Biologie – teste bazale
In hiperaldosteronismul primar
ALDOSTERONUL
– Sanguin VN = 1-21
N < 15 ng/dl in decubit, minim 6 h repaus inainte K corectat >4 mEq/l
In hiperaldosteronism > 15ng/dl Regim normosodat
• Urinar 2 ore de ortostatism cu
N < 17 µg/24 h 5-15 min repaus
• Tetrahidroaldosteron
N < 40 µg/24 h; 15-40% din prod Ald

RENINA inhibata in
Activitatea reninei plasmatice (ARP) hiperaldosteronism
Renina activa primar

RAPORT ALDOSTERON/RENINA crescut

– N : 20 in decubit, 30 in ortostatism
– Hiperaldosteronism > 50 cu ald > 10 -15 ng/dl
 Biologie – teste dinamice
1. incarcarea cu sare (! hipertensiune severa)
perfuzie de 2 l NaCl 0.9% in 4 h cu determinarea Ald pl
dieta cu 6 g NaCl/zi, 3 zile cu determinarea Ald urinar
Z3/4
• aldosteron
–  - subiecti normali (<5ng/dl), hiperplazie (5-10ng/dl)
– non-frenat – adenom (>10ng/dl)
2. test postural (ortostatism)
dimineata à jeun dupa o noapte de decubit si dupa o ora
de stimulare in ortostatism (toaleta, mic dejun,
mers…)
• aldosteron
–  (min 33%)- subiecti normali, hiperplazie
– aldosteron  - adenom
 Biologie – teste dinamice
3. Test fludrocortizon
– administrare de Fludrocortizon 0.1 mg x 4/zi, 4 zile
cu aport suficient de K si NaCl
– determina normal scaderea Ald ;
– Ald >6 ng/dl – sugestiv pentru hiperaldosteronism
4. captopril (controversat)
– 25-50 mg captopril cu determinarea Ald la 1-2 h
– aldosteron
– Ald - subiecti normali, hiperplazie
– nemodificat – adenom

5. Test spironolactona
– 100 mg spironolactona x 4 / zi, 5 saptamini
– normalizarea K si a TA in hiperaldosteronism
 Screening pentru
hiperaldosteronism primar
Hipertensiune cu hipokaliemie
 Hipertensiune rezistenta la tratament
 Incidentalom suprarenalian si hipertensiune
 Suspiciune de hipertensiune secundara

Dozare matinala - pacient ambulator, pozitie asezata

 Activitatea reninei plasmatice (ARP)
 Aldosteron plasmatic (AP)

ARP
AP
AP/ARP  20 ng/dl per ng/ml/h
( 555 pmol/l per ng/ml/h)
si
AP  15 ng/cl ( 416 pmol/l)
 IMAGISTICA
Scanner (CT) suprarenalian  (sensibilitate 82 %)
• > 5mm
• 2 - 8 % : incidentaloame SR
IRM
• Aceleasi performante, cost >
Cateterismul venelor suprarenaliene (sens 79 %)
• dozaj aldo, cortizol dupa Synacthène
• gradient de secretie in adenom
Cateterismul venelor SR
– GOLD STANDARD
– dozare
• Aldosteron & cortizol in venele
adrenale si periferic
• Cortizol
– Indicator al localizarii cateterului
– Evaluarea dilutiei sg. adrenal in
SR stg (vena frenica inf se
uneste cu vena SR stg

Raport > 4 aldosteron (dr fata de stg sau invers)

corectat pt. cortizol este indicator al unui adenom care
produce aldosteron
 Pacientii cu HTA si
hiperaldosteronism
• Risc de
– IMA ~2.5X
– AVC ~3–4X
– Aritmie cardiaca ~5X
– B arteriala periferica ~3 X

Fata de pacientii cu HTAes

 IRM
Sindrom Conn
adenom adrenocortical
hipersecretant

T1

• CT cu substanta de
contrast
T2
• Adenom cu densitate
scazuta (sageata)
Hiperaldosteronismul primar -diagnostic
• Clinic
– HIPERALDOSTERONISM =
HTA + Sdr NEUROMUSCULAR + Sdr POLIURO-
POLIDIPSIC
• Biologic
– HIPERALDOSTERONISM PRIMAR =
ALDOSTERON crescut/limita sup + RENINA
(ARP sau reninemie) inhibata, non-stimulabila
(ortostatism)
• Imagistic
– Adenom / hiperplazie (CT)
 TRATAMENT
Pacientii cu hiperaldosteronism
Risc mai mare de
– FbA
– infarct miocardic nonfatal
– insuficienta cardiaca
– sdr metabolic si tulburari ale metabolismului glucidic
– alterari ale metabolismului osos (interactiune sistRAA-
PTH)
decit ceilalti hipertensivi
 TRATAMENT
Regim igeno-dietetic – dieta hiposodata (mai
putin sodiu de reabsorbit in tubii colectori, mai mica pierderea de K)

Obiectivele tratamentului
• Blocarea actiunii sistemice a
mineralocorticoicilor
– Eradicarea sursei de hipermineralocorticism
(chirugical)
– Inhibarea sintezei (in studiu)
– Blocarea receptorului (Spironolactona,
Eplerenona)
• Normalizarea balantei electrolitice
 TRATAMENT
Chirurgical
Adenom
• adenomectomie / suprarenalectomie
unilaterala
• pe cale lombara / celioscopica
Hiperplazie
• ± suprarenalectomie sub-totala
 Indicatii
TRATAMENT  Hiperplazie

MEDICAMENTOS  Adenom inoperabil

 Inainte de chirurgie

Antagonisti specifici
– Spironolactona – doza unica
• Efecte adverse
– Intoleranta gastrica, alergodermie
– Activitate antiandrogenica
» Femei – perturbarea ciclului menstrual (se leaga de R
progesteron)
» Barbati – ginecomastie, diminuarea libidoului, tulburari de
dinamica sexuala
• Doze
– 50-400 mg/z, 3-4 spt inainte de chirurgie
– 12.5-100 mg/zi tratament de lunga durata
– Eplerenona (Inspra) –2.5 mg x 2/zi
• Fara efecte pe R androgenic si progesteronic
• 50% din efectul spironolactonei
• scumpa
TRATAMENT MEDICAMENTOS
• Antagonisti nespecifici
– Amilorid
• inhibitor al transportului tubular distal transport
• 10-40 mg/day
• IEC
– Captopril
• Cazuri particulare
– Dexametazona
• 0,75 mg/zi
• In hiperaldosteronismul glucocorticoid supresibil
– Cisplatina
• Hiperaldosteronism primar malign
• RA: gastro-intestinale, hematologicale, hipomagnesiemie
 ALEGEREA TRATAMENTULUI
LEZUNE TRATAMENT EVOLUTIE POSTOPERATORIE
DE ELECTIE

Adenom chirurgie Normalizarea TA

glomerular • 70% in primul an
• alti 53% in 5 ani
Hiperplazie spironolactona • normalizare imediata a hipokaliemiei
bilaterala • normalizarea TA in 4-8 saptamini

Carcinom chirurgie, Supravietuire limitata

glomerular cisplatina
Hiperplazie dexametazona Normalizarea TA in citeva saptamini
glucocorticoid
supresibila